NO175763B

NO175763B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat hvor DL-tryptofan, eventuelt i kombinasjon med fumarsyre, anvendes som hjelpestoffer

Info

Publication number: NO175763B
Application number: NO863796A
Authority: NO
Inventors: Yoshimitsu Iida; Shuij Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-09-26
Filing date: 1986-09-24
Publication date: 1994-08-29
Also published as: FI863889A; DE3689983D1; EP0386801A3; IE81099B1; DE3678661D1; KR950010145B1; NO863796L; JPH0772142B2; CA1282327C; KR870002838A; EP0218148A1; IE66255B1; FI86146B; DE3689983T2; SG64993G; NO863796D0; ATE108647T1; DK166478B1; DK455286D0; JPS62149630A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med sakte frigivelse hvor DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre anvendes som hjelpestoff.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.

En rekke forbindelser er kjent for å være nyttige som farmakologisk aktive substanser, men noen av dem har relativt korte biologiske halveringstider og må tilføres flere ganger daglig for å gi full virkning. En nedsettelse i antall tilførsler vil imidlertid ikke bare redusere belastningen på pasienten men vil også øke pasientens velvære og dermed gi en større terapeutisk effekt. For å oppnå dette må preparatene kunne frigi sine aktive forbindelser sakte slik at de opprettholder effektive nivåer i blodet i en forlenget tidsperiode, For-målet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er oppbygd på en slik måte at preparatets aktive substanser sakte frigis over en tidsperiode.

En rekke teknikker er foreslått for fremstilling av farma-søytiske preparater med sakte frigivelse som er i stand til å opprettholde konsentrasjonene av deres aktive substanser i blod i en forlenget tidsperiode. I de fleste av de farma-søytiske preparater med sakte frigivelse som til nå er foreslått anvendes en rekke materialer med høy molekylvekt som omfatter: hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, pullulan, gelatin, kollagen, kasein, agar, gummi arabicum, dekstrin, etylcellulose, metylcellulose, kitin, kitosan, mannan, karboksymetyletylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyetylenglykol, natriumalginat, poly(vinylalkohol), cellu-loseacetat, poly(vinylpyrrolidon) silikon, poly(vinyl-acetal)-dietylaminoacetat og albumin (se Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., 1978; Yakkyoku (Pharmacy), vol. 35, nr. 2, side 575-583, 1984; og Japanese Patent Public Disclosure nr. 62521/1984).

Anvendelse av de ovennevnte materialer med høy molekylvekt for fremstilling av farmasøytiske preparater med sakte frigivelse innbefatter en rekke problemer idet (1) mange materialer med høy molekylvekt, spesielt dem som er oppløselige i vann, har et så høyt fuktighetsinnhold at de farmakologisk aktive substanser som er innlemmet vil kunne nedbrytes ved f.eks. hydrolyse, og de vil ofte ikke tåle langvarig lagring. (2) Materialer med høy molekylvekt har fordelinger i molekylvekt og deres molekylvektsfordeling og gjennomsnittlige molekylvekt avviker generelt i forhold til hverandre til tross for at det eksisterer visse grenser som må overholdes, og farmasøytiske preparater med sake frigivelse hvor man anvender materialer med høy molekylvekt vil derfor være gjenstand for betydelige variasjoner når det gjelder oppløsningshastigheten av den aktive substans uansett hvor streng kvalitetskon-trollene er under fremstillingsprosessen. (3) Noen av de farmasøytiske preparatene med sakte frigivelse hvor man anvender materialer med høy molekylvekt anvendes i en tilstand hvor de er implantert i menneskekroppen, men mange materialer med høy molekylvekt spaltes ikke i menneskekroppen i det hele tatt eller de spaltes kun i liten grad, slik at de må fjernes fra menneskekroppen etter at de har frigitt den farmasøytisk aktive substansen. Selv materialer med høy molekylvekt som kan spaltes i menneskekroppen er i de fleste tilfeller avhengig av tilstedeværelsen av spaltingsenzymer dersom deres spaltingshastighet skal være tilfredsstillende, og dette gjelder også frigivelseshastigheten av den aktive substans.

