CH685391A5 - Compsn. contg. complex of artemisinin or deriv. and cyclodextrin - Google Patents
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Abstract
Description
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CH 685 391 A5 CH 685 391 A5
2 2
Description Description
La présente invention décrit une nouvelle combinaison obtenue par complexation de Partemisinine et d'autres dérivés de cette molécule, notamment l'acide artésunique et son sel de Na (Artesunate de sodium), i'artemether, l'arteether, l'acide artélinique, la dihydroartemisinine, avec des cyclodextrines de type a, b ou g ou encore avec des cyclodextrines chimiquement modifiées comme l'hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine ou la maltosyl-bêta-cyclodextrine. The present invention describes a new combination obtained by complexing Partemisinin and other derivatives of this molecule, in particular artesunic acid and its Na salt (sodium Artesunate), artemether, arteether, artelinic acid, dihydroartemisinin, with cyclodextrins of type a, b or g or also with chemically modified cyclodextrins such as hydroxypropyl-beta-cyclodextrin or maltosyl-beta-cyclodextrin.
L'artemisinine, une lactone sequiterpenque a été isolée en 1972 par des chercheurs chinois [China Cooperative Research Group on Qinghaosu and its derivatives as Antimalarials. Chemical studies on qinghaosu artemisinin. J. Trad. Med. 2, 3-8 (1982)] d'une plante médicinale, l'Artemisia annua L. La structure de l'artemisinine a été établie par analyse spectrale et par analyse de difraction des rayons X [Liu Ü.M. et al., Acta Chim. Sin. 37, 129 (1979)]. Cette nouvelle molécule comprend un groupement endoperoxide considéré comme essentiel pour son activité antipaludique. Elle est particulièrement active contre le Plasmodium falciparum polyrésistant. Etant donné le fait que la malaria est un problème majeur pour de nombreux pays, notamment ceux en voie de développement, la découverte et le développement d'une nouvelle molécule pouvant être utilisée pour le traitement de la malaria est un fait d'une grande importance. Artemisinin, a sequiterpenque lactone, was isolated in 1972 by Chinese researchers [China Cooperative Research Group on Qinghaosu and its derivatives as Antimalarials. Chemical studies on qinghaosu artemisinin. J. Trad. Med. 2, 3-8 (1982)] of a medicinal plant, Artemisia annua L. The structure of artemisinin was established by spectral analysis and by X-ray difraction analysis [Liu Ü.M. et al., Acta Chim. Sin. 37, 129 (1979)]. This new molecule includes an endoperoxide group considered essential for its antimalarial activity. It is particularly active against Plasmodium falciparum polyresistant. Given the fact that malaria is a major problem for many countries, especially those in the process of development, the discovery and development of a new molecule which can be used for the treatment of malaria is a fact of great importance. .
L'artemisinine et ses dérivés ont suscité un intérêt considérable et un nombre important de travaux a été publié concernant son utilisation en thérapeutique humaine. Artemisinin and its derivatives have aroused considerable interest and a large number of studies have been published concerning its use in human therapy.
L'artemisinine est très peu soluble dans l'eau (0.46 mg/ml à 37°C) et dans les huiles; ceci représente un facteur limitatif pour une utilisation optimale de cette substance. Pour cette raison, plusieurs dérivés ont été synthétisés afin de rendre cette molécule hydrosoluble et soluble dans les huiles. Parmi ces dérivés, on peut citer l'acide artésunique et son sel sodique (Artesunate de sodium), I'artemether. Ce dernier, comme l'artesunate de sodium, se dégrade en milieu acide et en présence d'humidité et l'artesunate de sodium en préparation intraveineuse souffre de sa mauvaise stabilité en solution aqueuse. D'autres dérivés ont été proposés comme par exemple la dihydroartemisinine, résultat d'une réduction de l'artemisinine, l'acide artélinique qui est un dérivé hydrosoluble et qui est donné pour être actif contre le P.berghei in vitro. Pour la même raison, d'autres chercheurs ont synthétisé l'éther éthylique, l'arteether, produit semi-synthétique [Brevet Européen 0 330 520 H1] afin de favoriser par une meilleure solubilité dans les huiles injectables l'absorption de principe actif. Artemisinin is very slightly soluble in water (0.46 mg / ml at 37 ° C) and in oils; this represents a limiting factor for optimal use of this substance. For this reason, several derivatives have been synthesized in order to make this molecule water-soluble and soluble in oils. Among these derivatives, mention may be made of artesunic acid and its sodium salt (sodium Artesunate), artemether. The latter, like sodium artesunate, degrades in an acid medium and in the presence of moisture and sodium artesunate in intravenous preparation suffers from its poor stability in aqueous solution. Other derivatives have been proposed such as for example dihydroartemisinin, result of a reduction of artemisinin, artelinic acid which is a water-soluble derivative and which is given to be active against P.berghei in vitro. For the same reason, other researchers have synthesized ethyl ether, arteether, a semi-synthetic product [European Patent 0 330 520 H1] in order to promote the absorption of active ingredient by better solubility in injectable oils.
