CN117618376A - 一种尼可地尔膜控缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种尼可地尔膜控缓释片及其制备方法，该缓释片由尼可地尔片芯与包覆所述尼可地尔片芯的包衣膜组成；所述尼可地尔片芯按照其重量为100％计，含有5～30％的尼可地尔或其药学上可接受的盐，余量为辅料；所述包衣膜的原料包括：不溶性包衣材料、致孔剂和/或增塑剂；所述不溶性包衣材料选自乙基纤维素N50、丙烯酸树脂中的至少一种，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸、水溶性无机盐、甘油、糖类中的至少一种，所述增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的至少一种。本发明的尼可地尔膜控缓释片组分简单、缓释性能优良、稳定性好，其制备方法简便易行，时间短，成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种尼可地尔膜控缓释片及其制备方法。
背景技术
稳定性心绞痛作为临床中最常见的心血管疾病，严重影响患者生活质量的同时带来的医疗负担及造成的损失无法估量。西方国家50岁以上男性稳定型心绞痛年发病率为0.2％，女性为0.08％。在我国，心血管疾病的患病率仍在上升。目前治疗心绞痛的传统药物主要有硝酸酯类及亚硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙离子阻滞剂及其它(如尼可地尔、曲美他嗪等)。
尼可地尔的化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C8H9N3O4，是烟酰胺的硝酸酯衍生物，主要具有扩张血管作用。它是钾通道开放剂，使细动脉和大冠状动脉的血管扩张。它的硝酸酯化合物通过鸟苷酸环化酶产生静脉血管扩张的作用。因此它能降低前、后负荷，并能改善冠状血流。
尼可地尔最早由日本中外製薬株式会社研发，1983年9月21日在日本获得上市批准，商品名“Sigmart”(喜格迈)，用法用量为1次5mg，一日三次。2018年8月1日，绿谷制药从中外制药获得喜格迈在中国的独家推广分销授权。单次口服给药10mg后，迅速吸收，0.55h达到尼可地尔最大血药浓度，半衰期约为0.75h。单次口服尼可地尔20mg后，大部分尼可地尔通过脱硝化形成N-(2-羟乙基)烟酰胺而被代谢，2h候达到最高浓度，8h后几乎完全消失。因此，尼可地尔具有口服吸收快且半衰期短的特点，多次给药会造成血药浓度峰谷波动，而进一步带来不良反应。因此，将尼可地尔开发成缓释制剂可以平稳血药浓度，减少不良反应，提高用药顺应性。
中国专利CN1994283A描述了一种以缓释骨架材料为片芯的尼可地尔膜控缓释片，可以在体外缓释12h。其骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性药物缓释骨架材料和水不溶性药物缓释骨架材料，确实起到了一定的缓释作用。但尼可地尔对湿、热不稳定，制剂的稳定性是关键因素，一方面该专利中缺乏对稳定性的研究，那么这些材料是否会对尼可地尔的稳定性产生影响不得而知；另一方面该专利获得的尼可地尔膜控缓释片在体外仅缓释12h。
中国专利CN110123749A描述了一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法。尼可地尔以10-900mm的粒径，优选50-200mm，包裹于注射用油中，优选大豆油。乳化剂选用磷脂类物质,稳定剂选自亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、胆甾醇中的一种或几种，稳定剂还包括脂肪胺。但现实问题是微球制剂往往很难实现工业化生产，其生产工艺较为复杂，并且控制条件的局限性较多，并且还存在制剂不稳定、批间差异大等问题。
目前国内外均无上市或临床阶段的尼可地尔缓释制剂，本领域亟需开发一种缓释性能优良、稳定性好、易于工业化生产的尼可地尔膜控缓释片，降低给药频率。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在开发一种缓释性能优良、稳定性好、易于工业化生产的尼可地尔膜控缓释片及其制备方法，以填补目前尼可地尔缓释制剂的空白，并对尼可地尔缓释制剂的进一步工业化放大提供研究方向。
