FR2464701A1 - Dispositif de distribution de medicaments a des ruminants - Google Patents

Abstract

UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE PERMETTANT LA LIBERATION MAITRISEE D'UN AGENT ACTIF SUR UNE PERIODE DE TEMPS PROLONGEE EST INTRODUITE DANS UN DISPOSITIF DE DISTRIBUTION DE MEDICAMENT QUE L'ON PLACE DANS LE SYSTEME PANSE ET BONNET D'UN RUMINANT. CE DISPOSITIF EST UN CYLINDRE EN ACIER OUVERT AUX DEUX EXTREMITES, AYANT UN RAPPORT DU DIAMETRE INTERNE A LA LONGUEUR D'ENVIRON 0,55 A ENVIRON 0,75, UNE MASSE VOLUMIQUE D'ENVIRON 2,0 A ENVIRON 3,5 G PAR CM, ET COMPORTANT UNE SERIE DE RAINURES DECOUPEES DANS LA PAROI INTERNE DU CYLINDRE DESTINEES A OBTENIR LA COMPOSITION DANS LE CYLINDRE.

Description

Cette invention concerne un dispositif de distribu-

tion de médicaments nouveau et économique, permettant de

libérer dans l'estomac d'un ruminant une quantité prédéter-

minée d'un agent pharmacologique, à une vitesse maîtrisée et continue, pendant une période de temps prolongée. Le dispositif est un cylindre métallique conçu pour être

chargé avec une composition appropriée à libération maîtri-

sée, ledit dispositif chargé étant administré par voie orale à un ruminant et conservé dans la partie panse et

bonnet de l'estomac du ruminant.

On dispose à l'heure actuelle de nombreux composés

chimiques qui présentent un effet intéressant sur les rumi-

nants. Par exemple, on connaît plusieurs composés qui amé-

liorent le rendement alimentaire quand ils sont administrés à des ruminants. D'autres composés permettent d'améliorer la croissance et d'augmenter le rendement en viande utilisée pour la consommation humaine. Encore d'autres composés sont

efficaces dans le traitement thérapeutique et prophylacti-

que des maladies des ruminants, comme les maladies dues à des parasites. Un grand nombre de ces agents utilisables ne

sont efficaces que quand ils sont administrés par l'inter-

médiaire de la panse de l'animal. En conséquence, ces médi-

caments sont habituellement administrés par doses quotidien-

nes sous forme d'additifs aux aliments, produits à lécher, additifs à l'eau de boisson, etc... Comme certains des animaux sont élevés en pâturage pendant une période de temps assez longue, il est impossible de leur administrer un médicament qui nécessite une administration quotidienne

ou une distribution par l'intermédiaire d'additifs alimen-

taires ou similaires. En outre, l'administration quotidienne de médicaments par injection à des animaux élevés en enclos

n'est pas économique.

On connaît dans le domaine des compositions à lente -

libération conçues pour libérer une quantité efficace

d'ingrédient actif sur une période de temps prolongée.

Cependant, de nombreux problèmes se rencontrent dans lamise

au point de moyens efficaces permettant d'administrer éco-

nomiquement une telle composition à libération maîtrisée dans la panse de ruminants domestiques. Ceci est dû à un

certain nombre de facteurs. Si le dispositif de distribu-

tion a une taille et un poids trop petits, il ne restera pas dans la panse suffisamment longtemps pour être efficace et il ne contiendra pas une quantité suffisante d'ingré- dient actif pour obtenir l'effet de libération prolongée

désiré. Si le dispositif est trop important, l'administra-

tion à l'animal est difficile ou impossible. En outre, des dispositifs étrangers placés dans la panse sont sujets à

une expulsion par régurgitation ou par passage dans l'intes-

tin. Le fait le plus important est cependant que le dispo-

sitif de distribution ne doit pas permettre la libération de quantités excessivesde médicaments préparés dans l'animal, car des doses excessives de certains médicaments

peuvent être léthales.

Un certain nombre de dispositifs ont été conçus pour des ruminants dans le but de résoudre ces problèmes. Le

brevet des E.U.A. N0 3.844.285 décrit un dispositif gonfla-

ble qui, est-il indiqué, est administré par voie orale, puis une fois dans le rumen, est conçu pour un changement

physique pour prendre une considération modifiée qui empê-

chera ou au moins gênera la régurgitation du dispositif.

De même, un dispositif à ressort est décrit dans la demande australienne PD 0230/77. Un tel dispositif est muni de

bandes plastiques gonflables qui, selon cette description,

permettent de retenir le dispositif dans la panse après l'administration orale. Le brevet des E.U.A. N0 3.056.724

décrit un dispositif de pastille ou coquille creux.

Les dispositifs de la technique antérieure présentent

plusieurs inconvénients. En général, les dispositifs à géo-

métrie variable décrits dans le brevet australien ont une

utilisation limitée du fait de la composition particulière.

