DE2806206A1 - Aminresinate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als appetitzuegler - Google Patents

Description

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ADY TRENKER, BRÜSSEL/BELGIEN

Aminresinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Appetitzügler

Die Erfindung betrifft Aminresinate, insbesondere von oO aminopropiophenon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Appetitzügler.

Das o^-Diäthylaminopropiophenonresinat der Erfindung besteht aus einer Kombination eines Natrium-polystyrolsulfonat-Kationen austauscherharzes mit c^-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid.

(λ/ -Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid (im folgenden:

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DEP-HCl) ist als appetitzügelndes Arzneimittel bekannt; vgl. BE-PS 556 756.

Natrium-polystyrolsulfonat ist ebenfalls als in der H-Form stark saures Kationenaustauscherharz bekannt. Es stellt ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat mit sulfonierten Gruppen dar, dessen Vernetzungsgrad (ausgedrückt als Prozentsatz von Divinylbenzol) 2 bis 12 %, vorzugsweise 8 %, beträgt und dessen Teilchendurchmesser stark variabel ist.

Die Kombination aus DEP-HCl und dem Natrium-polystyrolsulfonat ergibt ein Arzneimittel mit besonders vorteilhafter verzögerter Wirkung.

Es sind bereits Arzneimittel mit verzögerter Wirkung bekannt, die aus einer Kombination aus einem Ionenaustauscherharz und einer pharmazeutisch wirksamen Aminverbindung bestehen. In der BE-PS 550 150 sind z.B. Produkte beschrieben, die durch Absorption von Aminverbindungen, wie Amphetamin, Pyrilamin, Pyribenzamin, Morphin oder Codein, in Form von Aminsalzen an einem Sulfonsäure-Kationenaustauscherharz entstehen, z.B. einem sulfonierten Viny!polymerisat.

In der BE-PS 577 279 sind appetitzügelnde Arzneimittel beschrieben, die als Wirkstoff mindestens ein ckj -disubstituiertes Äthylamin oder Äminsalz in Kombination mit einem Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäuregruppen aufweist, enthalten.

Es ist auch bereits ein DEP-Präparat mit verzögerter Wirkung unter der Bezeichnung Dietil Retard im Handel, das in einer ·

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Tablette 75 mg DEP-HCl enthält. Die verzögerte Wirkung wird jedoch durch übliche Einkapselung und nicht mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes erzielt. Die Tabletten bestehen im wesentlichen aus Carboxypolymethylen, das ein Vinylpolymerisat mit freien Carbonsäuregruppen darstellt. Die verzögerte Wirkung beruht hauptsächlich auf der allmählichen Auflösung des Carboxypolymethylens in Abhängigkeit vom pH des Milieus.

Ein pelletisiertes Präparat mit verzögerter Wirkung (Typ Eurand) ist ebenfalls bekannt.

In der GB-PS 928 304 ist ein Anorexie-Mittel mit verzögerter Wirkung beschrieben, das aus DEP-HCl in Kombination mit einem Ionenaustauscherharz in der Η-Form besteht. Die bisher bekannten Resinate werden jedoch stets dadurch erhalten, dass man eine Aminverbindung mit einem Ionenaustauscherharz in der H-Porm umsetzt. Dies bringt mehrere Nachteile mit sich.

So verursacht der saure Charakter eines Harzes: RSO-H im Laufe der Zeit eine saure Hydrolyse, wobei Monomere oder anderen in Wasser und/oder in organischen Lösungsmitteln lösliche Abbauprodukte entstehen. Aus demselben Grund kann das Harz im Laufe der Zeit carbonisiert werden, so dass es sich braun färbt. Andererseits muss eine Waschung mit Salzsäure oder Schwefelsäure vorgenommen werden, so dass spezielle säurebeständige Leitungen erforderlich sind und die abfliessende Säure verdünnt oder neutralisiert werden muss.