Plusieurs des dérivés de l'artemisinine sont phar-macodynamiquement actifs, les formulations actuellement proposées sont des solutions dans des huiles comme par exemple l'huile d'olive, l'huile de sésame ou encore l'huile de thé ou de vigne. Ces formulations sont destinées à une administration intramusculaire mais les résultats sont moins rapides que l'administration intraveineuse. Several of the artemisinin derivatives are pharmacodynamically active, the formulations currently proposed are solutions in oils such as, for example, olive oil, sesame oil or even tea or vine oil. These formulations are intended for intramuscular administration but the results are slower than intravenous administration.
De plus, la procédure de la dérivatisation nécessite des opérations chimiques délicates avec comme corollaire la perte de la substance d'origine, pertes qui peuvent s'élever de 20 à 50% selon le dérivé retenu et tenant compte que, par exemple pour l'arteether, la configuration b a été retenue, ce qui réduit encore le rendement final de cette opération d'au moins 20%. Le faible taux de l'artemisinine dans la plante et la procédure complexe d'extraction et de purification constituent un handicap majeur pour la production de ce produit dans une grande échelle. C'est pour cela que tout procédé pouvant rendre l'artemisinine hydrosoluble, et par conséquent plus efficace, représente un intérêt considérable pour le traitement de la malaria. In addition, the derivatization procedure requires delicate chemical operations with, as a corollary, the loss of the original substance, losses which can rise from 20 to 50% depending on the derivative chosen and taking into account that, for example for the arteether, the configuration has been retained, which further reduces the final yield of this operation by at least 20%. The low level of artemisinin in the plant and the complex procedure of extraction and purification constitute a major handicap for the production of this product on a large scale. This is why any process that can make artemisinin water-soluble, and therefore more effective, is of considerable interest for the treatment of malaria.
On a constaté, et ceci est l'objet de la présente invention, que l'on pouvait avantageusement complexé l'artemisinine et ses dérivés en l'incorporant dans des cyclodextrines de type a, b ou g ou encore avec des cyclodextrines chimiquement modifiées comme Phydroxypropyl-bêta-cyclodextrine ou la maltosyl-bêta-cyclodextrine. It has been found, and this is the object of the present invention, that it is advantageously possible to complex artemisinin and its derivatives by incorporating it into cyclodextrins of type a, b or g or also with chemically modified cyclodextrins such as Phydroxypropyl-beta-cyclodextrin or maltosyl-beta-cyclodextrin.
Les cyclodextrines sont des Oligosaccharides cycliques naturels contenant 6, 7 ou 8 unités de glucoses (D-glucopyrannosidiques) et sont connues comme les a (6), b (7) ou g (8) cyclodextrines. Cyclodextrins are natural cyclic Oligosaccharides containing 6, 7 or 8 units of glucoses (D-glucopyranosides) and are known as a (6), b (7) or g (8) cyclodextrins.
Les cyclodextrines sont hydrosolubles et leur solubilité est fonction de la température. Cyclodextrins are water-soluble and their solubility is a function of temperature.
Parmi les propriétés des cyclodextrines, la plus intéressante est celle qui permet la formation de composés d'inclusion avec une large gamme de produits peu ou totalement insoluble dans l'eau. La condition essentielle d'inclusion doit obéir à la capacité de la molécule, en l'occurrence dans notre cas, de l'artemisinine, de pouvoir s'adapter partiellement ou totalement à la cavité des cyclodextrines. L'inclusion de la molécule hôte avec une cyclodextrine constitue la formation d'une vraie microencapsula-tion qui, tout en modifiant totalement les propriétés physicochimiques, notamment la solubilité du produit encapsulé, ne conduit pas à une modification des propriétés biochimiques, biologiques et pharma-codynamiques du produit encapsulé. Among the properties of cyclodextrins, the most interesting is that which allows the formation of inclusion compounds with a wide range of products that are slightly or completely insoluble in water. The essential condition for inclusion must obey the capacity of the molecule, in this case of artemisinin, to be able to adapt partially or completely to the cavity of the cyclodextrins. The inclusion of the host molecule with a cyclodextrin constitutes the formation of a true microencapsulation which, while completely modifying the physicochemical properties, in particular the solubility of the encapsulated product, does not lead to a modification of the biochemical, biological and pharma properties. -codynamics of the encapsulated product.
