Résinâtes d'amines, en particulier de diéthylpropion,
leur préparation et leur utilisation.
La présente invention concerne les résinâtes
d'amines et en particulier de diéthylpropion, leur préparation et leur utilisation.
Le résinate de diéthylpropion consiste
en l'association d'une résine échangeuse cationique de
polystyrène sulfonate de sodium avec le chlorhydrate
de diéthylpropion.
Le chlorhydrate de diéthylpropion ou
chlorhydrate de oc-diéthylaminopropiophénone est un
médicament connu qui diminue l'appétit.
Ce médicament est couvert par le brevet
<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1>
une résine connue, échangeuse de cations dont la forme H est fortement acide. C'est un copolymère styrène-divinylbenzène avec des groupements sulfonés dont le degré de réticulation ("cross-linkage" mesuré par le % de divinylbenzène) peut être de 2 à 12 %, de préférence 8 %, et dont le diamètre des particules est fort variable.
L'association du chlorhydrate de diéthylpropion avec la résine de polystyrène sulfonate de sodium fournit un médicament à effet retard particulièrement avantageux comme le démontrent les essais décrits dans la suite -du présent mémoire.
On connaît des formes retard de médicament constituées par l'association d'une résine échangeuse d'ions avec un composé pharmaceutique d'amine.
Ainsi, le brevet belge No 550.150 divulgue des produits de ce genre formés par l'absorption de composés aminés tels que l'amphétamine, la pyrilamine, la pyribenzamine, la morphine, la codéine sur une résine échangeuse de cations à acide sulfonique, celle-ci pouvant être choisie parmi les polymérisats sulfonés de composés de polyvinyle, sous forme de sel d'amine.
Le brevet belge No 577.279 divulgue des compositions thérapeutiques pour couper l'appétit, comportant comme principe actif, au moins un composé choisi
<EMI ID=3.1>
sels, associé à une résine d'échange cationique d'acide sulfonique.
On connaît d'autre part une forme retard
de diéthylpropion, commercialisée sous le nom de Diétil Retard, consistant en un comprimé de 75 mg de chlorhydrate <EMI ID=4.1>
obtenu par un enrobage classique au lieu d'une'résine échangeuse d'ions. Ces comprimés sont constitués essen-
<EMI ID=5.1>
vinylique avec des groupements carboxyliques actifs.
L'effet retard de cette forme classique provient principalement de la dissolution progressive du car-
<EMI ID=6.1>
Le chlorhydrate de diéthylpropion n'avait jusqu'à présent, jamais été associé à une résine échangeuse d'ions pour obtenir un médicament à effet retard.
Il est à remarquer que les associations résineuses connues jusqu'à présent sont toujours obtenues par la mise en réaction d'un composé aminé avec une résine échangeuse d'ions sous la forme H.
<EMI ID=7.1>
En effet, le caractère acide prononcé d'une .résine RS03H provoque au cours du temps une hydrolyse acide qui redonne le monomère ou d'autres produits de dégradation solubles dans l'eau et/ou dans les solvants organiques. De plus, pour la même raison, la résine peut se carboniser partiellement au cours du temps ce qui entraîne un brunissement de la résine. D'autre part, il <EMI ID=8.1>
que ou-sulfurique ce qui oblige à utiliser des conduites . spéciales résistant aux acides et à effectuer à la sortie une dilution ou bien une neutralisation pour éliminer
<EMI ID=9.1>
proposé d'utiliser les résines sous forme acide parce .
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
la libération progressive du composé aminé, autrement dit l'effet retard, n'étaient nullement garantis. On pouvait craindre également que le composé aminé, stable en milieu acide, cesse de l'être s'il était fixé sur une résine sodique dont l'environnement, au niveau microscopique, est-proche de la neutralité.
Le demandeur a constaté qu'il est possible de fixer des sels d'amine et plus particulièrement du
<EMI ID=13.1>
styrène suif onate de sodium, la capacité d'échange entre les ions Na et l'amine étant largement suffisante. Le produit ainsi obtenu est stable, ne se dégrade pas et présente un effet retard.
L'invention concerne donc aussi un procédé de fabrication des résinâtes d'amines et en particulier
<EMI ID=14.1>
prolongée permettant la prise per os d'une dose pour
au moins 12 heures.