Videre blir selv ikke de spaltbare materialer med høy molekylvekt fullstendig spaltet til monomerer og det er stor sann-synlighet for at bare en del av dem spaltes, idet de fleste blir tilbake i form av polymerer og absorberes av vevet, og blir et mulig antigen som er i stand til å bevirke et ana-fylaktisk sjokk (se Seiyaku Kojo (Pharmaceutical Factory), vol. 13, nr. 10, side 552-557 (1983); og Kagaku no Ryoiki

(Region of Chemistry), Special Issue, nr. 134, side 151.157, Nankodo). (4)1 farmasøytiske preparater med sakte frigivelse av matrikstype og i dem hvor de aktive substansene (dvs. legemidler) frigis gjennom en halvgjennomtrengelig membran, er frigivelseshastigheten av legemidlet så sterkt avhengig av løseligheten av legemidlet at slike typer av farmasøytiske preparater med sakte frigivelse ikke er passende for anvendelse med lite oppløselige legemidler.

Man har nå gjennomført en rekke undersøkelser for å utvikle en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med langvarig/sakte frigivelse, hvor de ovennevnte problemer i forbindelse med tidligere kjente produkter ikke er tilstede. Som et resultat har man funnet at varigheten av en vedholdende frigivelse av en farmasøytisk aktiv substans kan forlenges i betydelig grad ved anvendelse av DL-tryptofan eventuelt i kombinasjon med fumarsyre, idet begge er forbindelser med lav molekylvekt. Det ble imidlertid funnet at en slik forlenget effekt ikke kunne oppnås med andre organiske syrer enn fumarsyre, slik som sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre og malinsyre, eller for aminosyrer andre enn DL-tryptofan, slik som L-valin, L-tryptofan, DL-metionin, L-metionin, L-fenylalanin, L-isoleucin, L-leucin og L-glutaminsyre. Fig. 1 viser oppløsningsprofilen for tabletter med flere lag, Fig. 2 viser oppløsningsprofiler for granulene fremstilt i eksempel 1, idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -• - og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 3 viser oppløsningsprofilene for de enteriske granuler fremstilt i eksempel 2, idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -•- og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 4 viser oppløsningsprofilene for kapslene fremstilt i eksempel 3, idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -• - og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 5 viser oppløsningsprofilen for tablettene fremstilt i eksempel 4, og som ble innpodet under ryggskinnet på rotter; Fig. 6 viser oppløsningsprofilene for enteriske tabletter fremstilt i eksempel 6, idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -•- og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 7 viser oppløsningsprofilene for tablettene fremstilt i eksempel 7 -•- og for sammenlikningstablettene -o-; Fig. 8 viser oppløsningsprofilene for tablettene fremstilt i eksempel 8 (a), idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -•- og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 9 viser oppløsningsprofilene for tablettene fremstilt i eksempel 8 (b), idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -•- og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 10 viser oppløsningsprofilene for tablettene fremstilt i eksempel 8 (c), idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -•- og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 11 viser oppløsningsprofilene for tablettene fremstilt i eksempel 10, idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved -•- og den i fluid 2 er indikert ved -o-; Fig. 12 viser oppløsningsprofilene for stikkpillene fremstilt i eksempel 11, -•- og den for sammenlikningsstikkpillene -o-; og Fig. 13 viser oppløsningsprofilene for tablettene fremstilt i sammenlikningseksempelet, idet oppløsningsprofilen i fluid 1 er indikert ved den i fluid 2 er indikert ved -o-, og den i destillert vann er indikert ved -a-.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med sakte frigivelse og er kjennetegnet ved at DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre i en mengde fra 10 til 99 vekt% av den totale vekt av preparatet blandes med en eller flere farmakologisk aktive substanser i en mengde fra 0,1 til 40 vekt% av den totale vekt av preparatet hvoretter det oppnådde preparat utformes til dose-enheter. Anvendelse av en eksipiens er valgfritt. Dersom denne anvendes, er de foretrukne eksipienser laktose, mannitol, inositol, kalsiumcitrat, dibasisk kalsiumfosfat, herdeoljer og stearinsyre. Den ønskelige effekt av DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre oppnås således ved anvendelse i en mengde på minst 10% av den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