Comme ce sera indiqué par la suite par l'expérimentation in vitro, la microencapsulation de l'artemisinine avec l'hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine, ne modifie en rien les propriétés antipaludiques du produit envers les souches résistantes de Plasmodium. As will be indicated subsequently by in vitro experimentation, the microencapsulation of artemisinin with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin does not in any way modify the antimalarial properties of the product towards resistant strains of Plasmodium.
Cette microencapsulation tout en améliorant les propriétés - notamment celles liées à la solubilité de la molécule - ne modifie pas les propriétés pharmacologiques mais au contraire améliore celle de dissolution et de biodisponibilité du médicament. De plus, cette microencapsulation augmente la stabilité thermique de la molécule encapsulée et augmente aussi sa résistance à l'hydrolyse. L'ensemble des propriétés des cyclodextrines les désigne comme des produits de choix pour la microencapsulation d'une nombre important de médicaments dont les propriétés, notamment celles de solubilisation, sont un obstacle à leur rapide et complète absorption. Des produits tels que les barbituriques [Corri-gan O. I. et al., Pharm. Acta Helv. 56, 204 (1981); Koizumi K. et al., Chem. Pharm. Bull. 28, 319 (1980)], les antiinflammatoires non stéroidiques [Ha- This microencapsulation while improving the properties - in particular those linked to the solubility of the molecule - does not modify the pharmacological properties but on the contrary improves that of dissolution and bioavailability of the drug. In addition, this microencapsulation increases the thermal stability of the encapsulated molecule and also increases its resistance to hydrolysis. All of the properties of cyclodextrins designate them as products of choice for the microencapsulation of a large number of drugs whose properties, in particular those of solubilization, are an obstacle to their rapid and complete absorption. Products such as barbiturates [Corri-gan O. I. et al., Pharm. Acta Helv. 56, 204 (1981); Koizumi K. et al., Chem. Pharm. Bull. 28, 319 (1980)], non-steroidal anti-inflammatory drugs [Ha-
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mada Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 23, 205 (1975)], les benzodiazépines [MJIgaard Andersen F. et al., Arch. Pharm. Chem. Sci. Ed. 10, 80 (1982)], les neuroleptiques [Izie T. et al., J. Pharmacobiol. Dyn. 8, 778 (1985)], les hormones stéroides [Vekama K. et al., Int. J. Pharm. 10, 1 (1982)] ont tait l'objet d'études pour ces médicaments après encapsula-tion. mada Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 23, 205 (1975)], benzodiazepines [MJIgaard Andersen F. et al., Arch. Pharm. Chem. Sci. Ed. 10, 80 (1982)], neuroleptics [Izie T. et al., J. Pharmacobiol. Dyn. 8, 778 (1985)], steroid hormones [Vekama K. et al., Int. J. Pharm. 10, 1 (1982)] have been studied for these drugs after encapsulation.
De nombreuses publications font état d'utilisations des cyclodextrines en relation avec un grand nombre de médicaments et de plusieurs brevets ont été déposés à cet effet. Parmi ceux-ci, on peut citer le Brevet Européen (European Patent Application avec le N° 0 335 545 A2) qui décrit un nombre important de produits microencapsulés à application thérapeutique. Numerous publications state the uses of cyclodextrins in connection with a large number of drugs and several patents have been filed for this purpose. Among these, mention may be made of the European Patent (European Patent Application with No. 0 335 545 A2) which describes a large number of microencapsulated products for therapeutic application.
Dans des publications comme celles de Pitha et al., Int. J. Pharm. 29, 73 (1986), la solubilité de 32 médicaments a été améliorée par leur complexation avec une cyclodextrine chimiquement substituée. On peut ainsi citer les produits: acétoamidophine, apomorphene, chlorthalidone, cholecalciferol, dexa-methosone, dicumarol, digoxin, diphenylhydan-toine, estradole, estisole, furosemide, hydroflume-thiozide, indomethacine, ipromazide, nitrogylcérine, Oxprenolol, Spironolactone, Sulpiride, testosterone, throphyline etc, etc. Le brevet des USA N° 4 727 064 du 23 février 1988 du même auteur décrit un nombre important de ces mêmes produits, la composition des complexes avec des cyclodextrines qui confère à ces produits des propriétés supérieures en matière de solubilisation. In publications like those of Pitha et al., Int. J. Pharm. 29, 73 (1986), the solubility of 32 drugs was improved by their complexation with a chemically substituted cyclodextrin. We can thus cite the products: acetoamidophin, apomorphene, chlorthalidone, cholecalciferol, dexa-methosone, dicumarol, digoxin, diphenylhydan-toine, estradole, estisole, furosemide, hydroflume-thiozide, indomethacine, ipromolone testosterone, ipromolone testosterone, ipromolone testosterone, ipromolone testosterone , throphyline etc, etc. US Patent No. 4,727,064 of February 23, 1988 of the same author describes a large number of these same products, the composition of complexes with cyclodextrins which gives these products superior properties in terms of solubilization.