L'invention concerne également un médicament à. effet. retard pour diminuer l'appétit provenant de la réaction d'une résine de polystyrène sulfonate de sodium
<EMI ID=15.1>
diéthylpropion.
Ce médicament peut se. présenter sous forme de comprimés, tablettes, dragées, gélules, cachets, poudres, suspension, gel ou toute autre forme galénique à prendre.par voie orale, contenant l'équivalent de 3 prises normales réparties sur 12 heures. Dans le cas du diéthylpropion, une prise équivalent à 75 mg de chlorhydrate de diéthylpropion en 12 heures est une dose moyenne conseillée, pouvant varier de 25 à 150 mg.
Exemple de fabrication du résinate de diéthylpropion,
Pour obtenir 100 kg de résinate de diéthylpropion, on met ensemble les ingrédients suivants :
1. environ 130 kg de polystyrène sulfonate de sodium répondant aux caractéristiques décrites ci-après;
2. environ 21 kg de chlorhydrate de diéthylpropion répondant aux caractéristiques décrites ci-après ;
3. environ 150 1 d'eau déminéralisée.
On laisse le mélange décrit ci-dessus sous agitation constante durant 8 heures au minimum puis on le laisse reposer une nuit.
La solution surnageante est ensuite décantée et le résinate de diéthylpropion formé est lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à ce que les eaux de lavage ne présentent plus de chlorures.
le produit est alors séché par distillationsous vide jusqu'à contenir environ 10 % d'eau, sans
<EMI ID=16.1>
On broyé ensuite le produit à l'aide d'un turbomoulin muni d'un tamis circulaire de 0,5 mm et on règle la vitesse de passage de manière à ne pas dépasser une température de 45[deg.]-50[deg.]C pour le produit broyé (échauffement dû au frottement lors du broyage).
Le produit ainsi broyé a une granulométrie inférieure à 0,5 mm de diamètre.
Le produit final présente les caractéristiques suivantes :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
drate ;
<EMI ID=19.1>
10 1[deg.] d'eau.
<EMI ID=20.1>
2. Caractère
Poudre beige ; inodore à très légère odeur d'aminé de saveur amère. Insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther et l'acétone.
3. Identification a) du diéthylpropion
On met en contact et sous agitation magnétique pendant 30 minutes, 10 g de résinate de diéthylpropion avec 200 ml de HC1 (2N). Après centrifugation à
4000 tours/minute pendant 5 minutes, filtration (filtre serré) et conservation de l'insoluble pour identification de la résine, on identifie le diéthylpropion dans le filtrat comme suit
<EMI ID=21.1> ^, spectre caractéristique du chlorhydrate ; <EMI ID=22.1> neutralisé-: précipité jaune
- réaction avec le réactif de Nessler,- le réactif de Mayer ou l'acide phosphomolybdique--: précipité jaunâtre. b) du sodium fixé sur le résinate de diéthylpropion, comme suit :
- le filtrat provenant de a) colore la-flamme en jaune et de façon persistante ; <EMI ID=23.1> le diéthylpropion, la solution aqueuse restant après extraction donne un précipité blanc par réaction avec le pyro-antimoniate de potassium. c) de la résine
- par la mise en évidence de la propriété d'échange cationique de cette dernière.
Ainsi on peut vérifier, de manière classique, que l'insoluble provenant de a) est capable de fixer
<EMI ID=24.1>
Les réactifs utilisés pour obtenir le résinate de diéthylpropion présentent avantageusement les caractéristiques suivantes :
1[deg.]) Le chlorhydrate de diéthylpropion poudre cristalline blanche, inodore à très légère odeur d'amine, de saveur amère, très soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, très peu soluble dans l'acétone, insoluble dans l'éther et le benzène.