Det farmasøytiske preparat fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan anvendes med praktisk talt alle typer legemidler, slik som hypotensiver, feberned-settende/smertestiIlende antibetennelsesmidler, immunoregulatorer, adrenokortikale hormoner, anti-diabetes midler, vasodilatorer, kardiotoniske midler, anti-arrytmi midler, anti-arteriosklerose midler og motgifter.

Til det blandede pulver som inneholder den farmakologiske aktive substans, DL-tryptofan eller DL-tryptofan sammen med fumarsyre og eventuelt en eksipiens kan det tilsettes et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller talkum samt andre nødvendige bestanddeler, hvorpå blandingen presses sammen til tabletter. Dersom det er ønskelig kan blandingen bearbeides til en doseform som kan implanteres i menneskekroppen.

Det blandede pulver kan også blandes med sukrose, et aromastoff, et fargestoff og andre passende komponenter, og kan deretter presses sammen for å danne pastiller av

forhåndsbestemt form. Dersom det er ønskelig, kan blandingen utformes som et farmasøytisk preparat for tilførsel i munnen.

Et lag (A) som inneholder en farmasøytisk aktiv substans kan anbringes på et annet lag (B) som ikke inneholder en slik aktiv substans, og de to lagene presses deretter sammen for å danne en tablett med to lag som gir forbedret frigivelse av den effektive substans etter en gitt tidsperiode. To modifikasjoner av denne flerlagstablett er som følger: en tablett som er fremstilt ved at et lag med sammensetning som oppnådd ifølge oppfinnelsen og et lag med hurtig frigivelse og som inneholder den samme farmakologisk aktive substans, presses sammen; og en tablett som fremstilles ved å presse sammen de følgende tre lag, idet et første lag har sammensetningen oppnådd ifølge oppfinnelsen, et annet lag omfatter DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre og et tredje lag som er et lag med hurtig frigivelse og som inneholder en farmakologisk aktiv substans som er lik den som er tilstede i det ovennevnte første lag.

Det blandede pulver som er beskrevet over kan blandes med et passende bindemiddel slik som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller maisstivelse, oppløst i enten vann eller et organisk løsningsmiddel, og blandingen kan granuleres, tørkes og klassifiseres for å oppnå granuler. Dersom det er ønskelig kan et granulat med denne sammensetning blandes med et granulat med hurtig frigivelse inneholdende den samme farmakologisk aktive substans. Enteriske granuler med sakte frigivelse kan fremstilles ved at det første granulat belegges med enteriske baser slik som hydroksypropylmetylcelluloseftalat og karboksylmetyletyl-cellulose. Disse enteriske granuler med sakte frigivelse kan blandes med granuler med hurtig frigivelse inneholdende den samme farmakologisk aktive substans. Det første ovennevnte granulat kan påføres et belegg av vannuoppløselige baser og de således belagte granulene kan eventuelt blandes med granuler med hurtig frigivelse som inneholder den samme farmakologiske aktive substans. Granulene med hurtig frigivelse som inneholder en farmakologisk aktiv substans kan påføres et belegg av DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre slik at de omdannes til granuler med sakte frigivelse. Disse granulene med sakte frigivelse kan eventuelt, presses sammen slik at de danner tabletter med sakte frigivelse. Blandinger av de ovennevnte granuler med vannuoppløselige baser kan presses sammen til tabletter og de dannede tabletter kan belegges med enteriske-baser eller vannuoppløselige baser. Disse tablettene