为达到以上技术目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供一种尼可地尔膜控缓释片，由尼可地尔片芯与包覆所述尼可地尔片芯的包衣膜组成；所述尼可地尔片芯按照其重量为100％计，含有5～30％的尼可地尔或其药学上可接受的盐，余量为辅料；所述包衣膜的原料包括：不溶性包衣材料、致孔剂和/或增塑剂；所述不溶性包衣材料选自乙基纤维素N50、丙烯酸树脂中的至少一种，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸、水溶性无机盐、甘油、糖类中的至少一种，所述增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的至少一种。
优选地，所述辅料包括填充剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂；优选地，按照所述尼可地尔片芯重量为100％计，辅料占比为：填充剂20～60％，稳定剂5～50％，润滑剂0.1～5％，粘合剂1～5％。
优选地，所述尼可地尔片芯中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、甘露醇中的至少一种；和/或，所述稳定剂选自富马酸、水杨酸、棕榈酸、戊二酸、硬脂酸、十八醇中的至少一种；和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种；和/或，所述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、麦芽糊精、羟丙基甲基纤维素E5中的至少一种。
优选地，所述包衣膜的重量为所述尼可地尔片芯的1～10％；和/或，所述包衣膜中，所述致孔剂的加入量为所述不溶性包衣材料重量的5～200％，优选为10～110％；和/或，所述增塑剂的加入量不高于所述不溶性包衣材料重量的20％。
优选地，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸、水溶性无机盐、甘油、糖类中的至少两种，进一步优选地，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸中的两种，更加优选地，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇、富马酸中的一种复配。
优选地，所述不溶性包衣材料为乙基纤维素，所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素与富马酸、聚乙二醇中的至少一种复配。
优选地，所述不溶性包衣材料为丙烯酸树脂，所述致孔剂为聚乙二醇，聚乙二醇的用量为丙烯酸树脂重量的5～20％。
第二方面，本发明提供所述的尼可地尔膜控缓释片的制备方法，包括：先制备尼可地尔片芯，然后在所述尼可地尔片芯表面形成包衣膜。
优选地，所述尼可地尔片芯的制备方法包括：根据尼可地尔片芯的原料组成配料，先制备软材并烘干整粒，然后加入尼可地尔及相关辅料混匀压片。
优选地，在所述尼可地尔片芯表面形成包衣膜的过程包括：根据包衣膜的原料组成配料，将原料溶于二氯甲烷与无水甲醇的混合溶液中形成包衣液；将尼可地尔片芯置于包衣液中包衣，至包衣增重3～15％取出，优选为3～7％，即得尼可地尔膜控缓释片。
和现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
(1)本发明所述的尼可地尔膜控缓释片，能以设计的速度平稳释放，比如能够达到24h缓慢释放的作用，且终点释放完全。更优者，尼可地尔膜控缓释片的释放特征为1h、4h、8h、16h的累计释放量应分别对应0-20％、20-50％、40-70％、80％以上，在16h内呈明显的零级释放特征。
(2)本发明所述的尼可地尔膜控缓释片，具有良好的稳定性，并且高温、高温高湿下的稳定性优于市售制剂喜格迈。
(3)本发明与市售制剂喜格迈相比，患者服用后胃肠道的水分将致孔剂溶解，形成微孔，药物从微孔中缓慢释放，可以一日给药一次，减少不良反应，提高患者顺应性。
(4)本发明所述的尼可地尔膜控缓释片，组分简单，易于制备，成本低。本发明提供的制备方法，简便易行，时间短，成本低，适于工业化生产。
附图说明
图1：实施例1的释放曲线。
图2：对比例1～3、实施例2～4的释放曲线。
图3：实施例5～8的释放曲线。
图4：实施例9～10、对比例7的释放曲线。
图5：实施例11～13、对比例8的释放曲线。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