En outre, de tels dispositifs étant faits de matière plastique sont sujets à une destruction quand un animal mord le dispositif avant de l'avaler, ce qui entraîne la

libération de ce qui peut être des doses léthales d'ingré-

dient actif. Le dispositif du brevetdesE.U.A. No 3.056.724 ne mentionne pas de revêtement en présence sur la surface interne quand il est utilisé sous forme d'un dispositif cylindrique, et un tel dispositif peut libérer une dose 24 't6470 1 léthale d'ingrédient actif. En outre, de tels dispositifs sont sujets à des défaillances mécaniques, et aucun des dispositifs de la technique antérieure n'est facilement réutilisable, ce qui augmente les dépenses impliquées dans

la production de viande.

La présente invention concerne un dispositif permet-

tant de distribuer des compositions à libération maîtrisée dans le système panse et bonnet des ruminants, de sorte que l'on obtient un dosage uniforme et constant de médicament, dispositif qui n'est pas sujet à une destruction pendant ou après l'administration. Le dispositif de cette invention est avantageux au point de vue économique car il est peu coûteux à fabriquer et peut facilement être récupéré dans le ruminant au moment de l'abattage, et ainsi peut être

utilisé plusieurs fois.

Cette invention concerne un nouveau dispositif de distribution de médicament pour l'administration par voie orale dans le système panse et bonnet d'un ruminant, d'une

composition à libération maîtrisée, ledit dispositif compre-

nant un cylindre d'acier ouvert aux deux extrémités, ledit cylindre ayant un rapport du diamètre interne à la longueur d'environ 0,55 à environ 0, 75, ayant une masse volumétrique d'environ 2,0 à environ 3,5 g/cm3, comportant une série de moyens de rétention dispersés sur la paroi interne du cylindre, ledit dispositif étant revêtu d'une substance qui

n'active la dépolymérisation d'un copolymère dérivé d'envi-

ron 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ

à environ 5 % en poids d'acide glycolique.

L'invention fournit un cylindre métallique qui est ouvert aux deux extrémités, ledit cylindre comportant un moyen de rétention dans la partie interne du cylindre pour faciliter la rétention de l'agent pharmacologique préparé

dans le cylindre. Le dispositif fournit une surface cons-

tante de composition exposée, de sorte que l'on obtient une

distribution uniforme et constante du médicament. Le dispo-

sitif de cette invention est conçu pour une administration orale commode à un ruminant, et une fois administré, le dispositif a un poids tel qu'il reste dans la partie panse et bonnet de l'estomac du ruminant. Une fois terminée la

distribution totale de la composition à libération maîtri-

sée, le dispositif vide reste dans le système panse et bonnet jusqu'à ce que l'animal soit abattu, et alors on peut l'enlever si on le désire et on peut le réutiliser.

Selon la présente invention, il est fourni un dispo-

sitif de distribution utilisé pour le traitement maîtrisé de ruminants en utilisant des compositions à libération prolongée d'agents pharmacologiques. Le dispositif fourni par cette invention est un cylindre métallique qui est rempli d'une composition à libération maîtrisée et qui est placé dans la partie panse et bonnet de l'estomac d'un ruminant. L'animal reçoit alors un dosage constant et

maîtrisé d'ingrédient actif sur une période de temps prolon-

gée en raison de la dégradation biologique et de l'érosion du support de la composition avec une libération uniforme

et simultanée de l'ingrédient actif.

Comme représenté sur la Figure 1, le dispositif de distribution de médicament 1, nouveau et utile, de cette invention, est un cylindre ouvert aux deux extrémités. Le dispositif est fait d'acier, et de préférence est fait

d'acier à faible teneur en carbone ou bien en acier inoxyda-

ble. Le dispositif, quand il est fait d'acier pauvre en carbone, est revêtu d'un métal d'un alliage qui n'active pas la dégradation d'un excipient de composition à libération maîtrisée, comme une matrice polymère. De tels matériaux

polymères constituant la matrice sont sujets à une dépolymé-

risation, procédé qui peut être catalysé par contact avec un métal comme l'acier. Le revêtement du cylindre, en particulier la surface interne, avec un métal comme du nickel, du magnésium, de l'argent ou de l'aluminium ou tout autre métal approprié, ou avec un émail ou une laque de

qualité alimentaire, par exemple les résines époxyphénoli-

ques, ou-par une matière plastique, diminue ou élimine une telle dépolymérisation. Le dispositif fourni par cette invention est, de préférence, un cylindre en acier doux ou

pauvre en carbone qui est revêtu d'un placage de nickel.

La paroi 2 du dispositif représenté sur la Figure 1 peut avoir une épaisseur d'environ 1,0 à environ 2,0 mm. On a trouvé qu'une épaisseur de paroi d'environ 1,5 mm donne un dispositif qui est économique à fabriquer et permet l'insertion commode d'un moyen de rétention dans la surface

interne de la paroi.

Le dispositif de distribution de médicament fourni

par cette invention convient à l'administration de composi-

tions à libération maîtrisée à des ruminants commele bétail, les moutons et les chèvres. Le dispositif aura une taille qui varie évidemment selon l'espèce animale particulière que l'on traite. Cependant, le rapport du diamètre interne

à la longueur restera constant pour tous ces dispositifs.

En particulier, le dispositif de cette invention aura un rapport du diamètre interne à la longueur d'environ 0,55 à

environ 0,75, de préférence environ 0,60 à environ 0,70.