kan forsynes med et sukkerbelegg som eventuelt kan inneholde en farmakologisk aktiv substans som er av samme type som den som er innlemmet i midten av tablettene. Tabletter av typen kjerne/skall med sakte frigivelse kan fremstilles ved at de ovennevnte tablettene presses sammen etter at de er blitt belagt med en sammensetning med hurtig frigivelse som inneholder den samme farmakologiske aktive substans. I dette tilfellet kan et belegg av DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre påføres mellom tablettkjernen og skallet til sammensetningen med hurtig frigivelse. Hvilken som helst av de ovennevnte granuler kan innkapsles for å danne kapsler. Dersom det er ønskelig, kan de ovennevnte granuler med sakte frigivelse innlemmes i en stikkpillebasis for å danne stikkpiller for sakte frigivelse. Alternativt kan stikkpiller for sakte frigivelse fremstilles ved at de ovennevnte tablettene med sakte frigivelse belgges med stikkpille-basiser. DL-tryptofan eller DL-trypofan i kombinasjons med fumarsyre som skal innlemmes i det farmasøytiske preparat med sakte frigivelse fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller i en rekke passende blandingsforhold. Ved en forsiktig tilpassing av blandingsforholdet mellom fumarsyre og DL-tryptofan kan oppløsningshastigheten av en farmakologisk aktiv substans økes i sure omgivelser eller nedsettes i nærmest nøytrale omgivelser eller omvendt. Det er også mulig å opprettholde en nærmest konstant oppløsningshastighet ved alle pH-verdier i omgivelsene. Derfor kan frigivelsen av medikamentet inneholdt i det farmasøytiske preparat styres ved hjelp av en forsiktig tilpassing av forholdet mellom fumarsyre og DL-tryptofan.

Det farmasøytiske preparat med sakte frigivelse fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen frigir sin aktive substans ettersom fumarsyren og DL-tryptofan sakte løses. Den farmakologiske aktive substans som kan være innlemmet kan være vannoppløselig eller tungtløselig i vann og er ikke begrenset til noen spesiell type.

I forbindelse med anvendelsen av det farmasøytiske preparat med sakte frigivelse fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan fargestoffer, aromastoffer, stabilisatorer og andre passende tilsetningsmidler tilsettes om nødvendig.

Den foreliggende oppfinnelse er beskrevet nærmere ved hjelp av de etterfølgende eksempler og sammenlikningseksempel.

EKSEMPEL 1

750 g indometacin, 1,050 g DL-tryptofan og 1,140 g herdet olje (hydrogenert soyabønneolje) ble tilsatt til en blandeinnretning og blandet i 10 min. Deretter ble 600 g av en etanolløsning av 10% etylcellulose (ETHOCEL 10CPS fra Dow Chemical) tilsatt og blandingen ble fortsatt ytterligere 10 min. Blandingen ble deretter granulert i en roterende granuleringsinnretning som var utstyrt med et nett (1,0 mm diameter), tørket ved 45°C i en skuff-tørke i 6 timer og deretter klassifisert på en 12 mesh sikt for å oppnå granuler.

Granulene hadde en oppløsningsprofil som er vist i fig. 2 og som ble oppnådd ved at 100 mg av granulene ble anvendt i en oppløsningstest ved hjelp av et apparat av typen som er spesifisert i "Method I (rotary basket method)", Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; idet 500 ml av hvert av fluidene 1 (pH 1,2) og 2 (pH 6,8) ble anvendt som prøvefluider og behold-eren ble rotert med en hastighet på 100 omdreininger per min.

EKSEMPEL 2

2500 g av granulene fremstilt i eksempel 1 ble belagt med 15%

(vekt/vekt), basert på granulene, av 6% hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-55 fra Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) oppløst i en 1:1 blanding av metylenklorid og etanol. Maskinen som ble anvendt for påføring av belegget var en Flow Coater FLO-5 fra Okawara Mfg. Co., Ltd. De fremstilte enteriske granuler hadde en oppløsningsprofil som er vist i fig. 3 og som ble oppnådd ved utførelse av en oppløsningstest på 115 mg av granulene i overensstemmelse med den metode som anvendes i eksempel 1.