在本发明中，释放度试验是按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在15min，30min，45min，60min，90min，120min，240min取样10mL，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放百分率。
实施例1
尼可地尔片芯的制备，片芯的成分组成如表1所示：
表1片芯成分组成
尼可地尔片芯制备步骤：
(1)辅料制粒：将甘露醇与十八醇混合均匀，加入粘合剂(10％淀粉浆)制软材，烘干整粒，控制水分＜0.5％；
(2)总混：加入尼可地尔、富马酸以及硬脂酸镁总混均匀；
(3)压片：片重控制在200mg±2％，硬度在60N-80N，得到尼可地尔片芯。
释放度试验，按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在15min，30min，45min，60min，90min，120min，240min取样10mL，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放百分率。释放度结果见表2。释放曲线见图1。
表2实施例1的释放度结果
| 时间(min) | 释放度(％) |
| 15 | 30 |
| 30 | 59 |
| 45 | 73 |
| 60 | 80 |
| 90 | 87 |
| 120 | 89 |
| 240 | 96 |
由表2可知，使用淀粉浆制粒，尼可地尔片芯释放在4h达到96％，接近100％。常规速释品种的的溶出度在15min或者30min大于85％通常被定义为非常快速溶出和快速溶出。而实施例1的片芯释放速度相较于常规速释品种偏慢，可以达到制备尼可地尔膜控缓释片对于片芯的要求，因此将实施例1的片芯进一步用于后续试验。
实施例2～实施例4、对比例1～对比例6
实施例2～实施例3、对比例1～对比例6采用乙基纤维素N50(包衣材料)、羟丙基甲基纤维素E5(致孔剂)、聚乙二醇3350(致孔剂)、富马酸(致孔剂)、甘油(致孔剂)、氯化钠(致孔剂)、蔗糖(致孔剂)为包衣材料制备尼可地尔膜控缓释片。
实施例4采用聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL PO和聚甲基丙烯酸酯Eudragit RS PO复配作为包衣材料，聚乙二醇3350(增塑剂)为包衣材料制备尼可地尔膜控缓释片。
包衣液组成如表3所示(％)：
表3包衣液组成
对比例1～3、实施例2～4的尼可地尔膜控缓释片制备步骤：
(1)采用实施例1所述工艺制备片芯；
(2)包衣：按照上述的各实施例和对比例的组成将包衣膜原料与二氯甲烷和无水甲醇的混合溶液配制包衣液，包衣膜的重量为所述尼可地尔片芯的5％，得到尼可地尔膜控缓释片。
对比例4～6中，乙基纤维素N50在二氯甲烷和无水甲醇体系中溶解后溶液为澄清状态，但随着致孔剂氯化钠、蔗糖及甘油的加入，包衣液均呈浑浊状态。原因为氯化钠、蔗糖及甘油在二氯甲烷和无水甲醇体系中的溶解度较羟丙基甲基纤维素E5、聚乙二醇3350和富马酸的溶解度低。致孔剂未能完全溶解，呈固体颗粒状存在，无法在包衣过程中与缓释包衣膜有效结合而更好的发挥致孔作用，故未进行包衣工艺。但是如果改换溶剂为甲醇-水、乙醇-水体系，甘油、蔗糖以及氯化钠还是可以作为本发明的致孔剂使用。
释放度试验，按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在1h，2h，4h，6h，8h，12h，16h，24h取样10mL，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放百分率。
对比例1～3、实施例2～4的释放度结果见表4，释放曲线见图2。
表4对比例1～3、实施例2～4的释放度结果
由表4和图2可知，对比例1～对比例3中羟丙基甲基纤维素E5和聚乙二醇3350、富马酸单独用作致孔剂，在乙基纤维素和致孔剂比例为3.7:1.3的条件下，都不能达到释放终点。相同用量的情况下，致孔作用强弱依次为聚乙二醇3350、富马酸、羟丙基甲基纤维素E5，这取决于三种物质亲水程度不同造成的溶解速率产生差异。此外，考虑到聚乙二醇3350和富马酸均属于本身没有粘性的成分，而羟丙甲纤维素E5既有水溶性又有粘性(即其可以同时作为包衣膜的致孔剂及片芯的粘合剂使用)，喷雾至片芯表面时，配合乙基纤维素使用，可具备一定的延展性，能够快速成膜。因此，致孔剂考虑使用聚乙二醇3350和富马酸二者分别搭配羟丙甲纤维素E5使用，结果见实施例2～3。
