Résinâtes d'amines, en particulier de diéthylpropion,
leur préparation et leur utilisation.
La présente invention concerne les résinâtes
d'amines et en particulier de diéthylpropion, leur préparation et leur utilisation.
Le résinate de diéthylpropion consiste
en l'association d'une résine échangeuse cationique de
polystyrène sulfonate de sodium avec le chlorhydrate
de diéthylpropion.
Le chlorhydrate de diéthylpropion ou
chlorhydrate de oc-diéthylaminopropiophénone est un
médicament connu qui diminue l'appétit.
Ce médicament est couvert par le brevet
<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1>
une résine connue, échangeuse de cations dont la forme H est fortement acide. C'est un copolymère styrène-divinylbenzène avec des groupements sulfonés dont le degré de réticulation ("cross-linkage" mesuré par le % de divinylbenzène) peut être de 2 à 12 %, de préférence 8 %, et dont le diamètre des particules est fort variable.
L'association du chlorhydrate de diéthylpropion avec la résine de polystyrène sulfonate de sodium fournit un médicament à effet retard particulièrement avantageux comme le démontrent les essais décrits dans la suite -du présent mémoire.
On connaît des formes retard de médicament constituées par l'association d'une résine échangeuse d'ions avec un composé pharmaceutique d'amine.
Ainsi, le brevet belge No 550.150 divulgue des produits de ce genre formés par l'absorption de composés aminés tels que l'amphétamine, la pyrilamine, la pyribenzamine, la morphine, la codéine sur une résine échangeuse de cations à acide sulfonique, celle-ci pouvant être choisie parmi les polymérisats sulfonés de composés de polyvinyle, sous forme de sel d'amine.
Le brevet belge No 577.279 divulgue des compositions thérapeutiques pour couper l'appétit, comportant comme principe actif, au moins un composé choisi
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sels, associé à une résine d'échange cationique d'acide sulfonique.
On connaît d'autre part une forme retard
de diéthylpropion, commercialisée sous le nom de Diétil Retard, consistant en un comprimé de 75 mg de chlorhydrate <EMI ID=4.1>
obtenu par un enrobage classique au lieu d'une'résine échangeuse d'ions. Ces comprimés sont constitués essen-
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vinylique avec des groupements carboxyliques actifs.
L'effet retard de cette forme classique provient principalement de la dissolution progressive du car-
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Le chlorhydrate de diéthylpropion n'avait jusqu'à présent, jamais été associé à une résine échangeuse d'ions pour obtenir un médicament à effet retard.
Il est à remarquer que les associations résineuses connues jusqu'à présent sont toujours obtenues par la mise en réaction d'un composé aminé avec une résine échangeuse d'ions sous la forme H.
<EMI ID=7.1>
En effet, le caractère acide prononcé d'une .résine RS03H provoque au cours du temps une hydrolyse acide qui redonne le monomère ou d'autres produits de dégradation solubles dans l'eau et/ou dans les solvants organiques. De plus, pour la même raison, la résine peut se carboniser partiellement au cours du temps ce qui entraîne un brunissement de la résine. D'autre part, il <EMI ID=8.1>
que ou-sulfurique ce qui oblige à utiliser des conduites . spéciales résistant aux acides et à effectuer à la sortie une dilution ou bien une neutralisation pour éliminer
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proposé d'utiliser les résines sous forme acide parce .
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la libération progressive du composé aminé, autrement dit l'effet retard, n'étaient nullement garantis. On pouvait craindre également que le composé aminé, stable en milieu acide, cesse de l'être s'il était fixé sur une résine sodique dont l'environnement, au niveau microscopique, est-proche de la neutralité.
Le demandeur a constaté qu'il est possible de fixer des sels d'amine et plus particulièrement du
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styrène suif onate de sodium, la capacité d'échange entre les ions Na et l'amine étant largement suffisante. Le produit ainsi obtenu est stable, ne se dégrade pas et présente un effet retard.
L'invention concerne donc aussi un procédé de fabrication des résinâtes d'amines et en particulier
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prolongée permettant la prise per os d'une dose pour
au moins 12 heures.
L'invention concerne également un médicament à. effet. retard pour diminuer l'appétit provenant de la réaction d'une résine de polystyrène sulfonate de sodium
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diéthylpropion.