P.F. : 171-173[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
dépôt : 20/ul d'une solution à 1 % de diéthylpropion
dans H20.
solvant de migration : acétone : 75
MeOH : 25
<EMI ID=27.1> b) Diéthylpropion sous sa forme de base
Dissoudre 100 mg de diéthylpropion dans
<EMI ID=28.1>
l'amine par 10 ml d'éther ; recueillir les phases éthérées -
plaque : gel de silice G.F. 254
dépôt : 20/ul de la solution
<EMI ID=29.1>
acétone : 30
<EMI ID=30.1>
Essais de pureté
Absence d'amines secondaires : à 1 ml de la solution à 1 %, on ajoute successivement 1,5 ml d'éthanol, 0,2 ml d'une solution-à 20 % de Na2C03' 1 ml d'une solution à 5 % d'acétaldéhyde et 1 ml de nitroprusEsiate de soude à 1 %. Apres deux minutes ; pas de coloration bleue ou une coloration bleue moins intense que celle obtenue avec 1 ml d'une solution contenant
<EMI ID=31.1>
Absence de bromures et de dérivés bromés.
Le brome total et les bromures sont dosés
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Cette résine contient environ 46 % d'eau.
Elle se présente sous forme de grains sphériques jaune clair, inodores et insipides, insolubles dans l'eau, l'alcool, l'éther, les solutions aqueuses acides et alcalines.
Teneur en sodium : 110 mg Na+/g de résine sèche
Degré de réticulation ( pour obtenir un effet retard ou "cross-linkage" ( 8 semblable à celui du ou % de divinylbenzène ( Dietil Retard
<EMI ID=34.1>
On a vérifié que le résinate de diéthylpropion libère le diéthylpropion à retardement, comme suit :
I. Essai in vitro
La comparaison a été établie entre les produits suivants :
1. Résinate de diéthylpropion fabriqué de la façon décrite dans l'exemple ci-dessus ;
<EMI ID=35.1>
la façon décrite ci-dessus sauf qu'il contient 21 % de diéthylpropion fixé, exprimé en chlorhydrate de diéthylpropion et 10 % d'eau et qu'il n'a pas été broyé, sa granulométrie étant donc de 20 à 50 mesh ;
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
exprimé en chlorhydrate de diéthylpropion ;
4. Dietil retard, forme galénique retard connue et commercialisée du diéthylpropion, ne mettant pas en oeuvre un complexe de résine et de diéthylpropion.
Le but était de sélectionner les résines de manière à obtenir une cinétique de libération la plus proche possible de celle obtenue à l'aide des comprimés de Dietil retard traités dans les mSmes conditions de libération.
L'appareil utilisé est décrit dans
NF XIII page 882.
<EMI ID=38.1>
deux milieux de façon appropriée, trois mélangea gastrointestinaux (pH respectifs ; 2,5 ; 4,5 et 7,0).
On détermine par spectrophotométrie U.V.
la quantité de diéthylpropion libérée lorsque le produit testé est mis en suspension successivement dans ces différente milieux, comme suit : 1 h. en milieu pH 1,2 ;
1 h. en milieu pH 2,5 ; 1 1/2 h. en milieu pH 4,5 ;
1 1/2 h: en milieu pH 7,0 et 2 h. en milieu pH 7,5. En faisant la somme des pourcentages de diéthylpropion obtenu, on obtient le pourcentage de diéthylpropion libéré en
1 h., 2 h., 3 1/2 h., 5 h. et 7 h., comme indiqué au tableau suivant.
<EMI ID=39.1>
l'effet retard dû au résinate de diéthylpropion répond aux normes indiquées dans la dernière colonne du tableau. C'est le résinate No 1 qui se rapproche le plus du Dietil retard à cet égard.
II. Essai in vivo
Cet essai a été réalisé sur quatre volontaires (deux hommes et deux femmes) pour lesquels un
examen biologique de contrôle préalable n'a révélé aucune anomalie aux niveaux des tests hématologiques,hépatiques
et rénaux.
Devant l'impossibilité de réaliser un dosage spécifique valable du diéthylpropion dans le sang, les expérimentateurs se sont tournés vers une méthode utilisant un traceur radioactif pour évaluer la vitesse de distribution et d'élimination du médicament.
Pour ce faire, du diéthylpropion marqué
<EMI ID=40.1>
"per os" sous les trois formes galéniques choisies et la radioactivité totale dans le sang, les urines et les
<EMI ID=41.1>
r C'est sur la base de ces mesures globales que la pharmacocinétique des différents produits a été étudiée.
L'expérimentation s'est déroulée suivant la méthode dite du "cross-over", chaque volontaire recevant successivement et à 15 jours d'intervalles les trois formes galéniques du médicament, à savoir :
Phase 1. une gélule contenant 80 mg de diéthylpropion
<EMI ID=42.1>
déjà commercialisée.