Par exemple, un dispositif de cette invention convenant pour l'administration à de jeunes veaux de boucherie mesurera environ ii à environ 35 mm de diamètre (d.i.) et environ 20 à environ 64 mm en longueur. Une capsule type mesurera environ 20 mm de diamètre et environ 33 mm de longueur. Un dispositif préféré pour l'administration à des veaux mesure environ 30 mm de diamètre et environ 50 mm de longueur. Un dispositif convenant à l'administration à des moutons et des chèvres mesure environ 15 mm de diamètre et environ

mm de longueur.

La masse volumique du dispositif fourni par cette invention est telle que le dispositif est retenu dans la partie panse et bonnet du ruminant, non seulement quand il

est rempli de la composition, mais également après évacua-

tion totale de la composition. La masse volumique sera d'environ 2,0 à environ 3,5 g/cm3. Un dispositif préféré

convenant pour l'administration à du bétail est un disposi-

tif mesurant environ 35 mm de longueur, avec une masse volu-

mique d'environ 2,9 g/cm3.

Comme indiqué ci-avant, la surface interne du disposi-

tif cylindrique de distribution de médicament comporte un moyen de retenue. Ce moyen de retenue est un système qui aide la retenue d'un médicament sous forme de composition qui est introduit dans le dispositif. Il est important que le noyau de médicament et la paroi interne cylindrique soient tels que les fluides de la panse ne circulent pas librement sur toute la longueur interne du dispositif, car une telle action a tendance à libérer le médicament composé de sorte qu'il peut finir par être expulsé de la capsule. Si le médicament sous forme de composition peut être expulsé de la capsule, la surface exposée du noyau de médicament

devient trop grande et des quantités excessives de médica-

ment actif sont libérées dans l'animal. De telles doses excessives peuvent, dans certains cas, être léthales pour

l'animal.

Le moyen de retenue envisagé ici peut être, entre autres, une série de rainures circulaires découpées dans la paroi interne du cylindre d'acier. De telles rainures sont

remplies de la composition pendant la garniture ou le char-

gement du dispositif en acier, et opèrent donc en facilitant la rétention de la composition dans le cylindre. Comme représenté sur la Figure 2, de telles rainures 3 peuvent, si on le désire, être régulièrement espacées, et leur nombre

peut varier selon la longueur du dispositif cylindrique uti-

lisé. Aucun de ces aspects n'est cependant déterminant pour le fonctionnement du dispositif. En général, les rainures internes sont espacées d'environ 1 à environ 5 mm, et chaque rainure peut avoir une largeur d'environ 0,2 à environ 2,0 mm. Les rainures peuvent être découpées selon une quelconque forme appropriée, par exemple sous forme de filets en V ou sous forme de découpes à fond plat en U. La Figure 3 représente le dispositif de la Figure 2, après rotation de 450, pour montrer ces rainures internes. La

capsule préférée à utiliser pour l'administration de compo-

sitions à libération maîtrisée à des veaux est un cylindre d'acier mesurant environ 50 mm de longueur, ladite capsule ayant environ 10 à environ 14 rainures internes mesurant

environ 0,6 à environ 1,0 mm en largeur et espacées d'envi-

ron 2 à 3 mm. Les rainures peuvent avoir une profondeur

d'environ 20 à environ 50 % de l'épaisseur de la paroi.

Des moyens de retenue internes supplémentaires ou autres peuvent être utilisés dans la partie interne de la

capsule. Par exemple, une toile métallique, un tamis métal-

lique, des épingles ou tiges en acier, peuvent être fixés à travers le diamètre de la partie interne du cylindre ou bien des creux peuvent être pratiqués dans la partie interne du cylindre de sorte que la composition à libération maîtrisée peut être garnie ou moulée autour de ces moyens de retenue, ce qui améliore la rétention du noyau de médicament pendant une période de temps prolongée correspondant à la période

de libération totale de la composition d'ingrédient actif.

Comme indiqué précédemment, un certain nombre de compositions à libération maîtrisée peuvent être administrés à des ruminants en utilisant la nouvelle capsule économique de cette invention. Une composition préférée à libération maîtrisée à administrer en utilisant le dispositif de cette

invention comprend un agent pharmacologiquement actif mélan-

gé uniformément à une matrice copolymère. La matrice copo-

lymère qui convient idéalement à l'administration par l'intermédiaire du dispositif fourni ici est obtenue par condensation d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique. Ce copolymère a une viscosité intrinsèque d'environ 0, 08 à environ 0,30 mesurée dans le chloroforme

et un poids moléculaire d'environ 6 000 à environ 35 000.

Ce copolymère est préparé par un procédé qui permet l'enlè-

vement pratiquement total du catalyseur de polymérisation, en permettant ainsi la dégradation biologique globale du copolymère par les substances naturelles quand il est en contact avec les fluides de l'estomac d'un ruminant. Ceci est un progrès particulièrement important dans le domaine car la majeure partie des animaux à traiter utilisant cette

matrice copolymère sont élevés pour l'alimentation humaine.