Trotz dieser Nachteile wurden bisher stets Harze in der sauren Form vorgeschlagen, da bekanntlich Na -Ionen stärker am Harz gebunden sind als H -Ionen und aus diesem Grund vermutet

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wurde, dass der Austausch zwischen den Na -Ionen und der Aminverbindung sowie die fortschreitende Freisetzung der Aminverbindung (d.h. die verzögerte Wirkung) nicht stattfinden würden. Es war auch zu befürchten, dass die in sauren Medien stabile Aminverbindung bei der Fixierung an einem Harz in der Na-Form, dessen Umgebung - mikroskopisch betrachtet - praktisch neutral ist, destabilisiert werden könnte.

Es wurde nun gefunden, dass Aminsalze und insbesondere DEP'HCl, an einem Natrium-polystyrolsulfonatharz fixiert werden können, da die Austauschkapazität zwischen den Na -Ionen und dem Amin ausreichend gross ist. Das erhaltene Produkt ist stabil und zersetzt sich nicht, sondern ergibt eine verzögerte Wirkung.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Aminresinaten und insbesondere DEP-Resinaten, die eine verlängerte Wirkung ermöglichen und die orale Einnahme einer Dosis für mindestens 12 Stunden erlauben.

Gegenstand der Erfindung sind ferner appetitzügelnde Arzneimittel mit verzögerter Wirkung, die durch Umsetzen eines Natrium-polystyrolsulfonatharzes mit einem Aminsalz, insbesondere DEP'HCl, entstehen.

Die Arzneimittel können als Pastillen, Tabletten, Dragees, Lingualtabletten, Gelatinekapseln, Pulvern, Suspensionen, Gele oder in anderer, für die orale Verabreichung geeigneter galenischer Form vorliegen und das Äquivalent von drei Normaldosen für 12 Stunden enthalten.

Im Falle von DEP entspricht die mittlere Dosis für 12 Stunden 75 mg DEP·HCl, sie kann jedoch im Bereich von 25 bis 150 mg liegen.

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Herstellungsbeispiel für das C^/-Diäthylaminopropiophenonresinat (DEP-Resinat)

Um 100 kg DEP-Resinat herzustellen, werden folgende Ausgangsmaterialien zusammengebracht:

1. etwa 130 kg Natrium-polystyrolsulfonat, dessen Eigenschaften nachstehend angegeben sind;

2. etwa 21 kg DEP-HCl, dessen Eigenschaften nachstehend angegeben sind;

3. etwa 150 1 entsalztes Wasser.

Das Gemisch wird mindestens 8 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Hierauf dekantiert man die überstehende Flüssigkeit ab und wäscht das entstandene DEP-Resinat mit entsalztem Wasser, bis das Waschwasser kein Chlorid mehr enthält. Das Produkt wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck bis zu einem Wassergehalt von 10 % getrocknet, wobei eine Temperatur von 45°C nicht überschritten wird.

Anschliessend wird das Produkt mit Hilfe einer Turbomühle, die ein kreisförmiges Sieb von 0,5 mm aufweist, gemahlen. Die Durchtrittsgeschwindigkeit wird hierbei so geregelt, dass eine Temperatur des gemahlenen Produkts von 45 bis 50⁰C nicht überschritten wird (Reibungswärme während des Mahlens). Das gemahlene Produkt weist einen Teilchendurchmesser von weniger als 0,5 mm auf. Es besitzt folgende Eigenschaften:

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20 % DEP, ausgedrückt als DEP-HCl?
73 % Natrium-polystyrolsulfonat;
10 % Wasser

-CH-CH₂-

CH-CH₂-

0 CH₃-CH-C

H₂O

Beiges Pulver; geruchlos oder leichter Amingeruch, bitterer Geschmack; in Wasser, Äthanol, Äther und Aceton unlöslich.

(a) von DEP

10 g DEP-Resinat und 200 ml 2 η HCl werden 3Θ Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers gerührt. Hierauf zentrifugiert man 5 Minuten mit 4000 U/min, filtriert mit einem Druckfilter

- 10 -

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und trennt die unlöslichen Bestandteile zur Identifizierung des Harzes ab.