Il faut également citer le brevet: International Patent Application N° PCT/EP 84/00417 publié sous le N° 85/02767 du 4 juillet 1985 (International Publication) de la Société Janssen Pharmaceutica N.V. qui décrit un nombre important de médicaments dont l'inclusion avec des cyclodextrines améliore grandement leurs propriétés de solubilité dans l'eau. Mention should also be made of the patent: International Patent Application No. PCT / EP 84/00417 published under No. 85/02767 of July 4, 1985 (International Publication) by the company Janssen Pharmaceutica NV which describes a large number of drugs, including inclusion with cyclodextrins greatly improves their water solubility properties.
Dans cette même idée, il faut également signalé le brevet récent du 8 mars 1990 avec le N° International de Publication WO 90/02141. In this same idea, it is also necessary to point out the recent patent of March 8, 1990 with the International Publication No. WO 90/02141.
En ce qui concerne les composés décrits dans cette invention, on peut réaliser la préparation du composé de différentes manières: As regards the compounds described in this invention, the preparation of the compound can be carried out in different ways:
a) On dissout directement l'artemisinine ou un de ces dérivés dans une solution aqueuse de la cyclodextrine choisie ou d'une cyclodextrine chimiquement modifiée. a) Artemisinin or one of these derivatives is dissolved directly in an aqueous solution of the chosen cyclodextrin or of a chemically modified cyclodextrin.
b) On dissout l'artemisinine ou un de ses dérivés dans un milieu organique, on mélange la solution organique sous agitation avec une solution aqueuse de la cyclodextrine choisie et on sépare finalement le complexe obtenu par cristallisation. b) The artemisinin or one of its derivatives is dissolved in an organic medium, the organic solution is mixed with stirring with an aqueous solution of the chosen cyclodextrin and the complex obtained is finally separated by crystallization.
c) On dissout les composés sous agitation dans une solution d'eau/ammoniaque, et l'on sépare ensuite le complexe par séchage. c) The compounds are dissolved with stirring in a water / ammonia solution, and the complex is then separated by drying.
d) On dissout le composé sous agitation dans une solution d'eau chaude/ammoniaque, et l'on sépare ensuite le complexe par cryodessiccation ou atomisation dans le courant d'azote. d) The compound is dissolved with stirring in a solution of hot water / ammonia, and the complex is then separated by cryodessiccation or atomization in the stream of nitrogen.
e) On prépare une solution aqueuse de la cyclodextrine ou de la cyclodextrine chimiquement substituée par dissolution à chaud de la cyclodextrine. Par la suite, on ajoute à chaud la quantité appropriée d'artemisinine ou un de ses dérivés et on chauffe sous agitation la période de temps nécessaire jusqu'à complexation complète. Après filtration sous pression à travers un filtre approprié pour éliminer l'artemisinine qui n'a pas pu être complexée, on obtient le complexe par un système de lyophilisation ou par atomisation par un courant d'azote. e) An aqueous solution of the cyclodextrin or of the chemically substituted cyclodextrin is prepared by hot dissolution of the cyclodextrin. Subsequently, the appropriate amount of artemisinin or one of its derivatives is added hot and the period of time necessary is heated with stirring until complete complexation. After filtration under pressure through a suitable filter to remove artemisinin which could not be complexed, the complex is obtained by a lyophilization system or by atomization with a stream of nitrogen.
Les exemples suivants sont donnés uniquement dans le but de mieux illustrer l'invention, mais ils ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci. The following examples are given solely for the purpose of better illustrating the invention, but they in no way constitute a limitation thereto.
EXEMPLE 1 EXAMPLE 1
On met en suspension à froid 25 grammes d'hy-droxypropyl-bêta-cyclodextrine (produit LAB1456 Roquette SA, France) dans 25 ml d'eau. Le mélange ainsi obtenu est porté dans un bain-marie à une température de 37°C avec agitation pendant au moins 4 heures. Par la suite on ajoute 500 mg (1.7 mMol) d'artemisinine. On met le récipient contenant le mélange à 37°C avec agitation au moins pendant 24 heures. Par la suite la solution ramenée à la température normale est filtrée sous pression en utilisant par exemple un filtre CHROMAFIL - à usage unique d'une porosité de 0.2 mm. La solution ainsi filtrée est répartie dans des conditions de stérilité dans des flacons de type pénicilline et l'eau est éliminée par lyophilisation. Chaque flacon peut contenir des quantités de l'ordre de 50 mg d'artemisinine. 25 grams of hy-droxypropyl-beta-cyclodextrin (product LAB1456 Roquette SA, France) are suspended in cold in 25 ml of water. The mixture thus obtained is brought to a water bath at a temperature of 37 ° C with stirring for at least 4 hours. Subsequently 500 mg (1.7 mMol) of artemisinin is added. The container containing the mixture is brought to 37 ° C. with stirring at least for 24 hours. Subsequently the solution brought back to normal temperature is filtered under pressure using for example a CHROMAFIL filter - for single use with a porosity of 0.2 mm. The solution thus filtered is distributed under sterile conditions in penicillin-type bottles and the water is removed by lyophilization. Each bottle can contain quantities of around 50 mg of artemisinin.