Il est très important qu'aucun catalyseur de polymérisation toxique ne reste dans les tissus des animaux une fois que

la matrice de copolymère a été biodégradée. -

Les copolymères qui conviennent parfaitement à la composition de médicaments actifs à délivrer à l'aide du nouveau dispositif de cette invention sont préparés par condensation d'acide lactique et d'acide glycolique en

présence d'un catalyseur de polymérisation facilement élimi-

nable. De tels catalyseurs comprennent les résines chan-

geuses d'ions fortement acides sous forme de billes ou de structures dures similaires qui sont facilement enlevées

par filtration ou des techniques similaires. Les cataly-

seurs de polymérisation particulièrement préférés compren-

nent les résines échangeuses d'ions fortement acides dispo-

nibles dans le commerce [comme Amberlite IR-118(H), Dowex HCR-W (préalablement Dowex 50W), Duolite C-20, Amberlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 et les résines

échangeuses d'ions fortement acides apparentés]. Le cataly-

seur est ajouté à un mélange-d'environ 60 à environ 95 parties en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ parties en poids d'acide glycolique. La quantité de

catalyseur utilisé n'est pas déterminante pour la polyméri-

sation mais est typiquement d'environ 0,01 à environ 25,0 parties en poids par rapport au poids total d'acide lactique et d'acide glycolique combinés. La polymérisation est généralement effectuée en l'absence de solvants; cependant, on peut utiliser si on le désire des solvants organiques comme le dimethylsulfoxyde ou le N-N-diméthylformamide. La réaction de polymérisation est habituellement effectuée dans un système de réaction comprenant un dispositif de condensation, ce qui permet le recueil et l'enlèvement de l'eau qui se forme, et ce qui facilite l'enlèvement de tous sous-produits de types lactide et g;lycolide qui se forment. La réaction de polymérisation est généralement effectuée à une température élevée d'environ 100 à environ 250'C et, à une telle température, elle est généralement

pratiquement terminée en environ 48 à environ 96 heures.

Idéalement, la réaction peut être effectuée sous pression réduite, ce qui facilite encore l'enlèvement de l'eau et

des sous-produits.

Le copolymère ainsi formé est facilement recueilli simplement en filtrant le mélange réactionnel fondu; par exemple sur une toile métallique, pour enlever pratiquement tout le catalyseur de polymérisation qui est une résine

échangeuse d'ion fortement acide. On peut également refroi-

dir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis le dissoudre dans un solvant organique approprié comme le dichlorométhane ou l'acétone, puis le filtrer par des moyens normaux de façon à enlever la résine échangeuse d'ions fortement acide insoluble dans le solvant. Le copolymère est ensuite isolé par élimination du solvant du

filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite.

Une purification plus poussée du copolymère peut être effectuée si on le désire par redissolution dans un solvant organique approprié et filtration ultérieure, comprenant l'utilisation d'adjuvants de filtration classiques si on le désire. De tels copolymères, bien que l'on n'ait pas encore déterminé leur structure exacte, sont caractérisés comme ayant un poids moléculaire d'environ 6 000 à environ 35 000, et de préférence environ 25 000. Ces copolymères sont uniques en ce qu'ils sont classés comme des substances de poids moléculaire élevé ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30 quand elle est mesurée par des techniques classiques en utilisant le viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a une durée de sortie d'environ

51 secondes à 250C. La viscosité intrinsèque des copoly-

mères est déterminée par les équations suivantes nr =t/t nint =L Tnr o C dans lesquelles 71r est la viscosité relative to est la durée de sortie du solvant t est la durée de sortie de la solution iint est la viscosité intrinsèque C est la concentration en grammes pour 100 ml de solvant, et

L désigne le logarithme naturel.

Les copolymères ainsi formés ont en outre une caracté-

ristique unique en ce qu'ils peuvent donner une libération

maîtrisée d'agents pharmaceutiques que l'on ne pouvait obte-

nir jusqu'à présent dans les fluides de la panse des ruminants. Les compositions que l'on peut administrer par le dispositif envisagé par cette invention comprennent une quantité efficace d'un ingrédient pharmacologiquement actif comme un agent de promotion de la croissance, uniformément mélangé et dispersé dans la matrice de copolymère décrite ciavant. Les compositions contiennent environ 20à environ 80 % d'ingrédient actif, de préférence 30 à 70 %. Les agents pharmacologiquement actifs que l'on peut utiliser dans les compositions comprennent les agents couramment utilisés pour l'amélioration de la croissance et la stimulation de l'utilisation des aliments par les ruminants. Les agents actifs couramment utilisés comprennent la monensine, la narasine, la lasalocide, la salinomycine, l'apramycine, l'actaplanine, la déshydroxyméthyl monensine, la nigéricine,

la déshydroxyméthyl nigéricine, la dianémycine, l'érythro-

mycine, la vancomycine, la ristocétine, la soimycine, le thiostrepton, la désoxynarasine, etc... On verra que l'on

peut. également utiliser des sels et esters de ces composés.