Phase 2. une gélule contenant 74,5 mg de diéthylpropion
(47/uCi) sous forme de résinate (lot de granulométrie 20-50 mesh).
Phase 3. une gélule contenant 75,5 mg de diéthylpropion
<EMI ID=43.1>
métrie 50-100 mesh).
Les prélèvements sanguins ont été réalisés respectivement 2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 et 72 heures après administration du médicament. Les urines et les matières fécales récoltées pendant cette période de trois jours ont été rassemblées en trois fractions : 0-24 h, 24-48 h,
48-72 h.
Enfin, dans le but de standardiser au maximum les conditions expérimentales, les quatre volontaires ont été traités simultanément et ont reçu le jour de l'expérimentation un repas identique.
Les mesures de radioactivité totale dé tous les échantillons ont été effectuées en double, au moyen
<EMI ID=44.1>
Les conditions de comptage des différents échantillons sont les suivantes :
<EMI ID=45.1>
SANG 0,5 ml de plasma dilué dans 10 ml d'instagel
- (Packard)
MATIERES FECALES: Après homogénéisation dans 5 parties
d'eau, un échantillon de 1 ml est brûlé dans un Oxidizer Tri-Carb modèle 306.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
Les radioactivités mesurées sont finalement exprimées en désintégration par minute et par ml pour le plasma et en désintégration par minute pour l'ensemble de la diurèse ou des matières fécales éliminées pour une période de 24 h. De plus, pour faciliter une étude comparative entre les différents sujets et les différentes formes galéniques, la radioactivité éliminée dans les urines et dans les matières fécales a également été exprimée en pourcentage de la dose totale du médicament absorbé par ces volontaires.
Les tableaux 1, 2 et 3 reprennent en détail l'ensemble des résultats obtenus au niveau du plasma, de l'urine et des matières fécales. De plus, à titre d'illustration, dans le cas du sujet 1, l'évolution de
la radioactivité plasmatique en fonction du temps, et ce pour chacune des formes galéniques a été représentée
<EMI ID=48.1>
A forme résinate de granulométrie 20-50 mesh et 0 forme résinate de granulométrie 50-100 mesh).
A partir de ces résultats, une demi-vie
de la radioactivité totale plasmatique a été calculée sur la-base d'une simple régression exponentielle et en admettant que le diéthylpropion se distribuait dans un-
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Les résultats des essais in vivo repris
aux tableaux 1 à 4 ci-dessus mettent en évidence plusieurs différences dans la cinétique de libération du diéthylpropion (effet retard). Par rapport à la forme galénique
<EMI ID=62.1>
présentent un décalage du pic de radioactivité plasmatique (celui-ci apparaît entre la 6ème et la lOème heure
au lieu d'apparaître entre 2 et 3 heures après l'administration du médicament comme on le voit sur le graphique) une augmentation de la demi-vie de la radioactivité plasmatique (3 1/2 heures pour la forme 2 et 1 1/2 heure pour
la forme 3).
-En ce qui concerne les éliminations urinaires et fécales, pour faciliter l'interprétation des résultats des tableaux 2 et 3, on a établi des moyennes d'éliminations urinaires et fécales calculées en pourcentage de la dose administrée à partir des résultats obtenus chez les quatre volontaires. Ces moyennes sont reprises au tableau 5 suivant.
<EMI ID=63.1>
ELIMINATION URINAIRE MOYENNE
<EMI ID=64.1>
ELIMINATION FECALE MOYENNE
<EMI ID=65.1>
Dans la forme classique (phase 1) pratiquement toute la radioactivité est éliminée dans les urines endéans les trois jours qui suivent la prise du médicament
(moins de 1 % se retrouve dans les matières fécales). Par contre, dans les formes résinâtes selon l'invention,
<EMI ID=66.1>
le reste étant vraisemblablement éliminé dans les matières fécales.
Enfin, il est intéressant de souligner qu'après administration de résinate de diéthylpropion, l'élimination journalière de la radioactivité dans les urines est moins importante au cours des premières 24 heures et plus'importante les deux jours suivants que dans le
<EMI ID=67.1> ne s'explique guère que par une résorption intestinale prolongée du résinate de diéthylpropion.