实施例4，常规使用聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL PO和聚甲基丙烯酸酯EudragitRS PO复配作为缓释材料，利用二者的溶解度差异，可以在不加入致孔剂的情况下达到缓释作用，用此组分将不溶性材料乙基纤维素进行替换，聚乙二醇3350为增塑剂制备的尼可地尔膜控缓释片能够达到缓慢释放的作用，且终点释放完全。
实施例2和实施例3的释放行为均趋近于零级释放，能够达到缓慢释放的作用，且终点释放完全。但富马酸和羟丙基甲基纤维素E5复配较羟丙基甲基纤维素E5和聚乙二醇3350复配，总的致孔剂占比多，对于制剂工艺中成膜的完整性带来更大挑战。
实施例5～8
实施例5～实施例6采用乙基纤维素N50(包衣材料)、羟丙基甲基纤维素E5(致孔剂)、聚乙二醇3350(致孔剂)为包衣材料制备尼可地尔膜控缓释片。
实施例7～实施例8采用乙基纤维素N50(包衣材料)、羟丙基甲基纤维素E5(致孔剂)、富马酸(致孔剂)为包衣材料制备尼可地尔膜控缓释片。
包衣液组成如表5所示(％)：
表5包衣液组成
实施例5～8的尼可地尔膜控缓释片制备步骤：
(1)采用实施例1所述工艺制备片芯；
(2)包衣：按照上述的各实施例的组成将包衣膜原料与二氯甲烷和无水甲醇的混合溶液配制包衣液，包衣增重5％，得到尼可地尔膜控缓释片。
释放度试验，按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在1h，2h，4h，6h，8h，12h，16h，24h取样10mL，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放百分率。
实施例5～8的释放度结果见表6，释放曲线见图3。
表6实施例5～8的释放度结果
由表6和图3可知，实施例5～6，采用羟丙基甲基纤维素E5、聚乙二醇3350作为复配的致孔剂，通过调整二者比例在0.55～0.65：0.65～0.75范围内，均能够达到缓慢释放的特性；实施例7～8采用富马酸、羟丙基甲基纤维素E5作为复配的致孔剂，由于富马酸较聚乙二醇致孔作用弱，调整增加富马酸的占比，在乙基纤维素组分占比2.4％用量下，调整羟丙基甲基纤维素E5、富马酸比例在0.60～0.70：1.90～2.00范围内，均能够达到缓慢释放的特性.
实施例9～10、对比例7
采用乙基纤维素N50(包衣材料)、羟丙基甲基纤维素E5(致孔剂)、聚乙二醇3350(致孔剂)为包衣材料制备尼可地尔膜控缓释片。
包衣液组成如表7所示(％)：
表7包衣液组成
实施例9～10、对比例7的尼可地尔膜控缓释片制备步骤：
(1)采用实施例1所述工艺制备片芯；
(2)包衣：按照上述的各实施例和对比例组成配制包衣液，包衣增重5％，得到尼可地尔膜控缓释片。
实施例9～10、对比例7尼可地尔膜控缓释片是释放度测定方法同前；释放度结果见表8，释放曲线见图4。
表8实施例9～10、对比例7释放度结果
由表8和图4可知，随着组分中乙基纤维素占比增加，释放明显变慢，对比例7在24h的释放量仅为79％，难以释放足够量的药物保证在体内的药效。实施例9～实施例10，当不溶性材料乙基纤维素N50和致孔剂(羟丙基甲基纤维素E5和聚乙二醇3350复配)比例为3.6-3.8:1.4-1.2时，能够满足24h的释放要求，但实施例3中不溶性材料乙基纤维素N50和致孔剂(羟丙基甲基纤维素E5和聚乙二醇3350复配)比例为3.7:1.3的零级释放效果更优。
实施例11～13、对比例8～对比例9
使用聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL PO和聚甲基丙烯酸酯Eudragit RS PO复配作为缓释材料，因此用此组分将不溶性材料乙基纤维素进行替换、对比使用羟丙基甲基纤维素E5和聚乙二醇3350为致孔剂制备尼可地尔膜控缓释片。
包衣液组成如表9所示(％)：
表9包衣液组成
实施例11～13、对比例8～对比例9的尼可地尔膜控缓释片制备步骤：
(1)采用实施例1所述工艺制备片芯；
(2)包衣：按照上述的各实施例和对比例组成配制包衣液，包衣增重5％，得到尼可地尔膜控缓释片。
对比例9在包衣过程中，衣膜成膜性差、韧性强，无法得到完整的缓释片，未进行释放度试验。
实施例11～13、对比例8～对比例9尼可地尔膜控缓释片的释放度测定方法同上文的实施例；释放度结果见表10，释放曲线见图5。