EKSEMPEL 3

300 g av granulene som er fremstilt i eksempel 1 og 805 g av de enteriske granulene som er oppnådd i eksempel 2 ble blandet i en polyetylenbeholder og fylt i kapsler nr. 2 slik at hver kapsel inneholder 110,5 mg av de blandede granulene.

De oppnådde kapslene hadde en oppløsningsprofil som er vist i fig. 4 og som ble oppnådd ved gjennomføring av en oppløs-ningstest som i eksempel 1 med unntak av at fluid 1 ble anvendt i de to første timene av testen mens fluid 2 deretter ble anvendt.

EKSEMPEL 4

Til 1 g fenobarbital ble det tilsatt 99 g DL-tryptofan i små mengder hvorpå man blander i en morter. Pulverblandingen ble innført i en tablettmaskin med et eneste stempel som var utstyrt med en form (7 mm diameter) og plane stanser, hvorpå pulveret ble presset sammen ved totalt trykk på 1,5 tonn for å fremstille tabletter som hver hadde en vekt på 100 mg.

Den tidsavhengige oppløsningsprofil for tablettene som ble implantert under ryggskinnet på rotter, er vist i fig. 5. For å oppnå dataene som er vist i fig. 5, ble tablettene implantert på fire forskjellige steder under ryggskinnet på hver av de fire rottene som ble undersøkt og ved bestemte intervaller ble tablettene fjernet fra rottene og den resterende mengde fenobarbital i hver tablett ble målt. Det ble ikke observert dannelse av fibre rundt tablettene. Etter implantasjon i 14 døgn var der ikke noe som tydet på tilstedeværelse av fenobarbital eller DL-tryptofan under ryggskinnet på rottene ved visuell observasjon.

EKSEMPEL 5

Aminopyrin (3 g), polyetylenglykol 6000 (17 g) og DL-tryptofan (25 g) ble godt blandet i en polyetylenbeholder. Pulverblandingen ble innført i en tablettmaskin med et eneste stempel som var utstyrt med en oval form (største akse 8 mm, minste akse 3 mm) og stanser, og presset sammen ved et total trykk på omtrent 0,6 tonn slik at hver tablett veide 45 mg.

Liknende tabletter ble fremstilt ved hjelp av de samme prosedyrer med unntak av at DL-tryptofan ble byttet ut med polyetylenglykol 6000. Tablettene som var fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse og sammenligningsprøvene ble innført i endetarmen på fem rotter som hadde fastet i 1 døgn. Tablettene ble ikke utskilt i løpet av de følgende 12 timer. Neste dag ble tablettene som var fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, utskilt i små mengder i rottenes feces, mens rottene som hadde fått tilført sammenlikningstablettene ikke utskilte tablettene og utskilte kun en liten mengde feces. Sammenlikningstablettene måtte ha blitt oppløst siden de ikke ble funnet i fordøyelseskanalen hos rottene etter utført autopsi.

Størrelsen av tablettene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse var blitt redusert til omtrent halvparten av deres opprinnelige størrelse og det resterende aminopyrin-innholdet var 48,9 +_ 4,2%.

EKSEMPEL 6

3425 g DL-tryptofan og 500 g stearinsyre ble tilført til en blandeinnretning og blandet i 10 min. Deretter ble det tilsatt 500 g av en vandig løsning av 10% hydroksypropylcellulose (NISSO HPC-L av Nippon Soda Co., Ltd.) og blandingen ble fortsatt i ytterligere 10 min. Blandingen ble deretter granulert etter passering gjennom en 32 mesh sikt, tørket ved 45°C i en skuff-tørke i 6 timer og deretter klassifisert på en 32 mesh sikt for å oppnå fine granuler.

Disse fine granulene (3975 g) ble godt blandet med 500 g nicorandil og 25 g magnesiumstearat i en polyetylenbeholder. Blandingen ble innført i en roterende tablettmaskin (modell RT-15-H1 av Kikusui Seisakusho, K.K.), som var utstyrt med en form (6 mm diameter) og sukkerbelagte runde stanser (radius 4,5 mm), og presset sammen ved et passende trykk for å danne

tabletter som hver veide 90 mg.