EXEMPLE 2 EXAMPLE 2
On met en suspension 50 mg (0.17 mMol) d'artemisinine et 500 mg (0.440 mMol) de b-cyclodextrine dans 100 ml d'eau distillée à 60°C. Après agitation dans un bain-marie pendant 12 heures, on ramène à la température ambiante et on refroidit jusqu'à +3°C. Le produit se sépare par cristallisation. 50 mg (0.17 mMol) of artemisinin and 500 mg (0.440 mMol) of b-cyclodextrin are suspended in 100 ml of distilled water at 60 ° C. After stirring in a water bath for 12 hours, it is brought back to room temperature and cooled to + 3 ° C. The product separates by crystallization.
EXEMPLE 3 EXAMPLE 3
500 mg d'artemisinine sont dispersés dans 100 ml d'eau distillée contenant 25% de b-cyclodextrine. Le tout est agité à 45°C pendant 4 heures et à la température ambiante pendant 24 heures. Après filtration appropriée, le tout est lyophilisé. 500 mg of artemisinin are dispersed in 100 ml of distilled water containing 25% of b-cyclodextrin. The whole is stirred at 45 ° C for 4 hours and at room temperature for 24 hours. After appropriate filtration, the whole is lyophilized.
EXEMPLE 4 EXAMPLE 4
1 gramme d'artemisinine est dispersé dans 100 ml à 10% de g-cyclodextrine (5 gr). Le tout est chauffé à 60°C avec agitation et pendant 12 heures. Après avoir ramené à la température ambiante, on filtre comme il est indiqué dans l'exemple N° 1 et on lyophilise. 1 gram of artemisinin is dispersed in 100 ml of 10% g-cyclodextrin (5 gr). The whole is heated to 60 ° C. with stirring and for 12 hours. After having returned to ambient temperature, it is filtered as indicated in Example No. 1 and lyophilized.
EXEMPLE 5 EXAMPLE 5
On met en suspension à froid 30 grammes de maltosyl-bêta-cyclodextrine (Ensuiko Sugar Rafining Co Ltd, Japan) dans 30 ml d'eau distillée. On ajou5 30 grams of maltosyl-beta-cyclodextrin (Ensuiko Sugar Rafining Co Ltd, Japan) are suspended in cold in 30 ml of distilled water. We added5
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te alors 550 mg d'artemisinine. Le mélange ainsi obtenu est chauffé avec agitation et à 45°C pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre de la même manière que dans l'exemple N° 1 et on obtient le produit par lyophilisation. Par la suite, il peut être solubilisé par adjonction d'une quantité appropriée d'eau. you then 550 mg of artemisinin. The mixture thus obtained is heated with stirring and at 45 ° C for 24 hours. After cooling, it is filtered in the same way as in Example No. 1 and the product is obtained by lyophilization. Thereafter, it can be dissolved by adding an appropriate amount of water.
EXEMPLE 6 EXAMPLE 6
On met en suspension à froid 25 grammes d'hy-droxypropyl-bêta-cyclodextrine (Produit N° LAB 1456, Roquette S.A., France) dans 25 ml d'eau déminéralisée. Le mélange ainsi obtenu est porté dans un bain-marie à la température de 37°C avec agitation pendant au moins 4 heures. Par la suite on ajoute 700 mg d'artesunate de Na (1.7 mMol). Le mélange est porté à la température de 37°C pendant au moins 24 heures. Par la suite la solution est filtrée comme pour l'exemple N° 1 et lyophilisée. 25 grams of hy-droxypropyl-beta-cyclodextrin (Product No. LAB 1456, Roquette S.A., France) are suspended in cold in 25 ml of demineralized water. The mixture thus obtained is brought to a water bath at a temperature of 37 ° C with stirring for at least 4 hours. Subsequently, 700 mg of Na artesunate (1.7 mMol) are added. The mixture is brought to the temperature of 37 ° C for at least 24 hours. Subsequently the solution is filtered as in Example No. 1 and lyophilized.