En conclusion, par rapport à la forme galénique classique, le diéthylpropion sous forme de résinate est résorbé plus lentement, le pic plasmatique étant déplacé de plusieurs heures chez les quatre volontaires. Par ailleurs, les demi-vies plasmatiques calculées sur la base de la décroissance de la radioactivité plasmatique totale sont significativement augmentées pour les deux résinâtes étudiés.
Enfin, l'élimination du produit se fait
en grande majorité par la voie urinaire : quasi l'entièreté pour la forme classique et de l'ordre de 85 % pour les formes résinates.
A titre d'exemple d'application du médicament, on peut administrer sous forme de gélule une dose
<EMI ID=68.1>
valent de 75 mg de diéthylpropion HC1 vers 9-10 heures du matin. Cette dose permet d'apaiser l'appétit de la plupart des personnes pendant 10 à 12 heures, là où la forme classique exigerait 3 prises de 25 mg à des périodes espacées pour obtenir le même effet.
<EMI ID=69.1>
livrée telle quelle aux pharmaciens et permet la confection des formes galéniques classiques pour usage oral comme par exemple les gélules, les cachets, les comprimés, les poudres, etc., sans difficultés. Cela permet donc au médecin traitant d'individualiser la dose prescrite, sous forme de préparation magistrale, pour chaque patient.
<EMI ID=70.1> basée sur une diffusion et/ou une dissolution d'une
matière hydrophyle, le fait de diviser un comprimé diminue le temps de libération et nuit donc à l'effet retard.
REVENDICATIONS
1. Résinate d'aminé et plus particulièrement résinate de diéthylpropion, constitué par la combinaison d'une résine échangeuse cationique de polystyrène sulfonate de sodium avec un sel d'aminé, en particulier le chlorhy-
<EMI ID=71.1>
Resins of amines, in particular of diethylpropion,
their preparation and use.
The present invention relates to resinates
of amines and in particular of diethylpropion, their preparation and their use.
Diethylpropion resinate consists
in the combination of a cationic exchange resin of
sodium polystyrene sulfonate with hydrochloride
of diethylpropion.
Diethylpropion hydrochloride or
α-Diethylaminopropiophenone hydrochloride is a
known drug that decreases appetite.
This drug is covered by the patent
<EMI ID = 1.1> <EMI ID = 2.1>
a known cation exchange resin in which the H form is strongly acidic. It is a styrene-divinylbenzene copolymer with sulphonated groups whose degree of crosslinking ("cross-linkage" measured by the% of divinylbenzene) can be from 2 to 12%, preferably 8%, and whose particle diameter is highly variable.
The combination of diethylpropion hydrochloride with sodium polystyrene sulfonate resin provides a particularly advantageous depot drug as demonstrated by the tests described in the remainder of this specification.
Depot drug forms are known consisting of the association of an ion exchange resin with a pharmaceutical amine compound.
Thus, Belgian patent No. 550,150 discloses products of this kind formed by the absorption of amino compounds such as amphetamine, pyrilamine, pyribenzamine, morphine, codeine on a cation exchange resin containing sulfonic acid, the latter it being possible for it to be chosen from sulfonated polymerizates of polyvinyl compounds, in the form of an amine salt.
Belgian patent No. 577,279 discloses therapeutic compositions for suppressing appetite, comprising as active principle, at least one selected compound
<EMI ID = 3.1>
salts, associated with a cationic exchange resin of sulfonic acid.
We also know a late form
diethylpropion, marketed under the name of Diétil Retard, consisting of a 75 mg tablet of hydrochloride <EMI ID = 4.1>
obtained by a conventional coating instead of an ion exchange resin. These tablets consist essentially
<EMI ID = 5.1>
vinyl with active carboxylic groups.
The retardation effect of this classic form comes mainly from the gradual dissolution of the carbon.
<EMI ID = 6.1>
Until now, diethylpropion hydrochloride has never been combined with an ion exchange resin to obtain a depot drug.
It should be noted that the resinous associations known until now are always obtained by the reaction of an amino compound with an ion exchange resin in the H form.