4000 g av tablettene ble innført i en "Perfect coater" (modell PCT-10 av Okawara Mfg. Co., Ltd.) og behandlet med en belegningsoppløsning med følgende sammensetning, slik at hver

tablett fikk påført et 10 mg belegg.

Belegningsoppløsning

De oppnådde enteriske tabletter hadde en oppløsningsprofil som er vist i fig. 6 og som ble oppnådd ved å utføre en oppløs-ningstest som i eksempel 3.

EKSEMPEL 7

Acetylsalisylsyre (100 g), fumarsyre (100 g), DL-tryptofan (98 g) og magnesiumstearat (2 g) ble blandet i en polyetylenbeholder. Pulverblandingen ble innført i en enstempels

tablettmaskin som var utstyrt med en form (10 mm diameter) og plane stanser og presset sammen ved et totalt trykk på omtrent 1,8 tonn for å danne tabletter som hver veide 300 mg.

Sammenlikningstabletter ble dannet ved gjentakelse av de samme prosedyrene, med unntak av at fumarsyre og DL-tryptofan ble byttet ut med metylcellulose (Metlose R SM-8000 fra Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd).

De to tablettypene hadde en oppløsningsprofil som er vist i fig. 7 og som ble oppnådd ved å utføre en oppløsningstest ved hjelp av et apparat av typen som er spesifisert i "Method of Disintegration Test", the Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; idet destillert vann ble anvendt som testfluid.

For å undersøke stabiliteten av hver tablettype, ble en for-eldelsestest utført ved hjelp av de følgende to metoder: i den ene metoden ble tablettene innført i tette glassbeholdere og fikk deretter stå ved 40°C i 3 måneder; i den andre metoden ble tablettene innført i åpne glassbeholdere og fikk stå i en eksikator i 3 måneder ved 40°C ved 61,5% relativ fuktighet. Resultatene er vist i tabell 1.

EKSEMPEL 8 Isosorbitolnitrat (20 g), fumarsyre (90 g), DL-tryptofan (10 g), kalsiumcitrat (29 g) og kalsiumstearat (1 g) ble blandet i en polyetylenbeholder. Pulverblandingen ble innført i en enstempels tablettmaskin som var utstyrt med en form (8 mm diameter) og plane stanser og presset sammen ved et totalt trykk på omtrent 1,2 tonn for å tilveiebringe tabletter som hver veide 150 mg (eksempel 8 (a)). Isosorbitolnitrat (20 g), fumarsyre (70 g), DL-tryptofan (30 g), kalsiumcitrat (29 g) og kalsiumstearat (1 g) ble blandet i en polyetylenbeholder. Som i eksempel 8 (a), ble pulverblandingen presset til tabletter (eksempel 8 (b)). Isosorbitolnitrat (20 g), fumarsyre (50 g), DL-tryptofan (50 g), kalsiumcitrat (29, g) og kalsiumstearat (1 g) ble blandet i en polyetylenbeholder. Som i eksempel 8 (a), ble pulverblandingen presset sammen til tabletter (eksempel 8 (c)).

Tablettene som er fremstilt i eksempel 8 (a), 8 (b) og 8 (c) hadde oppløsningsprofiler som er vist henholdsvist i figurene 8, 9 og 10. Dataene som er vist i disse figurene ble oppnådd ved utførelse av oppløsningstester ved hjelp av et apparat av typen som er vist i "Method II (puddle method) of Dissolution Test", Japanese Pharmacopoeia, 10th rev.; idet 500 ml av henholdsvis fluid 1 (pH 1,2) og fluid 2 (pH 6,8)ble anvendt som testløsninger, og massen ble rotert ved 100 omdreininger pr. min.

Kurvene i fig. 8 til 10 viser at oppløsningshastigheten for legemidlet i magen og tarmene lett kan kontrolleres ved å til-passe blandingsforholdene av fumarsyre og DL-tryptofan.