DEP wird in dem Filtrat folgendermassen identifiziert:

- 5 ml Filtrat werden mit 10 η NaOH alkalisch gemacht: gelber Niederschlag;

- UV-Spektrum von 1 ml Filtrat +0,1 η HCl bis auf

500 ml: Maximum bei Λ. = 253 nm und Minimum bei \ = 221 + 1 nm; charakteristisches Hydrochloridspektrum;

- 20 ml des neutralisierten Filtrates werden mit Pikrinsäure umgesetzt: gelber Niederschlag;

- Umsetzung mit Nessler's-Reagenz, Mayer's-Reagenz und Phosphormolybdänsäure: gelblicher Niederschlag.

(b) des im DEP-Resinat fixierten Natriums:

- das Filtrat aus (a) ergibt eine bleibende gelbe Flammenfärbung;

- die durch Alkalischmachen des Filtrats mit 10 η KOH und Extrahieren von DEP erhaltene wässrige Lösung ergibt beim Umsetzen mit Kaliumpyroantimonat einen weissen Niederschlag.

(c) des Harzes:

- durch Überprüfen der Kationenaustauschereigenschaften.

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Auf übliche Weise lässt sich zeigen, dass der unlösliche An-

2+ 3+ teil aus (a) Cu - oder Fe -Ionen fixieren kann.

Die zur Herstellung des DEP-Resinats verwendeten Ausgangsverbindungen haben vorzugsweise folgende Eigenschaften:

(1) DEP-HCl

Weisses kristallines Pulver, geruchlos oder geringer Amingeruch, bitterer Geschmack, gut löslich in Wasser, löslich in Alkohol, wenig löslich in Aceton und unlöslich in Äther und Benzol.

F.: 171-173°C (Zersetzung) UV-Spektrum: Maximum bei Λ = 253 nm

Minimum bei λ = 221 nm + 1 nm

(a) DEP als Salz

Platte: Silikagelplatte G.F.

Aufgabe: 2OuI einer 1 %-igen DEP-Lösung in Wasser

Fliessini ttel: Aceton/Methanol/HCl (75:25:1)

Detektion: mit UV-Licht ( Λ = 254 nm)

(b) DEP als Base

100 mg DEP werden in 9 ml Wasser aufgelöst, mit 1 ml NH4OH (25 %) versetzt und mit 10 ml Äther extrahiert. Die das Amin enthaltenden Ätherphasen werden abgetrennt.

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Platte: Silikagel G.F. 254
Aufgabe: 20 ul der Lösung

Fliessmittel: Petroläther (4O-6O°C)/Aceton (70:30)

Detektion: UV-Licht (λ = 254 nm) .

Abwesenheit von sekundären Aminen: 1 ml der 1 %-igen Lösung wird nacheinander mit 1,5 ml Äthanol, 0,2 ml einer 20 %-igen Na^CO .,-Lösung, 1 ml einer 5 %-igen Acetaldehyd-Lösung und 1 ml 1 %-igem Natriumnitroprussiat versetzt. Nach 2 Minuten ist keine Blaufärbung feststellbar oder eine geringere Blaufärbung als die, die bei einer parallelen Behandlung mit 1 ml einerLösung erhalten wird, die 50 iig/ml Diäthylamin enthält.

Abwesenheit von Bromiden und Bromderivaten: Der Gesamtbromgehalt und die Bromide werden in üblicher Weise bestimmt. Ihr Grenzgehalt beträgt weniger als ^ 0,05 %.

(2)

Natrium-polystyrolsulfonat

Das Harz enthält etwa 46 % Wasser. Es liegt in Form von klargelben, geruchlosen und geschmacklosen, in Wasser, Alkohol, Äther, sauren und alkalischen wässrigen Lösungen unlöslichen, kugelförmigen Körnern vor.

Natriumgehalt:

Vernetzungsgrad (% Divinylbenzol) :

11Ο mg Na /g trockenes Harz

8 (um eine ähnliche verzögerte Wirkung wie Dietil Retard zu erzielen).