Une composition particulièrement préférée pour l'administra-

tion par le dispositif selon la présente invention comprend,

comme agent d'amélioration actif de la croissance, l'anti-

biotique monensine (Voir le brevet des E.U.A. N 3.839.557)

sous forme d'un sel de sodium. Un tel agent est, de préfé-

rence, mélangé avec un copolymère contenant environ 70 à environ 80 % de motifs lactiques et environ 30 à environ

20 % de motifs glycoliques, ledit copolymère ayant une vis-

cosité intrinsèque d'environ 0,13 à environ 0,23. Les compositions peuvent, si on le désire, contenir plus d'un ingrédient actif, ainsi qu'un certain nombre de diluants,

excipients et supports pharmaceutiques couramment utilisés.

Les compositions à introduire dans le dispositif de cette invention peuvent être préparées d'un certain nombre

de façons comprenant le mélange à sec, le séchage par pulvé-

risation, etc.... Un procédé préféré de préparation con-

siste à dissoudre une quantité appropriée du copolymère sus-

mentionné dans un solvant organique approprié que l'on peut

facilement enlevé par évaporation, puis à ajouter la quanti-

té désirée d'agent pharmacologiquement actif, puis à chasser le solvant organique. Par exemple, on peut dissoudre environ 50 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18, dans environ 200 à environ 400 ml d'un solvant organique approprié comme le dichlorométhane, l'acétone, l'éther

diméthylique, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, etc...

Un agent d'amélioration de la croissance pharmacologiquement il actif, comme la monensine sodium, le lasalocide ou la salinomycine, en quantité d'environ 50 g, est ensuite ajouté au copolymère dissous. On agite la solution ainsi formée pour obtenir un mélange uniforme, puis on chasse le

solvant par évaporation, ce qui donne une composition mélan-

gée uniformément de copolymère et d'agent actif dans une masse solide. Le solide ainsi formé peut être granulé et le produit granulé peut être comprimé et fusionné dans le dispositif de cette invention pour l'administration par

voie orale commode à un ruminant. Par exemple, la composi-

tion, après avoir été introduite dans le dispositif, peut être administrée par voie orale à un veau élevé en pâturage pour une amélioration efficace de la croissance et/ou une utilisation améliorée de l'alimentation pendant une période

de temps prolongée. Un tel traitement permet une libéra-

tion uniformément maîtrisée d'agent d'amélioration de la croissance au ruminant, de sorte que la dose efficace d'ingrédient actif est sans risque pour l'animal. Une telle dose efficace se monte typiquement à moins d'environ 500 mg par animal et par jour. Des doses quotidiennes types seront

d'environ 100 à environ 300 mg par animal. Le nouveau dis-

positif permet le traitement d'un animal pendant aussi

longtemps qu'environ 160 jours.

Les compositions à utiliser dans le dispositif de l'invention peuvent également être préparées en mélangeant d'abord le copolymère approprié et l'agent actif comme la monensine à l'état sec pulvérulent pour obtenir un mélange pulvérulent uniforme. Le mélange est ensuite chauffé à environ 80 à environ 1000C et extrudé, par exemple dans une

extrudeuse classique Killion, ce qui donne une masse uni-

forme ramollie que l'on peut introduire directement dans le

dispositif en acier de cette invention.

Les compositions à introduire dans le dispositif de cette invention peuvent contenir, en plus de la matrice de

copolymère et l'ingrédient actif, d'autres substances cou-

ramment utilisées dans les compositions médicales. Des diluants, des supports, des liants, des excipients et des adjuvants incorporés de façon classique dans de telles compositions comprennent la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mals, la gélatine, l'acide alginique, le stearate de magnésium, le monostéarate d'aluminium,

Span 80, Tween 80, le monostéarate de sorbitanne, le di-

stearate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle, le saccharose, le lactose, le méthylparaben, le propylparaben, la cire d'abeille, le mannitol, le propylèneglycol-, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, le beurre de cacao, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stearate de

calcium, le talc, etc...

Les compositions à administrer par le dispositif de cette invention peuvent, si on le désire, contenir plus d'un ingrédient actif. Certains agents d'amélioration de

la croissance, par exemple, peuvent être combinés et admi-

nistrés ensemble dans un dispositif selon l'invention, pour

obtenir un effet d'amélioration de la croissance synergique.

En outre, on sait que de nombreux dérivés de benzimidazole, par exemple le fenbendazole, etc..., sont des agents anthelminthiques efficaces quand ils sont administrés à des ruminants. De tels agents peuvent être préparés avec un agent de promotion de la croissance comme la monensine et administrés par l'intermédiaire du dispositif de cette invention pour une lutte efficace contre les parasites

internes et pour améliorer ainsi la croissance.

Les compositions que l'on désire administrer par le dispositif de cette invention sont utiles quand elles sont administrées à un ruminant et retenues dans la partie panse

et bonnet de l'estomac de ce ruminant. Pour qu'elle fonc-

tionne comme envisage, la composition à administrer est introduite dans la capsule qui peut alors être retenue dans la partie panse et bonnet de l'animal, et ce dispositif fournit une superficie exposée constante de composition de sorte que les fluides de la panse viennent en contact de la composition pour que l'on puisse obtenir une libération

uniforme maîtrisée désirée de l'agent actif.