EXEMPLE 7 EXAMPLE 7
On met en suspension 5 gr d'hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (Produit Aldrich N° 33259-3) dans 100 ml d'eau déminéralisée. Le mélange ainsi obtenu est porté à 37°C et maintenu sous agitation au moins pendant 4 heures. Par la suite on ajoute 420 mg (1.5 mMol) d'artemether. Le mélange est porté à la température de 37°C pendant au moins 24 heures. Par la suite, la solution est filtrée comme pour l'exemple N° 1 et la solution répartie dans des flacons de type pénicilline pour la lyophilisation. 5 gr of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (Aldrich product No. 33259-3) are suspended in 100 ml of demineralized water. The mixture thus obtained is brought to 37 ° C. and kept under stirring for at least 4 hours. Thereafter 420 mg (1.5 mMol) of artemether are added. The mixture is brought to the temperature of 37 ° C for at least 24 hours. Subsequently, the solution is filtered as in Example No. 1 and the solution distributed in penicillin-type bottles for lyophilization.
EXEMPLE 8 EXAMPLE 8
On met en suspension 5 gr d'hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (Produit Aldrich N° 33259-3) dans 100 ml d'eau déminéralisée. Le mélange ainsi obtenu est porté à 37°C et maintenu sous agitation au moins pendant 4 heures. Par la suite on ajoute 470 mg (1.5 mMol) d'arteether. Le mélange est porté à la température de 37°C et maintenu avec agitation au moins 24 heures. Par la suite, la solution est traitée comme dans l'exemple N° 7. 5 gr of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (Aldrich product No. 33259-3) are suspended in 100 ml of demineralized water. The mixture thus obtained is brought to 37 ° C. and kept under stirring for at least 4 hours. Thereafter, 470 mg (1.5 mMol) of arteether are added. The mixture is brought to the temperature of 37 ° C. and maintained with stirring for at least 24 hours. Thereafter, the solution is treated as in Example No. 7.
EXEMPLE 9 EXAMPLE 9
On dissout 250 grammes d'artemisinine dans de l'hexane. Cette solution est ajoutée à froid à 250 ml d'eau distillée à 9%o de NaCI. On chauffe à 37°C avec agitation pendant au moins 24 heures. On distille afin d'éliminer le solvant organique. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyl et on distille à nouveau pour éliminer toute trace de solvant organique. On évapore à sec la solution et on sèche à nouveau le produit obtenu sous vide dans un four à 40°C. 250 grams of artemisinin are dissolved in hexane. This solution is added cold to 250 ml of distilled water containing 9% o of NaCl. The mixture is heated to 37 ° C. with stirring for at least 24 hours. Distillation is carried out in order to remove the organic solvent. 50 ml of ethyl acetate are added and distilled again to remove all traces of organic solvent. The solution is evaporated to dryness and the product obtained is dried again under vacuum in an oven at 40 ° C.
EXEMPLE 1Q EXAMPLE 1Q
On met en suspension 100 mg d'artemisinine dans 10 ml de solution aqueuse à 1.3% de g-cyclo-dextrine. La solution ainsi obtenue est chauffée avec agitation à 60°C pendant au moins 12 heures. 100 mg of artemisinin is suspended in 10 ml of 1.3% aqueous solution of g-cyclo-dextrin. The solution thus obtained is heated with stirring at 60 ° C for at least 12 hours.
Après avoir ramené la solution à la température ambiante, on filtre comme pour l'exemple N° 1 et on lyophilise la solution aqueuse. After bringing the solution to room temperature, it is filtered as in Example No. 1 and the aqueous solution is lyophilized.
L'artemisinine et ses dérivés contenus dans les complexes déjà décrits est caractérisée et quantifiée par une technique de Chromatographie liquide à haute pression. La détection de l'artemisinine et de ses dérivés s'effectue par un détecteur électrochimique opérant en procédure de réduction, selon les conditions précises déjà décrites dans une de nos publications [A. Benakis et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacok. 16, 325 (1991)]. Cette technique, d'une grande spécificité et sensibilité, permet de détecter au moins 50 ng/ml d'artemisinine et ses dérivés. Artemisinin and its derivatives contained in the complexes already described are characterized and quantified by a technique of high pressure liquid chromatography. Artemisinin and its derivatives are detected by an electrochemical detector operating in the reduction procedure, according to the precise conditions already described in one of our publications [A. Benakis et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacok. 16, 325 (1991)]. This highly specific and sensitive technique makes it possible to detect at least 50 ng / ml of artemisinin and its derivatives.
Selon l'application et la nature du traitement, la forme lyophilisée de l'artemisinine et de ses dérivés peut être utilisée en ajoutant à chaque flacon contenant le produit une quantité appropriée d'eau spécialement préparée pour injection. La quantité à ajouter dépend de la quantité de complexe contenu dans chaque flacon. Pour un flacon contenant 50 mg d'artemisinine par exemple, on peut ajouter 5 ml d'eau pour injection ou encore du sérum physiologique. Le flacon est agité jusqu'à la dissolution complète du complexe. Depending on the application and the nature of the treatment, the lyophilized form of artemisinin and its derivatives can be used by adding to each vial containing the product an appropriate amount of water specially prepared for injection. The amount to add depends on the amount of complex contained in each bottle. For a bottle containing 50 mg of artemisinin for example, 5 ml of water for injection or physiological saline can be added. The bottle is shaken until the complex is completely dissolved.