- 13 -

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Austauscherkapazität:

ausgedrückt in mÄq/g trockenes

Harz: 4,5 + 0,25

2+

ausgedrückt in mg Ca /g trockenes Harz: 90+5

Die verzögerte Freisetzung von DEP durch das DEP-Resinat wird wie folgt gemessen:

I. in-vitro-Versuche

Die folgenden Produkte werden miteinander verglichen:

(1) DEP-Resinat, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel;

(2) " DEP-Resinat, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel, das jedoch 21 % fixiertes DEP (ausgedrückt als DEP-HCl) und 10 % Wasser enthält und nicht gemahlen worden ist, so dass seine Teilchengrösse 20 bis 50 mesh beträgt;

(3) DEP-Resinat ähnlich (2), das jedoch 16 % DEP (ausgedrückt als DEP-HCl) enthält;

(4) "Dietil Retard"' (Handelspräparat aus DEP, das jedoch keinen Komplex aus einem Harz und DEP darstellt).

Ziel der Untersuchung ist es, Harze auszuwählen, die eine möglichst ähnliche Freisetzungskinetik ergeben, wie.

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Tabletten aus Dietyl Retard, die unter denselben Freisetzungsbedingungen behandelt werden. Die verwendete Vorrichtung ist in NF XIII, S. 882 beschrieben.

Es werden ein Gastralmilieu (pH 1,2 + 0,1), ein Intestinalmilieu (pH 7/5 + 0,1) und durch geeignete Kombination dieser beiden Mischungen drei Gastrointestinalmilieus hergestellt (pH 2,5; 4,5 bzw. 7,0).

Die freigesetzte DEP-Menge wird durch üV-Spektrofotometrie bestimmt, nachdem die Testverbindung nacheinander wie folgt in den verschiedenen Milieus suspendiert worden ist: 1 Stunde im Milieu pH 1,2; 1 Stunde im Milieu pH 2,5; 1,5 Stunden im Milieu pH 4,5; 1,5 Stunden im Milieu pH 7,0 und 2 Stunden im Milieu pH 7,5. Durch Aufsummieren der erhaltenen DEP-Prozentsätze erhält man den in der folgenden Tabelle angegebenen Prozentsatz des nach 1; 2; 3,5/ 5 und 7 Stunden freigesetzten DEP.

- 15 -

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Zeit	1	Resinat	% freigesetztes DEP	Resinat	•HC1	Norm
h	2	Nr. 1	Resinat	Nr. 3	Dietil
	3,5	34,64	Nr. 2	23,38	Retard	22-40
5	58,63	31 ,16	40,38	32,09	38-68
7	73,39	50,97	53,34	49,82	50-85
	82,15	64,07	63,04	69,61	60-93
87,45	73,39	71 ,04	82,67	70-100
80,39	91 ,08

Die verzögernde Wirkung des DEP-Resinats entspricht den in der letzten Spalte angegebenen Normen. Das Resinat Nr. 1 entspricht Dietil Retard in dieser Hinsicht am meisten.

II. in-vivo-Versuche

Die Versuche werden an vier Erwachsenen (2 Männer und 2 Frauen) vorgenommen, bei denen die Blut-, Leber- und Nierenuntersuchung keine Anomalien gezeigt hat.

Da es unmöglich ist, eine spezifische und gültige Blutkonzentration von DEP zu realisieren, wird ein radioaktiver Tracer angewandt, um die Verteilungsgeschwindigkeit und die Ausscheidung des Medikaments zu messen. Zu diesem

1 4
Zweck'wird C-markiertes DEP (hergestellt von IRE, Fleurus) in drei verschiedenen galenischen Formen "per os" verabreicht, worauf man in den folgenden Stunden die Gesamtradioaktivität im Blut, im Urin und in den Faeces

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28Ü6/HR

misst. Auf Grundlage dieser Globalmessungen wird die Pharmakokinetik der verschiedenen Produkte untersucht.