<EMI ID = 7.1>
In fact, the pronounced acidic character of an RS03H .resin causes over time an acid hydrolysis which restores the monomer or other degradation products soluble in water and / or in organic solvents. In addition, for the same reason, the resin can partially carbonize over time, which causes the resin to brown. On the other hand, it <EMI ID = 8.1>
that or-sulfuric which obliges to use pipes. resistant to acids and to perform a dilution or neutralization at the outlet to eliminate
<EMI ID = 9.1>
proposed to use the resins in acid form because.
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
the gradual release of the amino compound, in other words the delayed effect, were by no means guaranteed. It was also feared that the amino compound, which is stable in an acid medium, would cease to be so if it were fixed on a sodium resin whose environment, at the microscopic level, is close to neutrality.
The applicant has found that it is possible to fix amine salts and more particularly
<EMI ID = 13.1>
sodium styrene tallow onate, the exchange capacity between the Na ions and the amine being largely sufficient. The product thus obtained is stable, does not degrade and has a retardation effect.
The invention therefore also relates to a process for the manufacture of amine resinates and in particular
<EMI ID = 14.1>
prolonged allowing oral intake of a dose for
at least 12 hours.
The invention also relates to a medicament. effect. retardation of appetite resulting from the reaction of a sodium polystyrene sulfonate resin
<EMI ID = 15.1>
diethylpropion.
This drug can happen. present in the form of tablets, tablets, dragees, capsules, cachets, powders, suspension, gel or any other galenic form to be taken orally, containing the equivalent of 3 normal doses spread over 12 hours. In the case of diethylpropion, an intake equivalent to 75 mg of diethylpropion hydrochloride in 12 hours is an average recommended dose, which may vary from 25 to 150 mg.
Example of manufacture of diethylpropion resinate,
To obtain 100 kg of diethylpropion resinate, the following ingredients are put together:
1. approximately 130 kg of sodium polystyrene sulfonate meeting the characteristics described below;
2. approximately 21 kg of diethylpropion hydrochloride meeting the characteristics described below;
3. approximately 150 l of demineralized water.
The mixture described above is left with constant stirring for at least 8 hours and then left to stand overnight.
The supernatant solution is then decanted and the diethylpropion resinate formed is washed with demineralized water until the washing water no longer exhibits chlorides.
the product is then dried by vacuum distillation until it contains about 10% water, without
<EMI ID = 16.1>
The product is then ground using a turbomill fitted with a 0.5 mm circular sieve and the passage speed is adjusted so as not to exceed a temperature of 45 [deg.] - 50 [deg. ] C for the ground product (heating due to friction during grinding).
The product thus ground has a particle size of less than 0.5 mm in diameter.
The final product has the following characteristics:
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
drate;
<EMI ID = 19.1>
10 1 [deg.] Of water.
<EMI ID = 20.1>
2. Character
Beige powder; odorless with very slight amine odor with a bitter flavor. Insoluble in water, ethanol, ether and acetone.
3. Identification a) of diethylpropion
10 g of diethylpropion resinate are placed in contact and with magnetic stirring for 30 minutes with 200 ml of HCl (2N). After centrifugation at
4000 revolutions / minute for 5 minutes, filtration (tight filter) and conservation of the insoluble matter for identification of the resin, the diethylpropion in the filtrate is identified as follows
<EMI ID = 21.1> ^, characteristic spectrum of hydrochloride; <EMI ID = 22.1> neutralized-: yellow precipitate
- reaction with Nessler's reagent, - Mayer's reagent or phosphomolybdic acid -: yellowish precipitate. b) sodium fixed on diethylpropion resinate, as follows:
- the filtrate from a) colors the flame yellow and persistently; <EMI ID = 23.1> diethylpropion, the aqueous solution remaining after extraction gives a white precipitate on reaction with potassium pyroantimonate. c) resin
- by the demonstration of the cation exchange property of the latter.
Thus we can verify, in a conventional manner, that the insoluble matter coming from a) is capable of fixing
<EMI ID = 24.1>
The reagents used to obtain the diethylpropion resinate advantageously have the following characteristics:
1 [deg.]) Diethylpropion hydrochloride white crystalline powder, odorless with very slight amine odor, bitter flavor, very soluble in water, soluble in alcohol, very slightly soluble in acetone, insoluble in ether and benzene.