Ce médicament peut se. présenter sous forme de comprimés, tablettes, dragées, gélules, cachets, poudres, suspension, gel ou toute autre forme galénique à prendre.par voie orale, contenant l'équivalent de 3 prises normales réparties sur 12 heures. Dans le cas du diéthylpropion, une prise équivalent à 75 mg de chlorhydrate de diéthylpropion en 12 heures est une dose moyenne conseillée, pouvant varier de 25 à 150 mg.
Exemple de fabrication du résinate de diéthylpropion,
Pour obtenir 100 kg de résinate de diéthylpropion, on met ensemble les ingrédients suivants :
1. environ 130 kg de polystyrène sulfonate de sodium répondant aux caractéristiques décrites ci-après;
2. environ 21 kg de chlorhydrate de diéthylpropion répondant aux caractéristiques décrites ci-après ;
3. environ 150 1 d'eau déminéralisée.
On laisse le mélange décrit ci-dessus sous agitation constante durant 8 heures au minimum puis on le laisse reposer une nuit.
La solution surnageante est ensuite décantée et le résinate de diéthylpropion formé est lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à ce que les eaux de lavage ne présentent plus de chlorures.
le produit est alors séché par distillationsous vide jusqu'à contenir environ 10 % d'eau, sans
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On broyé ensuite le produit à l'aide d'un turbomoulin muni d'un tamis circulaire de 0,5 mm et on règle la vitesse de passage de manière à ne pas dépasser une température de 45[deg.]-50[deg.]C pour le produit broyé (échauffement dû au frottement lors du broyage).
Le produit ainsi broyé a une granulométrie inférieure à 0,5 mm de diamètre.
Le produit final présente les caractéristiques suivantes :
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drate ;
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10 1[deg.] d'eau.
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2. Caractère
Poudre beige ; inodore à très légère odeur d'aminé de saveur amère. Insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther et l'acétone.
3. Identification a) du diéthylpropion
On met en contact et sous agitation magnétique pendant 30 minutes, 10 g de résinate de diéthylpropion avec 200 ml de HC1 (2N). Après centrifugation à
4000 tours/minute pendant 5 minutes, filtration (filtre serré) et conservation de l'insoluble pour identification de la résine, on identifie le diéthylpropion dans le filtrat comme suit
<EMI ID=21.1> ^, spectre caractéristique du chlorhydrate ; <EMI ID=22.1> neutralisé-: précipité jaune
- réaction avec le réactif de Nessler,- le réactif de Mayer ou l'acide phosphomolybdique--: précipité jaunâtre. b) du sodium fixé sur le résinate de diéthylpropion, comme suit :
- le filtrat provenant de a) colore la-flamme en jaune et de façon persistante ; <EMI ID=23.1> le diéthylpropion, la solution aqueuse restant après extraction donne un précipité blanc par réaction avec le pyro-antimoniate de potassium. c) de la résine
- par la mise en évidence de la propriété d'échange cationique de cette dernière.
Ainsi on peut vérifier, de manière classique, que l'insoluble provenant de a) est capable de fixer
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Les réactifs utilisés pour obtenir le résinate de diéthylpropion présentent avantageusement les caractéristiques suivantes :
1[deg.]) Le chlorhydrate de diéthylpropion poudre cristalline blanche, inodore à très légère odeur d'amine, de saveur amère, très soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, très peu soluble dans l'acétone, insoluble dans l'éther et le benzène.
P.F. : 171-173[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
dépôt : 20/ul d'une solution à 1 % de diéthylpropion
dans H20.
solvant de migration : acétone : 75
MeOH : 25
<EMI ID=27.1> b) Diéthylpropion sous sa forme de base
Dissoudre 100 mg de diéthylpropion dans
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l'amine par 10 ml d'éther ; recueillir les phases éthérées -
plaque : gel de silice G.F. 254
dépôt : 20/ul de la solution
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acétone : 30
<EMI ID=30.1>
Essais de pureté
Absence d'amines secondaires : à 1 ml de la solution à 1 %, on ajoute successivement 1,5 ml d'éthanol, 0,2 ml d'une solution-à 20 % de Na2C03' 1 ml d'une solution à 5 % d'acétaldéhyde et 1 ml de nitroprusEsiate de soude à 1 %. Apres deux minutes ; pas de coloration bleue ou une coloration bleue moins intense que celle obtenue avec 1 ml d'une solution contenant
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Absence de bromures et de dérivés bromés.
Le brome total et les bromures sont dosés
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Cette résine contient environ 46 % d'eau.
Elle se présente sous forme de grains sphériques jaune clair, inodores et insipides, insolubles dans l'eau, l'alcool, l'éther, les solutions aqueuses acides et alcalines.