Die Untersuchung erfolgt nach der Cross-over-Methode, nach der jeder Probant nacheinander im Abstand .von 15 Tagen die folgenden drei galenischen Formen erhält:

Phase 1: Gelatinekapsel, die 80 mg DEP-HCl (5OuCi) in handelsüblicher galenischer Form enthält;

Phase 2: Gelatinekapsel, die 74,5 mg DEP (47uCi) in Form des Resinats mit einer Teilchengrösse von 20 bis 50 mesh enthält;

Phase 3: Gelatinekapsel, die 75,5 mg DEP (47uCi) in Form des Resinats mit einer Teilchengrösse von 50 bis 100 mesh enthält.

2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments wird Blut entnommen. Ferner werden während dieses Zeitraums von 3 Tagen der Urin und die Faeces in drei Fraktionen gesammelt: 0 bis 24, 24 bis 48 und 4 8 bis 72 Stunden.

Um eine maximale Standardisierung der Versuchsbedingungen zu erzielen, v/erden die vier Probanten auf ähnliche Weise behandelt und erhalten während jedes Versuchstages identische Mahlzeiten.

Die Messung der Gesamtradioaktivität wird bei allen Proben doppelt mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers

- 17 -

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CR!*3.WA.L

280«·..' IG

(Packard Tricarb, Modell 33 75) durchgeführt. Bei den verschiedenen Proben werden folgende Auswertungsbedingungen angewandt:

Urin : 1 ml Urin in 10 ml Instagel

(Packard)

Blut : 0,5 ml verdünntes Plasma in 10 ml

Instagel (Packard)

Faeces : nach dem Homogenisieren in fünf

Teilen Wasser wird eine 1 ml Probe in einem Oxidizer Tri-Carb, Modell 306, verbrannt. Das markierte CO_ wird direkt in einem Szintillationsgemisch auf Basis von Toluol aufgefangen.

Die gemessenen Radioaktivitäten werden schliesslich für das Plasma pro Minute und pro Milliliter,sowie für den Urin bzw. die Faeces, die innerhalb 24 Stunden ausgeschieden werden, pro Minute umgerechnet. Um einen Vergleich der verschiedenen Substanzen und der verschiedenen galenischen Formen zu erleichtern, wird ausserdem die im Urin und in den Faeces ausgeschiedene Radioaktivität in ähnlicher Weise als Prozentsatz der von den Probanten absorbierten Arzneimittel-Gesamtdosis ausgedrückt.

In den Tabellen 1, 2 und 3 sind die bei der Plasma-, Urin- und Faeces-Untersuchung erzielten Ergebnisse zusammengestellt. Zur weiteren Erläuterung ist in der Zeichnung für

- 18

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den Probanten 1 die Entwicklung der Plasmaradioaktivität in Abhängigkeit von der Zeit und für die einzelnen galenischen Formen grafisch dargestellt (Φ bezeichnet die bekannte galenische Form; ^ bezeichnet das Resinat mit einer Teilchengrösse von 20 bis 50 mesh und J| bezeichnet das Resinat mit einer Teilchengrösse von 50 bis 100 mesh).

Aus diesen Ergebnissen wird eine Halbwertszeit der Gesamtplasmaradioaktivität auf Basis eines einfachen exponentiellen Rückgangs und unter der Annahme errechnet, dass sich das DEP in einem Einkammersystem verteilt (Tabelle 4).

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ORIGINAL INSPECTED

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ORIGINAL INSPECTED

.Tabelle 2:

RADIOAKTIVITÄT IM URIN

Probant	Zeit h	Phase	Diurese	Gesamtradio aktivität f. (DPM χ .10 ). .	% verabreichte Dosis	% verabreichte Dosis (kumu liert)
1 CHR cf	0-24	1 2 3 .	1 380 1 800 2 060	91,178 65,288 . , 51,630	82,9 62,6 49,, 5
2 NI C?	24-48 .	1 2 3	1 440 1 100 1 375 . . ,	12,762 23,783 . 27,687 ,	11,5 22,8 , 26,5	94,4 85,4 76,0
4 8-72	1 2 3	1 320 1 090 1 120	1 ,993 5,349 3,458	1,8 5,1 3,3	96,2 90,5 79,3
0-24	1 2 3	380* 800 920	29,902 43,948 35,977	26,9 42,1 34,5
24-48	1 2 3	1 120 1 840 1 140	30,647 38,644 48,650	27,6 37 46,6	54,5 79,1 81 ,1
48-72	1 2 3	960 1 950 850	5,253 9,241 8,007	4,7 8,9 7,7	59,2* 88 88,8

OO O CD NJ CD CD

Fortsetzung Tabelle 2

CO OO

Ca)

Probant	Zeit h	Phase	Diurese	Gesamtradio aktivität f. .(DPM χ .1.0. ■.), .	% verabreichte Dosis	% verabreichte Dosis (kumu liert)
3 RO J>	0-2.4	1 2 3	1 100 1 080 .1. .4.20. . .	88,533 52,682 . . 5.9,6,56	79,8 50,5 5,7,2
4 GI J	24-48	1 2 3	1 040 1 640 1. 650 . .	13,238 19,425 17,032	11,9 18,6 1 6.,,3	91 ,7 69,1 . . . 73,5
48r72	1 2 3	1 540 1 780 1 380	-2,266 3/061 3,289	2,04 2,9 . 3,1	93,7 71 ,9 76,6
0-24	1 2 3	620 1 440 1 080	87,276 68,384 69,916	78,6 66,1 66,05 '
24-48	1 2 3	740 1 180 920	17,174 22,129 15,051	15,5· 21 ,2 14,4	94,1 87,3 80,4
48-72	1 2 3	820 800 800 .	1 ,698 4,995 2,712	1,5 4,7 2,6	95,6 92 83

to

Beim Probanten 2 (galenische Form 1) ist eine Probe der Urinfraktion: 0 bis 24 Stunden verlorengegangen, was den geringen Prozentsatz der wiederaufgefangenen Gesamtradioaktivität erklärt.

N) N)

CC O

cn

CD CD

Tabelle 3:

RADIOAKTIVITÄT IN DEN· FAECES

ca co co Ca)

ca

Probant	Zeit . h . . . .	Phase	Gewicht (g)	Gesamt _ PPM χ .10 . .	% Dosis	Kumulierte Dosis. ,
	0-24	1 2 3	131,5 81,8 , . , .126,7	4,06 16,87 1 ,89	0,40 1 ,62 . 0,1 8. . .
1	24-48 ·	1 2 3	74,5 77,2 175,6	2,35 3,45 5,6	0,21 0,33 0,54 .	0,61 1 ,95 0,72
CHR O	48-72	1 2 3	186,8 50 137,3	1,36 3,10 2,23	0,12 0,36 0,21	0,73 2,25 0,93
	0-24	1 2 3	157,5 142	6,55 1,26	0,63 0,13
2 >	24-48	1 2 3	267,5 127,2 239	6,44 10,09 6,53	0,60 0,97 0,62	0,60 1 ,60 0,75
NI C?	48-72	1 2 3	99,6 225 124	2,76 3,40 0,99	0,20 0,32 0,09	0,80 1,92 0,84

to

to

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OO

CD CD

ro

CD

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Fortsetzung Tabelle 3:

OQ CD CO OO GO

CD

Probant	Zeit . . h	Phase	Gewicht (g)	Gesamt ς . DPM X, .1.0 . ,	% Dosis	Kumulierte . D.o.sls .
3	0-24	1 2 . . 3. ...	61 ,6 235 . . 22.4., 7	1 ,97 68,89 8,13	0,17 6,60 . . .0,7.8. . . .
RO Q	24-48	1 2 3	217 184,6 295,6	1 ,59 4,49 1 ,90	0,14 0,43 0,18	0,31 7,09 0,96
	48-72	1 2 3	98,3 112,1 173	0,46 3,20 0,77	0,04 0,31 0,07	0,35 7,34 1 ,03
4	0-24	1 2 3	112 56,5 73,4	3,29 0,60 1 ,24 .	0,30 0,06 0,12.
GI Q	24-48	1 2 3	89,9 114,7	7,42 5,89	0,71 0,56	0,77 0,68
48-72	1 2 3	79 67,5 .54,2.	6,26 3,37 1 ,99	0,60 0,32 0,19	0,90 1 ,09 . 0,87