M.P .: 171-173 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 25.1> <EMI ID = 26.1>
deposit: 20 µl of a 1% solution of diethylpropion
in H20.
migration solvent: acetone: 75
MeOH: 25
<EMI ID = 27.1> b) Diethylpropion in its basic form
Dissolve 100 mg of diethylpropion in
<EMI ID = 28.1>
the amine per 10 ml of ether; collect the ethereal phases -
plate: silica gel G.F. 254
deposit: 20 / ul of the solution
<EMI ID = 29.1>
acetone: 30
<EMI ID = 30.1>
Purity tests
Absence of secondary amines: to 1 ml of the 1% solution, 1.5 ml of ethanol, 0.2 ml of a 20% solution of Na2CO3 'are successively added 1 ml of a 5% solution % acetaldehyde and 1 ml of 1% sodium nitroprusisate. After two minutes; no blue coloration or a less intense blue coloration than that obtained with 1 ml of a solution containing
<EMI ID = 31.1>
Absence of bromides and brominated derivatives.
Total bromine and bromides are determined
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
This resin contains approximately 46% water.
It is in the form of light yellow spherical grains, odorless and tasteless, insoluble in water, alcohol, ether, acidic and alkaline aqueous solutions.
Sodium content: 110 mg Na + / g of dry resin
Degree of crosslinking (to obtain a retard or "cross-linkage" effect (8 similar to that of or% divinylbenzene (Dietil Retard
<EMI ID = 34.1>
It has been verified that the diethylpropion resinate releases the delayed diethylpropion, as follows:
I. In vitro test
The comparison was made between the following products:
1. Diethylpropion resinate made as described in the example above;
<EMI ID = 35.1>
the manner described above except that it contains 21% of fixed diethylpropion, expressed as diethylpropion hydrochloride and 10% of water and that it has not been ground, its particle size therefore being 20 to 50 mesh;
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
expressed as diethylpropion hydrochloride;
4. Dietil retard, known and marketed depot dosage form of diethylpropion, not using a resin and diethylpropion complex.
The aim was to select the resins so as to obtain a release kinetics as close as possible to that obtained using Dietil depot tablets treated under the same release conditions.
The device used is described in
NF XIII page 882.
<EMI ID = 38.1>
suitably two media, three gastrointestinal mixes (respective pH; 2.5; 4.5 and 7.0).
It is determined by U.V. spectrophotometry.
the amount of diethylpropion released when the tested product is suspended successively in these different media, as follows: 1 h. in pH 1.2 medium;
1 hr. in pH 2.5 medium; 1 1/2 h. in pH 4.5 medium;
1 1/2 h: in pH 7.0 medium and 2 h. in pH 7.5 medium. By adding up the percentages of diethylpropion obtained, the percentage of diethylpropion released in
1 h., 2 h., 3 1/2 h., 5 h. and 7 h., as indicated in the following table.
<EMI ID = 39.1>
the retardation effect due to diethylpropion resinate meets the standards indicated in the last column of the table. Resinate No 1 is the closest to Dietil retard in this regard.
II. In vivo test
This trial was carried out on four volunteers (two men and two women) for whom one
screening laboratory examination did not reveal any abnormalities in blood or liver tests
and kidneys.
Faced with the impossibility of carrying out a valid specific dosage of diethylpropion in the blood, the experimenters turned to a method using a radioactive tracer to evaluate the rate of distribution and elimination of the drug.
To do this, labeled diethylpropion
<EMI ID = 40.1>
"per os" in the three chosen galenic forms and the total radioactivity in the blood, urine and
<EMI ID = 41.1>
r It is on the basis of these overall measurements that the pharmacokinetics of the various products were studied.
The experiment took place according to the so-called "cross-over" method, each volunteer receiving successively and at 15 day intervals the three galenic forms of the drug, namely:
Phase 1.one capsule containing 80 mg of diethylpropion
<EMI ID = 42.1>
already marketed.
Phase 2.one capsule containing 74.5 mg of diethylpropion
(47 / uCi) as resinate (20-50 mesh size batch).
Phase 3.one capsule containing 75.5 mg of diethylpropion
<EMI ID = 43.1>
metric 50-100 mesh).
The blood samples were taken 2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 and 72 hours after administration of the drug, respectively. Urine and feces collected during this three-day period were pooled into three fractions: 0-24 h, 24-48 h,
48-72 h.