Teneur en sodium : 110 mg Na+/g de résine sèche
Degré de réticulation ( pour obtenir un effet retard ou "cross-linkage" ( 8 semblable à celui du ou % de divinylbenzène ( Dietil Retard
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On a vérifié que le résinate de diéthylpropion libère le diéthylpropion à retardement, comme suit :
I. Essai in vitro
La comparaison a été établie entre les produits suivants :
1. Résinate de diéthylpropion fabriqué de la façon décrite dans l'exemple ci-dessus ;
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la façon décrite ci-dessus sauf qu'il contient 21 % de diéthylpropion fixé, exprimé en chlorhydrate de diéthylpropion et 10 % d'eau et qu'il n'a pas été broyé, sa granulométrie étant donc de 20 à 50 mesh ;
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<EMI ID=37.1>
exprimé en chlorhydrate de diéthylpropion ;
4. Dietil retard, forme galénique retard connue et commercialisée du diéthylpropion, ne mettant pas en oeuvre un complexe de résine et de diéthylpropion.
Le but était de sélectionner les résines de manière à obtenir une cinétique de libération la plus proche possible de celle obtenue à l'aide des comprimés de Dietil retard traités dans les mSmes conditions de libération.
L'appareil utilisé est décrit dans
NF XIII page 882.
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deux milieux de façon appropriée, trois mélangea gastrointestinaux (pH respectifs ; 2,5 ; 4,5 et 7,0).
On détermine par spectrophotométrie U.V.
la quantité de diéthylpropion libérée lorsque le produit testé est mis en suspension successivement dans ces différente milieux, comme suit : 1 h. en milieu pH 1,2 ;
1 h. en milieu pH 2,5 ; 1 1/2 h. en milieu pH 4,5 ;
1 1/2 h: en milieu pH 7,0 et 2 h. en milieu pH 7,5. En faisant la somme des pourcentages de diéthylpropion obtenu, on obtient le pourcentage de diéthylpropion libéré en
1 h., 2 h., 3 1/2 h., 5 h. et 7 h., comme indiqué au tableau suivant.
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l'effet retard dû au résinate de diéthylpropion répond aux normes indiquées dans la dernière colonne du tableau. C'est le résinate No 1 qui se rapproche le plus du Dietil retard à cet égard.
II. Essai in vivo
Cet essai a été réalisé sur quatre volontaires (deux hommes et deux femmes) pour lesquels un
examen biologique de contrôle préalable n'a révélé aucune anomalie aux niveaux des tests hématologiques,hépatiques
et rénaux.
Devant l'impossibilité de réaliser un dosage spécifique valable du diéthylpropion dans le sang, les expérimentateurs se sont tournés vers une méthode utilisant un traceur radioactif pour évaluer la vitesse de distribution et d'élimination du médicament.
Pour ce faire, du diéthylpropion marqué
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"per os" sous les trois formes galéniques choisies et la radioactivité totale dans le sang, les urines et les
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r C'est sur la base de ces mesures globales que la pharmacocinétique des différents produits a été étudiée.
L'expérimentation s'est déroulée suivant la méthode dite du "cross-over", chaque volontaire recevant successivement et à 15 jours d'intervalles les trois formes galéniques du médicament, à savoir :
Phase 1. une gélule contenant 80 mg de diéthylpropion
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déjà commercialisée.
Phase 2. une gélule contenant 74,5 mg de diéthylpropion
(47/uCi) sous forme de résinate (lot de granulométrie 20-50 mesh).
Phase 3. une gélule contenant 75,5 mg de diéthylpropion
<EMI ID=43.1>
métrie 50-100 mesh).
Les prélèvements sanguins ont été réalisés respectivement 2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 et 72 heures après administration du médicament. Les urines et les matières fécales récoltées pendant cette période de trois jours ont été rassemblées en trois fractions : 0-24 h, 24-48 h,
48-72 h.
Enfin, dans le but de standardiser au maximum les conditions expérimentales, les quatre volontaires ont été traités simultanément et ont reçu le jour de l'expérimentation un repas identique.
Les mesures de radioactivité totale dé tous les échantillons ont été effectuées en double, au moyen
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Les conditions de comptage des différents échantillons sont les suivantes :
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SANG 0,5 ml de plasma dilué dans 10 ml d'instagel
- (Packard)
MATIERES FECALES: Après homogénéisation dans 5 parties
d'eau, un échantillon de 1 ml est brûlé dans un Oxidizer Tri-Carb modèle 306.