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Tabelle Λ;

HALBWERTSZEIT DER PLASMARADIOAKTIVITÄT

O CO OO

Phase	. 1	8	1	h	12 V	.1	2	h	2	42·	Probanten, 3-	h	12V	,1	.9	■4-	42.V ,	mittlere Halb wertszeit .
1·	1	2	h	42'	1	4	h	42'		h	54V	1	2,	h	.4.8.'.	. 10 h 17"
2		3	h		1	1	h	15'		h	30'		.1	h		13 h 46'
3								h	11. h 36'
	9.
	.1.2
10

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Die Ergebnisse der in-vivo-Versuche in den Tabellen 1 bis 4 zeigen, dass in der Freisetzungskinetik von DEP (verzögerte Wirkung) mehrere Unterschiede bestehen. Im Vergleich zur bekannten galenischen Form (Phase 1) ist bei den Resinatformen eine Verschiebung des Plasmaradioaktivitätsmaximums (das zwischen der sechsten und der zehnten Stunde anstatt zwischen der zweiten und der dritten Stunde nach Verabreichung des Medikaments auftritt, wie aus der Zeichnung hervorgeht) und eine Zunahme der Halbwertszeit der Plasmaradioaktivität zu beobachten (3,5 Stunden für die Form 2 und 1,5 Stunden für die Form 3).

Um die Interpretation der Ergebnisse der Tabellen 2 und 3 hinsichtlich der Urin- und Faeces-Ausscheidung zu erleichtern, wurden ausgehend von den bei den vier Probanten erhaltenen Ergebnissen Mittelwerte für die Urin- und Faeces-Ausscheidung als Prozentsatz der verabreichten Dosis errechnet. Diese Mittelwerte sind in Tabelle 5 angegeben.

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Tabelle 5

DURCHSCHNITTLICHE URINAUSSCHEIDUNG

Phase	O - h	24	24	- 48 h	48 - h	72	Insgesamt
1	80	,4	16	/6	2	,5	99,1
2	55	/3	24	/9	5	,4	85,6
3	51	,8	26		4	,2	82

DURCHSCHNITTLICHE FAECESAUSSCHEIDUNG

Phase	O	O	- 24 h	24	- 48 h	48	h	72	Insgesamt
1	2	,29	O	,32		O	,24	0,85
2	O	,23	O	/61		O	/31	3,15
3	,30	O	,48		O	/14	0,92

Bei der bekannten Form (Phase 1) wird praktisch die gesarate Radioaktivität innerhalb der 3 Tage nach der Verabreichung des Medikaments im Urin ausgeschieden (weniger als 1 % finden sich in den Faeces). Demgegenüber werden bei den erfindungsgemässen Resinaten 85 bis 90 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden, während sich der Rest offenbar in den Faeces befindet.

Ferner ist interessant, dass bei Verabreichung von DEP-Resinat die tägliche Ausscheidung von Radioaktivität im Urin während

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der ersten 24 Stunden weniger und während der folgenden 2 Tage deutlicher ausgeprägt ist als im Falle von DEP in der bekannten Form. Dies kann nur dadurch erklärt werden, dass das DEP-Resinat im Intestinaltrakt länger resorbiert wird.

Im Vergleich zur bekannten galenischen Form wird somit das DEP in Form des Resinats langsamer resorbiert, wobei das Plasmamaximum bei den vier Probanten um mehrere Stunden verschoben ist. Im übrigen sind die auf Basis der Abnahme der Gesamtplasmaradioaktivität errechneten Plasma-Halbwertszeiten bei den beiden untersuchten Resinaten deutlich erhöht.