Finally, in order to standardize the experimental conditions as much as possible, the four volunteers were treated simultaneously and received an identical meal on the day of the experiment.
The total radioactivity measurements of all samples were carried out in duplicate, using
<EMI ID = 44.1>
The conditions for counting the different samples are as follows:
<EMI ID = 45.1>
BLOOD 0.5 ml of plasma diluted in 10 ml of instagel
- (Packard)
FAECAL MATTERS: After homogenization in 5 parts
of water, a 1 ml sample is burned in a Model 306 Tri-Carb Oxidizer.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
The radioactivities measured are finally expressed in disintegration per minute and per ml for the plasma and in disintegration per minute for the whole of the diuresis or of the faeces eliminated for a period of 24 h. In addition, to facilitate a comparative study between the different subjects and the different dosage forms, the radioactivity eliminated in the urine and in the faeces was also expressed as a percentage of the total dose of the drug absorbed by these volunteers.
Tables 1, 2 and 3 show in detail all the results obtained with regard to plasma, urine and feces. Moreover, by way of illustration, in the case of subject 1, the evolution of
the plasma radioactivity as a function of time, and this for each of the galenic forms has been represented
<EMI ID = 48.1>
A resinate form of particle size 20-50 mesh and 0 resinate form of particle size 50-100 mesh).
From these results, a half-life
of total plasma radioactivity was calculated on the basis of a simple exponential regression and assuming that diethylpropion distributed in a
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
The results of in vivo tests resumed
in Tables 1 to 4 above demonstrate several differences in the release kinetics of diethylpropion (delayed effect). Compared to the dosage form
<EMI ID = 62.1>
show a shift in the peak of plasma radioactivity (this appears between the 6th and the 10th hour
instead of appearing between 2 and 3 hours after the administration of the drug as seen in the graph) an increase in the half-life of plasma radioactivity (3 1/2 hours for form 2 and 1 1/2 hour for
form 3).
-With regard to the urinary and faecal eliminations, to facilitate the interpretation of the results of Tables 2 and 3, we established the means of urinary and faecal eliminations calculated as a percentage of the administered dose from the results obtained in the four volunteers. These averages are shown in Table 5 below.
<EMI ID = 63.1>
MEDIUM URINARY ELIMINATION
<EMI ID = 64.1>
AVERAGE FECAL ELIMINATION
<EMI ID = 65.1>
In the classic form (phase 1) almost all the radioactivity is eliminated in the urine within three days of taking the drug
(less than 1% is found in faeces). On the other hand, in the resinous forms according to the invention,
<EMI ID = 66.1>
the remainder is likely eliminated in the faeces.
Finally, it is interesting to note that after administration of diethylpropion resinate, the daily elimination of radioactivity in the urine is less important during the first 24 hours and more important during the two following days than in the following two days.
<EMI ID = 67.1> can only be explained by prolonged intestinal absorption of diethylpropion resinate.
In conclusion, compared to the conventional galenic form, diethylpropion in resinate form is absorbed more slowly, the plasma peak being shifted by several hours in the four volunteers. Furthermore, the plasma half-lives calculated on the basis of the decrease in total plasma radioactivity are significantly increased for the two resinates studied.
Finally, the product is eliminated
mostly through the urinary route: almost all for the classic form and around 85% for the resinate forms.
As an example of application of the medicament, one can administer in capsule form a dose
<EMI ID = 68.1>
are worth 75 mg of diethylpropion HCl around 9-10 a.m. This dose is used to quell the appetite of most people for 10 to 12 hours, where the classic form would require 3 doses of 25 mg at intervals spaced to achieve the same effect.
<EMI ID = 69.1>
delivered as such to pharmacists and allows the preparation of conventional dosage forms for oral use such as capsules, cachets, tablets, powders, etc., without difficulty. This therefore allows the attending physician to individualize the prescribed dose, in the form of a masterful preparation, for each patient.
<EMI ID = 70.1> based on dissemination and / or dissolution of a
hydrophilic material, splitting a tablet decreases the release time and therefore interferes with the depot effect.
CLAIMS
1. Amine resinate and more particularly diethylpropion resinate, constituted by the combination of a cationic exchange resin of sodium polystyrene sulphonate with an amine salt, in particular chlorhy-
<EMI ID = 71.1>