EKSEMPEL 9

Klorheksidin-hydroklorid (5 g) , fumarsyre (30 g og DL-tryptofan (122 g) ble godt blandet i en morter. Deretter ble det tilsatt 60 g av en vandig løsning av 5% hydroksypropylcellulose (Nisso HPC-L av Nippon Soda Co., Ltd.) og det ble utført ytterligere blanding. Blandingen ble deretter granulert ved sikting gjennom en 14 mesh sikt, tørket ved 50°C i en skuff-tørker i 4 timer og klassifisert for 10 mesh. Granuleringen ble deretter innført i en enstempels tablettmaskin som var utstyrt med en form (8 mm diameter) og plane stanser, og presset sammen ved totalt trykk på omtrent 1,5 tonn for å fremstille pastiller som hver veide 160 mg.

De således fremstilte pastillene smeltet sakte i munnen og var der i omtrent 3 timer.

EKSEMPEL 10

Nikorandil (15 g), fumarsyre (94 g), DL-tryptofan (40,5 g) og magnesiumstearat (0,5 g) ble blandet i en polyetylenbeholder. Pulverblandingen ble innført i en enstempels tablettmaskin som var utstyrt med en form (8 mm diameter) og plane stanser og presset sammen ved et totalt trykk på 1,2 tonn for å danne tabletter som hver veide 150 mg. Disse tablettene hadde en oppløsningsprofil som er vist i fig. 11 og som ble oppnådd ved å utføre en oppløsningstest som angitt i eksempel 8.

EKSEMPEL 11

50 g aminopyrin (under 35 mesh), 400 g DL-tryptofan og 135 g krystallinsk cellulose ble blandet godt i en morter. Deretter ble det tilsatt 300 g av en vandig løsning av 5% hydroksypropylmetylcellulose (TC-5-E av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) som ble blandet med den tidligere oppnådde blanding.

Den oppnådde blandingen ble granulert i en roterende granuler ings innretning som var utstyrt med et nett (0,7 mm diameter). Granulene ble gjort kuleformet med en Marumerizermaskin (modell Q-236 fra Fuji Powsal K.K.), tørket ved 50°C i en skufftørke i 4 timer og klassifisert på en 12 mesh sikt for å oppnå pelleter.

140 g Novata E (Henkel Corporation) ble smeltet ved 60°C og 60 g av de ovennevnte fremstilte pelletene ble oppløst i smeiten. Den oppnådde dispersjonen ble overført til en form og sakte avkjølt for å danne stikkpiller som hver veide 2 g.

Sammenlikninqsprøve

Novata E (195 g) ble smeltet ved 60°C og 5 g aminopyrin ble oppløst deri. Dispersjonen ble overført til en form og avkjølt sakte for å danne stikkpiller som hver veide 2 g.

De to typene av stikkpiller hadde oppløsningsprofiler som er vist i fig. 12 og som ble oppnådd ved hjelp av følgende prosedyrer: i en celle i et stikkpille-frigivelsestestapparat (modell TMS-103 fra Toyama Sangyo K.K.), ble 3 ml av fluid 2 (pH 6,8) og en stikkpille plassert og omrørt ved 25 omdreininger per min.; i frigivelsesfasen ble 300 ml av fluid 2 (pH 6,8) plassert og omrørt ved 100 omdreininger per min.; idet både cellene og frigivelsesfasen ble holdt ved 37 +_ 0,1°C mens mengden aminopyrin som oppløses i frigivelsesfasen ble målt ved forhåndsbestemte intervaller.

Referanseeksempel Oppløsningsprofil for tabletter ved forskjellige forhold mellom fumarsyre og DL-tryptofan.

Sammensetning

Tablettfremstilling

Fumarsyre og DL-tryptofan ble blandet godt i de forholdene som er vist over. Hver av de oppnådde pulverblandingene ble tilsatt til en enstempelsmaskin som var utstyrt med en form (7,0 mm diameter) og plane stanser og presset sammen ved et totalt trykk på 1 tonn for å fremstille tabletter som hver veide 100 mg.