Schliesslich erfolgt die Ausscheidung des Produktes hauptsächlich über den Urin: praktisch insgesamt bei der bekannten Form und zu etwa 85 % bei den Resinatformen.

Das Arzneimittel kann z.B. wie folgt verabreicht werden: Eine Gelatinekapsel, die 375 mg (20 %) DEP-Resinat (entsprechend 75 mg DEP·HCl) enthält, wird gegen 9 bis 10 Uhr morgens verabreicht. Diese Dosis entfaltet bei den meisten Patienten eine appetitzügelnde Wirkung zwischen 10 und 12 Uhr. Von der bekannten Form mussten dreimal je 25 mg in Zeitabständen eingenommen werden, um denselben Effekt zu erzielen.

Die Resinate der Erfindung können auf übliche Weise konfektioniert werden, z.B.als Gelatinekapseln, Tabletten, Pastillen, Pulver oder andere ., für die orale Verabreichung geeignete Formen. Auf diese Weise kann der behandelnde Arzt die für den einzelnen Patienten individuell vorgeschriebene

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Dosis selbst bereitstellen.

Demgegenüber führt bei bekannten Präparaten mit verlängerter Wirkung, die auf der Diffusion und/oder Auflösung einer hydrophilen Substanz beruht, das Aufteilen der Tablette zu einer Verkürzung der Freisetzungszeit und beeinträchtigt somit die verzögernde Wirkung.

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Claims (1)

1. Aminresinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Appetitzügler

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Aminresinate, bestehend aus einem Aminsalz, insbesondere cL -Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid,in Kombination mit einem Polystyrol-Kationenaustauscherharz, dadurch gekennzeichnet , dass das Kationenaustauscherharz ein Natrium-polystyrolsulfonatharz ist.

   2. Resinate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin (^-Diäthylaminopropiophenon ist, der Vernetzungsgrad des Harzes, ausgedrückt als Prozentsatz von Dinvinylbenzol, 8 % beträgt, jedoch im Bereich von 2 bis 12 % liegen kann, die fixierte Menge ch-Diäthylaminopropiophenon , ausgedrückt als c^-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid, 16 bis 25 % beträgt, die Wassermenge 10 % beträgt und das Resinat eine Teilchengrösse von 20

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   ORiGlNAL INSPECTED

   bis 50 mesh, 50 bis 100 mesh oder mehr als 60 mesh aufweist.

   Verfahren zur Herstellung der Aminresinate nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass man Natrium-polystyrolsulfonat, ck-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid und entsalztes Wasser bei Raumtemperatur zusammenbringt, das erhaltene Resinat abdekantiert, mit entsalztem Wasser wäscht und dann bis zu einem Wassergehalt von 10 bis 20 % trocknet, ohne 45°C zu überschreiten, und gegebenenfalls das getrocknete Produkt pulverisiert,

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 100 kg 0a-Diäthylaminopropiophenonresinat durch Zusammenbringen der folgenden Bestandteile herstellt:

   - etwa 130 kg Natrium-polystyrolsulfonat,

   - etwa 21 kg ch -Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid und

   - etwa 150 1 entsalztes Wasser;

   und dass man das Gemisch 8 Stunden rührt und dann über Nacht stehen lässt, bevor es dekantiert wird.

   5. Appetitzügelnde Arzneimittel, enthaltend ein Aminresinat nach den Ansprüchen 1 oder 2, insbesondere 06 -Diäthylaminopropiophenonresinat.

   6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass sie als Pastillen, Dragees, Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver,Suspensionen, Gele oder in

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   anderer, für die orale Verabreichung geeigneter galenischer Form vorliegen und drei Normaldosen für 12 Stunden enthalten.

   7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch g e k e η·η -

   zeichnet , dass sie ch -Diäthylaminopropiophenon in einer Dosis von 25 bis 150 mg, im Durchschnitt 75 mg, enthalten.

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