Pour une administration à des ruminants comme du bétail, le dispositif en acier précédent peut être rempli avec environ 35 à environ 60 g d'une compositionà libération maîtrisée d'un ingrédient actif. Ce bol est alors facile à administré par voie orale à un veau en vue de la libération

uniforme de l'ingrédient actif, par exemple un agent d'amé-

lioration de la croissance ou un agent d'amélioration du rendement alimentaire, sur une période de temps d'environà environ 160 jours.

Pour des ruminants comme les moutons, on peut remplir une capsule en acier d'environ 10 mm à environ 20 mm de diamètre et d'environ 20 à environ 30 mm de longueur, ouverte aux deux extrémités, avec une composition appropriée pour la libération maîtrisée de l'ingrédient actif désiré, comme un agent d'amélioration de la croissance. De tels agents, par exemple la monensine, provoque une augmentation de l'utilisation des aliments et/ou un effet de croissance chez les moutons non seulement en poids réel, mais également

en ce qui concerne la production de laine.

La libération maîtrisée de l'agent actif des composi-

tions introduites dans le dispositif selon cette invention

a été démontrée par des expériences in vitro et in vivo.

Dans une étude in vitro type, un dispositif de distribution en acier mesurant 25 mm par 25 mm est garni de 11,0 g d'une composition à 50 % en poids de monensine dans une matrice copolymère obtenue à partir d'environ 80 % d'acide lactique et d'environ 20 % d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18. Le bol ainsi préparé (poids total 39,25 g) est placé dans un flacon en

matière plastique contenant 200 ml de fluide de panse arti-

ficielle à pH 7,0, préparé selon la méthode de Cheng et al., Journal of Dairy Science, 38, 1225 (1955). Le flacon de matière plastique contient également 12 billes de roulement en acier inoxydable, mesure chacune 9 mm de diamètrè. On fait tourner le flacon continuellement à 34 tours par minute

à une température constante de 390C. Ces conditions stimu-

lent le mouvement et les effets abrasifs de l'aliment dans la panse d'un animal. A des intervalles de 24 heures

pendant une période d'essai de 11 jours, on enlève la cap-

sule, on la sèche et on la pèse. On enlève la solution aqueuse du flacon de matière plastique à des intervalles de 24 heures et on titre leur teneur en monensine par la méthode colorimétrique de Golab et al., Journal A.O.A.C., 56, 171 (1973). On place de la solution fraîche dans le

flacon à des intervalles de vingt-quate heures.

Les résultats d'un tel essai in vitro sont donnés dans les Tableaux I et II ci-dessous. Le Tableau I donne

la réduction pondérale quotidienne du bol de monensine.

Le Tableau II donne la quantité de monensine que l'on

trouve chaque jour dans le fluide synthétique.

TABLEAU I

Chanqement de poids de la capsule de monensine in vitro Poids (g) Changement de poids par jour (g) Changement de poids cumulatif (g) o 39, 25 38,57 38,2 37,7

-0,5 -0,55 -0,5

37,2 J o u r 36,7 s 36,25

7 8

,8 35,45

34,8 34,3

-0,5 -0,5 -0,45 -0,45 -0,35 -0,65 -0,5

-0,5 -1,05 -1,55 -2,05 -2,55 -3,0

-3,45 -3,8

il 33,75 -0,55

-4,45 -4,95 -5,5

n- uL -'J C)

TABLEAU IIl

Teneur quotidienne en monensine du fluide de Danse in vitro mg trouvés 215 mg théoriques 250 J o u r s

6

208 181

250 225

% de la valeur théorique

86 83 92 84 83 80 110

86 83 103

0%. r0 -4 O Les résultats in vitro des Tableaux I et II montrent

que, dans un milieu simulant celui de la panse, une compo-

* sition de libération maîtrisée dans un dispositif selon l'invention permet de délivrer une dose quotidienne maîtri- sée et essentiellement constante d'ingrédient actif sur une

période de temps prolongée.

Les dispositifs fournis selon cette invention ont en outre été essayés dans des systèmes in vivo. Dans une telle

étude, on équipe du bétail adulte avec une fistule permet-

tant un accès facile à la partie panse et bonnet de l'esto-

mac. On place, par l'intermédiaire de la fistule, dans la panse de chacune de trois génisses, des bols en acier prépesés, contenant une composition consistant en environ 50 % en poids d'un sel de sodium de monensine et 50 % en poids d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80 % d'acide lactique et d'environ 20 % d'acide glycolique. On laisse les animaux paître comme ils le désirent et on les laisse

boire de l'eau librement. On enlève des animaux les dispo-

sitifs de distribution remplis de composition, par l'inter-

médiaire de la fistule, à des intervalles de 7 à 13 jours sur une période d'essai de trois mois environ.. On pèse chaque dispositif pour déterminer la quantité d'ingrédient actif qui a été administrée à chaque animal, puis on replace chaque dispositif dans la panse par l'intermédiaire de la fistule. La distribution d'ingrédient actif à chacun des

trois animaux d'essai est donnée dans le Tableau III.