Måling av oppløsningstid

Målingen ble utført i overensstemmelse med "Method of Disintegration Test", Japanese Pharmacopoeia, 10th rev., og tiden som var nødvendig for at tablettene skulle forsvinne i prøveapparatet ble anvendt som oppløsningstid. Ingen hjelpe-plate ble anvendt i målingene. Tre prøvefluider ble anvendt: fluid 1 (pH 1,2), fluid 2 (pH 6,8) og destillert vann.

Resultater

I fluid 1 (pH 1,2), avtok oppløsningshastigheten når innholdet av fumarsyre økte. I fluid 2 (pH 6,8), avtok opp-løsningshastigheten raskt når innholdet av DL-tryptofan økte. Dette viser at ved riktig kontroll av blandeforholdene av fumarsyre og DL-tryptofan, kan medikamentoppløsnings-hastigheten justeres til enhver ønskelig verdi som passer til pH-verdien i omgivelsene. Videre ble det observert at ved et bestemt forhold mellom fumarsyre og DL-tryptofan, var oppløsningstiden konstant uavhengig av pH-verdien i prøve-fluidene. Dette indikerer muligheten for å oppnå en konstant oppløsningstid til tross for forandringen i pH-verdien i en gitt omgivelse.

Resultatene av nedbrytnings tes ten som ble utført som nevnt over på de enkelte tablettene (prøve nr. 1 til 7) er skissert i fig. 13.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med sakte frigivelse, karakterisert ved at DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre i en mengde fra 10 til 99 vekt% av den totale vekt av preparatet blandes med en eller flere farmakologisk aktive substanser i en mengde fra 0,1 til 40 vekt% av den totale vekt av preparatet hvoretter det oppnådde preparat utformes til dose-enheter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at et granulat oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1 og et ytterligere granulat med hurtig frigivelse som inneholder den samme farmakologisk aktive substans som det førstnevnte granulat, blandes.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at et belegg av en eterisk base eller en vannuoppløselig base påføres på et granulat oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at et belegg av DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre påføres på et granulat.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en kapsel fylles med et granulat oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1-4.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en blanding av et granulat oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1 og en vannuoppløselig base presses sammen til en tablett.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at et granulat oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1 eller 2 eller et pulver oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1, presses sammen til å danne en tablett, hvorpå nevnte tablett påføres et belegg av en enterisk base eller en vannuoppløselig base.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en tablett oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1, 6 eller 7 først tilveiebringes, hvorpå nevnte tablett påføres et sukkerbelegg som eventuelt inneholder den samme farmakologisk aktive substans som den ovennevnte tablett.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en tablett, oppnådd ved fremgangsmåten som er angitt i krav 1, 6 eller 7 først tilveiebringes, hvorpå et overtrekk presses sammen rundt nevnte tablett, idet det nevnte overtrekk omfatter en blanding med hurtig frigivelse som inneholder den samme farmakologisk aktive substans som den nevnte tablett.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en tablett oppnådd ved fremgangsmåten som er angitt i krav 1, 6 eller 7 først tilveiebringes, hvorpå et første og deretter et andre overtrekk presses sammen rundt nevnte tablett, idet det første overtrekk omfatter DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre og det andre overtrekk som er plassert rundt det første overtrekk omfatter en sammensetning med hurtig frigivelse som inneholder den samme farmakologisk aktive substans som den som er tilstede i den nevnte tablett.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at et granulat, oppnådd ved fremgangsmåten som angitt i krav 1-4, innlemmes i en stikkpillebasis, eller at en tablett oppnådd ved fremgangsmåten som er angitt i krav 1 påføres et belegg av en stikkpillebasis.

12. Anvendelse av DL-tryptofan eller DL-tryptofan i kombinasjon med fumarsyre i en mengde på 10-99 vekt% i et farma-søytisk preparat for å oppnå sakte frigivelse.