表10实施例11～13、对比例8释放度结果
由表10和图5可知，对比例9未能成膜，片芯过程中磨损严重，说明聚乙二醇3350作为致孔剂的同时，还具有增塑剂的作用，能够增加包衣膜延展性，更好的进行包衣操作。实施例11-12与对比例9相比，均能得到完整的包衣缓释片，说明聚乙二醇3350在此体系中增塑作用较强。同时该组合尼可地尔膜控缓释片均具有缓释作用，且随着Eudragit RL PO占比增加，释放变快。实施例12释放行为趋近于零级释放，能够达到缓慢释放的作用，且释放终点完全。实施例13与实施例12相比，癸二酸二丁酯作为增塑剂，能够达到与聚乙二醇3350一致的效果，包衣片衣膜完成。二者在释放度的结果上略有差异。
对比例8中，将聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL PO和聚甲基丙烯酸酯Eudragit RSPO复配作为缓释材料，替换不溶性材料乙基纤维素后，有羟丙基甲基纤维素E5作为致孔剂的存在下，释放较快。和实施例11-12相比，仅用聚乙二醇3350作为增塑剂，聚甲基丙烯酸酯Eudragit RL PO和聚甲基丙烯酸酯Eudragit RS PO进行比例的调节，即可得到缓释目标的包衣液组成。
实施例14
尼可地尔膜控缓释片的稳定性研究
稳定性研究
实施例1、实施例2、实施例3、实施例12及市售制剂喜格迈进行稳定性试验，具体方法如下所述：将实施例1、实施例2、实施例3、实施例12及市售制剂喜格迈采用铝塑包装，在长期试验(25℃±2℃&60％RH±10％RH)条件下放置3个月，主要考察指标为有关物质，稳定性结果见表11。
表11尼可地尔稳定性结果
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“/”代表未检出或低于检测限不做报告。
说明：
杂质1化学名称：吡啶-3-羧酸；分子式：C6H5NO2
杂质B化学名称：N-(2-羟乙基)尼托他胺；分子式：C8H10N2O2
杂质C化学名称：烟酸二氨乙酯；分子式：C18H10N2O2
杂质D化学名称：2-(3-吡啶)-2-恶唑啉；分子式：C8H8N2O
聚合物组成为：①杂质4化学名称：3-[[(2-硝基氧基)乙基]氨甲基]-1-[2-[(吡啶-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓，分子式：C12H27N7O6；
②杂质5化学名称：3-[[(2-硝基氧基)乙基]氨甲酰基]-1-{2-[(1-[2-[(吡啶-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓，分子式：C12H27N7O6；
③杂质6化学名称：3-[[2-(硝基氧基)乙基]氨甲酰基]-1-[2-[(1-[2-[(1-[2-[(吡啶-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓-3-羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓-3羰基)氨基]乙基]吡啶-1-鎓，分子式：C32H36N9O7。(杂质4、杂质5、杂质6在欧洲药典中有相关记载)。
由表11结果可知，实施例1、实施例2、实施例3、实施例12因为片芯含水量较低，且包衣膜水不溶性材料能够有效隔绝水分的侵入，在长期试验(25℃±2℃&60％RH±10％RH)条件下的稳定性较市售制剂喜格迈相当甚至更优。
实施例15
残留溶剂(甲醇、二氯甲烷)的检测
照中国药典四部，残留溶剂测定法(通则0861)测定。
内标溶液取正丙醇适量，用二甲基亚碱稀释制成每1ml中约含0.2g的溶液。
供试品溶液：取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加人内标溶液1ml使溶解，密封。
对照品溶液：分别精密称取各溶剂适量，用内标溶液定量稀释制成每1ml中含甲醇600ug、二氯甲烷120ug的混合对照品溶液，精密量取混合对照品溶液1ml，置顶空瓶中，密封。
色谱条件：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液(或极性相近)的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持22分钟，再以每分钟100℃速率升温至120℃,维持10分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。