TABLEAU III

Distribution de monensine à partir de compositions dans des capsules en acier placées dans la panse de bétail avec fistule Animal N 1 Animal N 2 Animal N 3 Poids brut du bol Poids du vol bide Poids net de composition (50 % de monensine) Période de distribution (jour)

0 - 7

7 - 14

14 - 21

21 - 29

29 - 42

42 - 52

52 - 63

63 - 72

73 - 79

79 - 86

Distribution estimée de monensine, (Perte de poids du bol d.ivisée par mg/tête/jour) 2) 142,8 g 98,8 g 44,0 g 142,3 g 97,9 g 44,4 g 143,3 g 99,0 g 44,3 g O, N) o's CY

2464-701

Selon les données du Tableau III, la distribution

quotidienne moyenne de monensine, à partir d'une composi-

tion fournie par un dispositif de cette invention contenant 50 % en poids de sel de sodium de monensine, est d'environ 169 mg par tête et par jour pour l'animal No 1, 160 mg par tête et par jour pour l'animal N0 2 et 181 mg par tête et par jour pour l'animal No 3, soit une dose quotidienne moyenne d'environ 170 mg par tête. Une telle dose uniforme se poursuit pendant environ trois mois. Une fois que toute la composition contenue dans la capsule d'acier a été libérée, la capsule vide a un poids tel qu'elle reste tout simplement dans la partie panse et bonnet. Des capsules

remplies supplémentaires peuvent être administrées si néces-

saire, et toutes ces capsules peuvent être enlevées au moment de l'abattage. De telles capsules enlevées peuvent être nettoyées et remplies avec une composition similaire ou différente et administrées à nouveau à des ruminants, ce

qui améliore l'aspect économique de la présente invention.

Pour mieux illustrer les aspects particuliers de cette invention, on donne les exemples détaillés suivants de la préparation des copolymères et compositions à utiliser à l'aide du dispositif de l'invention. Les exemples sont simplement représentatifs et ne doivent pas être considérés

comme limitant l'invention.

Exemple 1

Préparation de la matrice copolymère Dans un ballon à fond rond à 3 tubulures équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on place 355,0 g d'acide lactique, 145,0 g d'acide glycolique et 5,0 g de résine échangeuse d'ion Dowex HCR-W2-H. On agite et on chauffe le mélange à 130'C pendant 3 heures, période pendant laquelle on distille et on recueille 200 ml d'eau. Après avoir écarté l'eau ainsi produite, on poursuit l'agitation et le chauffage et l'on réduit progressivement la pression sous

vide pendant trois heures, après quoi on augmente la tempé-

rature du mélange réactionnel à 150'C, à une pression finale de 6,67 millibars. On ajoute 5,0 g supplémentaires de catalyseur Dowex HCR-W2-H au mélange réactionnel, puis on

chauffe le mélange à 170'C à 6,67 millibars pendant vingt-

quatre heures, puis à 185 C à 6,67 millibars pendant quarante-huit heures supplémentaires. On filtre le mélange

réactionnel fondu pour enlever la majeure partie du cata-

lyseur de polymérisation échangeur d'ions et on laisse le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante, ce qui donne 300 g d'un copolymère obtenu à partir de 65 % d'acide lactique et de 35 % d'acide glycolique. On analyse le copolymère par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire des protons et on montre qu'il contient 65 % de

motifs lactiques et 35 % de motifs glycoliques.

On détermine la viscosité du copolymère dans un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a une durée de sortie de 51 secondes à 25 C. On dissout le copolymère dans du chloroforme à une concentration de 0,50 g pour 100 ml de solvant. Puis on détermine la viscosité intrinsèque du copolymère selon les formules: t L ir = t int L = r t c dans lesquelles: o nr = viscosité relative t = durée de sortie du solvant (Chloroforme) o t = durée de sortie de la solution qint = viscosité intrinsèque C = concentration en grammes/100 ml

L = logarithme naturel.

La viscosité intrinsèque du copolymère est de 0,19 dl/g.

Exemple 2

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1,

on condense 710 g d'acide lactique et 290 g d'acide glycoli-

que en présence d'un total de 40,0 g d'un catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Amberlyst 15 et l'on obtient 600 g de copolymère obtenu à partir d'environ 70 % d'acide lactique et d'environ 30 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère a la viscosité

suivante: 0,18 dl/g.

Exemple 3

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 355,0 g d'acide lactique avec 145,0 g d'acide glycolique en présence d'un total de 10,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions

Amberlyst 15. Après enlèvement du catalyseur par filtra-

tion, on obtient 300 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 70 % en poids d'acide lactique et 30 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère présente la viscosité

suivante: 0,18 dl/g.

Exemple 4

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 252 g d'acide glycolique en présence d'un total de 25,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions

Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après enlèvement du cata-

lyseur, 750 g d'un copolymère dont une RMN montre qu'il comprend environ 79 % de motifs lactiques et environ 21 % de motifs glycoliques. Le copolymère présente la viscosité

suivante: 0,20 dl/g.