Pour une administration orale, on peut préparer des comprimés par compression directe. Pour obtenir 1000 comprimés, on mélange 1250 gr du complexe contenant l'artemisinine, 330 gr de cellulose microcristalline N.F, 300 gr de carbone de Calcium Ph. Eur. et 10 gr de Stearite de magnésium B.P. Le mélange est utilisé pour la formation de comprimés en utilisant une presse à comprimés appropriée et des poinçons appropriés. Les comprimés ainsi obtenus sont dosés à 25 mg. On peut naturellement préparer des comprimés ayant d'autres teneurs et/ou une autre combinaison par des modifications appropriées dans les quantités de l'ingrédient actif et des excipients et en utilisant des presses et des poinçons appropriés. For oral administration, tablets can be prepared by direct compression. To obtain 1000 tablets, 1250 gr of the complex containing artemisinin, 330 gr of microcrystalline cellulose N.F, 300 gr of calcium carbon Ph. Eur. and 10 g of magnesium Stearite B.P. The mixture is used for the formation of tablets using an appropriate tablet press and suitable punches. The tablets thus obtained are dosed at 25 mg. Tablets having other contents and / or another combination can of course be prepared by suitable modifications in the amounts of the active ingredient and the excipients and by using suitable presses and punches.
On peut également obtenir des capsules à condition que les facteurs économiques le permettent. Pour cela on peut mélanger 150 gr du complexe contenant l'artemisinine avec 50 gr de Bicarbonate de sodium Ph.Eu. et 10 gr d'Amidon 1500. On introduit le mélange dans 100 capsules de gélatine dure de dimensions appropriées en utilisant une machine de remplissage appropriée. Les capsules ainsi préparées sont dosées à 30 mg de principe actif. On peut naturellement préparer d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et si nécessaire en changeant les dimensions des capsules. Capsules can also be obtained if economic factors allow. For this we can mix 150 gr of the complex containing artemisinin with 50 gr of sodium bicarbonate Ph.Eu. and 10 g of Starch 1500. The mixture is introduced into 100 hard gelatin capsules of appropriate dimensions using an appropriate filling machine. The capsules thus prepared are dosed with 30 mg of active principle. Naturally, other doses can be prepared by modifying the filling weight and if necessary by changing the dimensions of the capsules.
L'artemisinine a été utilisée aussi bien en Chine qu'au Vietnam sous forme de suppositoires pour des patients se trouvant dans le coma malarique, incapables d'avaler des comprimés contenant l'artemisinine ou l'un de ses dérivés et aussi quand le médecin traitant n'a pas été en possession d'une forme injectable. On peut donc préparer des suppositoires contenant la nouvelle forme d'artemisinine ou de ses dérivés complexés pour des cyclodextrines naturelles ou des cyclodextrines chimiquement modifiées, notamment Phydroxy-bêta-cyclodextrine. Artemisinin has been used in China as well as in Vietnam as suppositories for patients in a malarial coma unable to swallow tablets containing artemisinin or any of its derivatives and also when the doctor treating was not in possession of an injectable form. Suppositories can therefore be prepared containing the new form of artemisinin or its complexed derivatives for natural cyclodextrins or chemically modified cyclodextrins, in particular hydroxy-beta-cyclodextrin.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
4 4
7 7
CH 685 391 A5 CH 685 391 A5
8 8
Pour cela on mélange 3 kg du complexe préparé selon la procédure de l'exemple N° 1 avec 2 kg d'une masse pour fabrication de suppositoires qui peut être constituée de glycérides semisynthétiques de forme solide (ou des polyéthylglycols ou des esters d'acides gras ou des polyoxyethylsorbitols ou polyoxyethylensterates), substances fondues d'une manière appropriée et 100 suppositoires sont coulés dans des moules appropriés selon des procédures connues. Les suppositoires ainsi obtenus sont dosés à 60 mg de principe actif. Il est évident que les ingrédients et la quantité du principe actif peuvent être modifiés selon l'application ou le traitement prescrit. For this, 3 kg of the complex prepared according to the procedure of Example No. 1 is mixed with 2 kg of a mass for the production of suppositories which may consist of semisynthetic glycerides of solid form (or polyethyl glycols or acid esters fatty or polyoxyethylsorbitols or polyoxyethylensterates), appropriately melted substances and 100 suppositories are poured into suitable molds according to known procedures. The suppositories thus obtained are dosed at 60 mg of active principle. It is obvious that the ingredients and the quantity of the active principle can be modified according to the application or the treatment prescribed.