尼可地尔膜控缓释片每片所含尼可地尔量为20mg，用法用量为每日一片，根据中国药典要求及用法用量计算，尼可地尔膜控缓释片残留的甲醇和二氯甲烷限度均为不得过600ppm。以上各实施例及对比例经上述方法检测，所残留的甲醇及二氯甲烷均低于600ppm。本发明的制备工艺能够有效去除甲醇和二氯甲烷，保证人体使用后的安全性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，由尼可地尔片芯与包覆所述尼可地尔片芯的包衣膜组成；所述尼可地尔片芯按照其重量为100％计，含有5～30％的尼可地尔或其药学上可接受的盐，余量为辅料；所述包衣膜的原料包括：不溶性包衣材料、致孔剂和/或增塑剂；所述不溶性包衣材料选自乙基纤维素N50、丙烯酸树脂中的至少一种，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸、水溶性无机盐、甘油、糖类中的至少一种，所述增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，所述辅料包括填充剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂；优选地，按照所述尼可地尔片芯重量为100％计，辅料占比为：填充剂20～60％，稳定剂5～50％，润滑剂0.1～5％，粘合剂1～5％。
3.根据权利要求2所述的尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，所述尼可地尔片芯中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、甘露醇中的至少一种；和/或，所述稳定剂选自富马酸、水杨酸、棕榈酸、戊二酸、硬脂酸、十八醇中的至少一种；和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种；和/或，所述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、麦芽糊精、羟丙基甲基纤维素E5中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，所述包衣膜的重量为所述尼可地尔片芯的1～10％；和/或，所述包衣膜中，所述致孔剂的加入量为所述不溶性包衣材料重量的5～200％，优选为10～110％；和/或，所述增塑剂的加入量不高于所述不溶性包衣材料重量的20％。
5.根据权利要求1～4任一项所述的尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸、水溶性无机盐、甘油、糖类中的至少两种，进一步优选地，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、富马酸中的两种，更加优选地，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇、富马酸中的一种复配。
6.根据权利要求5所述的尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，所述不溶性包衣材料为乙基纤维素，所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素与富马酸、聚乙二醇中的至少一种复配。
7.根据权利要求1所述的尼可地尔膜控缓释片，其特征在于，所述不溶性包衣材料为丙烯酸树脂，所述致孔剂为聚乙二醇，聚乙二醇的用量为丙烯酸树脂重量的5～20％。
8.权利要求1～7任一项所述的尼可地尔膜控缓释片的制备方法，其特征在于，包括：先制备尼可地尔片芯，然后在所述尼可地尔片芯表面形成包衣膜。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述尼可地尔片芯的制备方法包括：根据尼可地尔片芯的原料组成配料，先制备软材并烘干整粒，然后加入尼可地尔及相关辅料混匀压片。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，在所述尼可地尔片芯表面形成包衣膜的过程包括：根据包衣膜的原料组成配料，将原料溶于二氯甲烷与无水甲醇的混合溶液中形成包衣液；将尼可地尔片芯置于包衣液中包衣，至包衣增重3～15％取出，优选为3～7％，即得尼可地尔膜控缓释片。
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