Exemple 5

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on

condense 432 g d'acide lactique avec 101 g d'acide glycoli-

que en présence d'un total de 5,0 g de catalyseur de polymé-

risation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après traitement, 300 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 77 % en poids d'acide lactique et environ 23 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère

a uné viscosité de 0,21 dl/g.

Exemple 6

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on

condense 432 g d'acide lactique avec 101 g d'acide glycoli-

que en présence d'un total de 2,5 g de catalyseur de poly-

mérisation qui est une résine échangeused'ions Dowex HCR-W2-

H et l'on obtient 300 g de copolymère obtenu à partir d'environ 76 % en poids d'acide lactique et d'environ 24 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère a les viscosités suivantes: 0,12 après 24 heures à 170 C

0,20 après 24 heures supplémentaires à 185 C.

0,23 après 40 heures supplémentaires à 185 C.

Exemple 7

On suit le mode opératoire de l'Exemple 1 pour conden-

ser 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 25,0 g de Dowex HCR-W2-H comme catalyseur de polymérisation. Après traitement, on recueille 750 g d'un copolymère contenant environ 89 % en poids d'acide lactique et environ 11 % en poids d'acide

glycolique, ayant la viscosité suivante: 0,20 dl/g.

Exemple 8

A une solution agitée de 150 ml de dichlorométhane contenant 22,0 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids

d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'envi-

ron 0,19 dl/g, on ajoute en une fois 22,0 g de sel de sodium de monensine. On agite la solution à la température ambiante pendant dix minutes, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On broie la masse solide ainsi obtenue et on la chauffe à environ 1000C, puis on l'introduit dans une capsule en acier selon l'invention mesurant 35 mm x 50 mm et pesant 98,8 g. Le poids final de

la capsule remplie est 142,8 g.

Exemple 9

A une solution agitée du copolymère préparé comme décrit dans l'Exemple 7 dans un solvant comme le chloroforme, on ajoute de la salinomycine et des diluants comme de la cire d'abeille et du monostéarate de sorbitanne. On agite la solution à 250C pendant quelques minutes, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout

le résidu dans du chloroforme frais et on le sèche par pul-

vérisation par des moyens classiques pour obtenir une compo-

s.ition à libération maîtrisée de salinomycine convenant

parfaitement pour l'introduction dans un dispositif de dis-

tribution par capsule selon l'invention.

Exemple 10

On extrude en barres une composition comprenant envi-

ron 5,0 g de sel de sodium de monensine dans environ 7,0 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 60 % en poids d'acide lactique et environ 40 % d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,20 dl/g, puis on les fond à 1000C et on les introduit dans un cylindre en acier mesurant environ 10 mm de diamètre et environ 20 mm de

longueur, ce cylindre étant ouvert aux deux extrémités.

Le bol ainsi préparé est administré par voie orale à des moutons pesant environ 32 kg, pour améliorer effectivement

la croissance sur une période de quatre mois.

94 6470 1

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Dispositif de distribution de médicament pour la distribution orale dans le système panse et bonnet d'un ruminant/d'une composition à libération maîtrisée, caracté- risé en ce que le dispositif consiste en un cylindre en acier ouvert aux deux extrémités, le cylindre ayant un rapport du diamètre-interne à la longueur d'environ 0,55 à environ 0,75, ayant une masse volumique d'environ 2,0 à environ 3,5 g par cm, ayant une série de moyens de retenue dispersés sur la paroi interne du cylindre, ledit dispositif

étant revêtu d'une substance qui n'active pas la dépolyméri-

sation d'un copolymère obtenu à partir d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à

environ 5 % en poids d'acide glycolique.

2. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé

en ce que le moyen de retenue est constitué par une série de rainures découpées dans la surface interne de la paroi, lesdites rainures ayant une profondeur d'environ 20 à

environ 50 % de l'épaisseur de la paroi.

3. Dispositif selon la Revendication 2, caractérisé en ce que lesdites rainures internes ont une largeur d'environ 0,2 0 environ 2,0 mm et sont espacées d'environ

1 à environ 5 mm.

4. Dispositif selon la-Revendication 3, caractérisé en ce que les rainures internes ont une largeur d'environ 0,6 à environ 1,0 mm et sont espacées d'environ 2 à environ 3 mm. 5. Dispositif selon la Revendication 4, caractérisé en ce que son diamètre interne est d'environ 11 à environ

mm et sa longueur est d'environ 20 à environ 64 mm.

6. Dispositif selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il a un diamètre d'environ 30 mm et une longueur

d'environ 50 mm.

7. Dispositif selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il mesure environ 15 mm de diamètre et environ

mm de longueur.

8. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce que ledit revêtement comprend le nickel, le magnésium,

l'argent ou l'aluminium.

9. en ce que 10. en ce que Dispositif selon ledit revêtement Dispositif selon ledit revêtement la Revendication 8, caractérisé

est en nickel.

la Revendication 1, caractérisé

consiste en un émail alimentaire.

11. Dispositif selon la Revendication 10, caractérise

en ce que ledit revêtement consiste en une résine époxy-

phénolique. 12. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé

en ce que ladie masse volumique est environ 2,9 g/cm3.

O1en ce que ladite masse volumique est environ 2,9 g/cm à