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Les radioactivités mesurées sont finalement exprimées en désintégration par minute et par ml pour le plasma et en désintégration par minute pour l'ensemble de la diurèse ou des matières fécales éliminées pour une période de 24 h. De plus, pour faciliter une étude comparative entre les différents sujets et les différentes formes galéniques, la radioactivité éliminée dans les urines et dans les matières fécales a également été exprimée en pourcentage de la dose totale du médicament absorbé par ces volontaires.
Les tableaux 1, 2 et 3 reprennent en détail l'ensemble des résultats obtenus au niveau du plasma, de l'urine et des matières fécales. De plus, à titre d'illustration, dans le cas du sujet 1, l'évolution de
la radioactivité plasmatique en fonction du temps, et ce pour chacune des formes galéniques a été représentée
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A forme résinate de granulométrie 20-50 mesh et 0 forme résinate de granulométrie 50-100 mesh).
A partir de ces résultats, une demi-vie
de la radioactivité totale plasmatique a été calculée sur la-base d'une simple régression exponentielle et en admettant que le diéthylpropion se distribuait dans un-
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Les résultats des essais in vivo repris
aux tableaux 1 à 4 ci-dessus mettent en évidence plusieurs différences dans la cinétique de libération du diéthylpropion (effet retard). Par rapport à la forme galénique
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présentent un décalage du pic de radioactivité plasmatique (celui-ci apparaît entre la 6ème et la lOème heure
au lieu d'apparaître entre 2 et 3 heures après l'administration du médicament comme on le voit sur le graphique) une augmentation de la demi-vie de la radioactivité plasmatique (3 1/2 heures pour la forme 2 et 1 1/2 heure pour
la forme 3).
-En ce qui concerne les éliminations urinaires et fécales, pour faciliter l'interprétation des résultats des tableaux 2 et 3, on a établi des moyennes d'éliminations urinaires et fécales calculées en pourcentage de la dose administrée à partir des résultats obtenus chez les quatre volontaires. Ces moyennes sont reprises au tableau 5 suivant.
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ELIMINATION URINAIRE MOYENNE
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ELIMINATION FECALE MOYENNE
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Dans la forme classique (phase 1) pratiquement toute la radioactivité est éliminée dans les urines endéans les trois jours qui suivent la prise du médicament
(moins de 1 % se retrouve dans les matières fécales). Par contre, dans les formes résinâtes selon l'invention,
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le reste étant vraisemblablement éliminé dans les matières fécales.
Enfin, il est intéressant de souligner qu'après administration de résinate de diéthylpropion, l'élimination journalière de la radioactivité dans les urines est moins importante au cours des premières 24 heures et plus'importante les deux jours suivants que dans le
<EMI ID=67.1> ne s'explique guère que par une résorption intestinale prolongée du résinate de diéthylpropion.
En conclusion, par rapport à la forme galénique classique, le diéthylpropion sous forme de résinate est résorbé plus lentement, le pic plasmatique étant déplacé de plusieurs heures chez les quatre volontaires. Par ailleurs, les demi-vies plasmatiques calculées sur la base de la décroissance de la radioactivité plasmatique totale sont significativement augmentées pour les deux résinâtes étudiés.
Enfin, l'élimination du produit se fait
en grande majorité par la voie urinaire : quasi l'entièreté pour la forme classique et de l'ordre de 85 % pour les formes résinates.
A titre d'exemple d'application du médicament, on peut administrer sous forme de gélule une dose
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valent de 75 mg de diéthylpropion HC1 vers 9-10 heures du matin. Cette dose permet d'apaiser l'appétit de la plupart des personnes pendant 10 à 12 heures, là où la forme classique exigerait 3 prises de 25 mg à des périodes espacées pour obtenir le même effet.
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livrée telle quelle aux pharmaciens et permet la confection des formes galéniques classiques pour usage oral comme par exemple les gélules, les cachets, les comprimés, les poudres, etc., sans difficultés. Cela permet donc au médecin traitant d'individualiser la dose prescrite, sous forme de préparation magistrale, pour chaque patient.
<EMI ID=70.1> basée sur une diffusion et/ou une dissolution d'une
matière hydrophyle, le fait de diviser un comprimé diminue le temps de libération et nuit donc à l'effet retard.
REVENDICATIONS
1. Résinate d'aminé et plus particulièrement résinate de diéthylpropion, constitué par la combinaison d'une résine échangeuse cationique de polystyrène sulfonate de sodium avec un sel d'aminé, en particulier le chlorhy-
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