L'activité pharmacodynamique du produit obtenu par complexation de l'artemisinine avec une cyclodextrine chimiquement modifiée, notamment l'hy-droxypropyl-bêta-cyclodextrine a été évaluée par des expériences in vitro et in vivo. The pharmacodynamic activity of the product obtained by complexing artemisinin with a chemically modified cyclodextrin, in particular hy-droxypropyl-beta-cyclodextrin was evaluated by in vitro and in vivo experiments.
L'activité pharmacodynamique - concentration du principe actif en relation avec la réponse thérapeutique - de l'artemisinine sous forme de complexe mi-croencapsulé avec des cyclodextrines appropriées a montré qu'en utilisant deux clones de Plasmodium flaciparum - l'Indochine W-2 et l'Africaine D-6 et en utilisant la méthode de Desjardin et al. (1978) - l'activité du produit soluble d'artemisinine est de 0.55 ng/ml pour le clone W2 et de 0.81 ng/ml pour le clone D-6. L'activité de l'artemisinine normale dans ce même test est de 0.60 ng/ml pour le W-2 et de 0.82 ng/ml pour le D-6. C'est-à-dire de valeur pratiquement identique. Ce qui veut dire que la procédure d'inclusion par la formation de complexe avec les cyclodextrines n'enlève en rien les propriétés thérapeutiques du principe actif. The pharmacodynamic activity - concentration of the active ingredient in relation to the therapeutic response - of artemisinin in the form of a mid-croencapsulated complex with appropriate cyclodextrins has shown that by using two clones of Plasmodium flaciparum - Indochin W-2 and African D-6 and using the method of Desjardin et al. (1978) - the activity of the soluble product of artemisinin is 0.55 ng / ml for the clone W2 and 0.81 ng / ml for the clone D-6. The normal artemisinin activity in this same test is 0.60 ng / ml for W-2 and 0.82 ng / ml for D-6. In other words, of practically identical value. This means that the inclusion procedure by complex formation with cyclodextrins does not in any way remove the therapeutic properties of the active principle.
D'autre part, dans une expérimentation in vivo, l'administration de la nouvelle forme de l'artemisinine microencapsulée, selon la procédure décrite dans la présente invention, à la dose de 20 mg/kg administrée par voie i.p. chez le rat Wistar jeune infecté par le Plasmodium berghei conduit à une gué-rison rapide et complète et est beaucoup plus rapide en comparaison des autres dérivés de l'artemisinine. On the other hand, in an in vivo experiment, the administration of the new form of microencapsulated artemisinin, according to the procedure described in the present invention, at a dose of 20 mg / kg administered i.p. in young Wistar rats infected with Plasmodium berghei leads to a rapid and complete recovery and is much faster compared to other artemisinin derivatives.
Chez le singe Aotus infecté avec le Plasmodium falciparum humain, l'administration par voie i.v. de la nouvelle forme - selon la présente invention -de l'artemisinine microencapsulée avec une cyclodextrine appropriée à la dose de 45 mg/jour, conduit après un traitement de 6 jours à une guérison clinique complète sans rechute dans les 6 jours consécutifs du traitement. In the Aotus monkey infected with human Plasmodium falciparum, iv administration of the new form - according to the present invention - of artemisinin microencapsulated with a suitable cyclodextrin at a dose of 45 mg / day, carried out after a treatment of 6 days to complete clinical recovery without relapse within 6 consecutive days of treatment.
Ces résultats sont donnés à titre indicatifs pour démontrer que la microencapsulation n'enlève nullement l'activité thérapeutique des produits cités dans cette invention. Elle permet cependant l'utilisation des voies inaccessibles pour le produit normal et de plus permet l'utilisation du produit tel qu'on l'extrait de la plante sans une coûteuse dérivatisation et la perte du produit d'origine. These results are given as an indication to demonstrate that microencapsulation in no way removes the therapeutic activity of the products mentioned in this invention. However, it allows the use of inaccessible routes for the normal product and further allows the use of the product as extracted from the plant without costly derivatization and loss of the original product.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2337/92A CH685391A5 (en) | 1992-07-24 | 1992-07-24 | Compsn. contg. complex of artemisinin or deriv. and cyclodextrin |
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| CH2337/92A CH685391A5 (en) | 1992-07-24 | 1992-07-24 | Compsn. contg. complex of artemisinin or deriv. and cyclodextrin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH685391A5 true CH685391A5 (en) | 1995-06-30 |
Family
ID=4231462
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- 1992-07-24 CH CH2337/92A patent/CH685391A5/en not_active IP Right Cessation
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