CN113521081A - 一种抗肿瘤药物的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以介芬胺和环巴胺的组合物或其药学上可接受的盐的组合物作为有效成分的抗肿瘤药物。本发明通过实验证明介芬胺和环巴胺的组合物是一个非常有效的Hedgehog信号通路的抑制剂，在3种人肿瘤细胞异种移植模型的实验中，该组合物被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能强烈抑制人肺癌、胰腺癌和基底细胞癌细胞在体内的生长。另外在在以介芬胺和环巴胺的组合物作为有效成分治疗急性骨髓性白血病实验中，介芬胺和环巴胺的组合物被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能够抑制急性骨髓性白血病的生长。介芬胺和环巴胺的组合物具有被开发成广谱抗肿瘤新药的巨大潜力。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物，具体是关于一种以介芬胺和环巴胺的组合物或其组 合物药学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤药物。
背景技术
Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似 受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、 IndianHedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。 Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域(Hh-N)及羧基端结构域 (Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及 胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成Hh-N及Hh-C两 部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N的羧基端，随后在酰基 转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。Hh蛋白只有通过这些翻 译后的修饰过程才能获得完全功能。
Hedgehog信号转导通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，在胚胎 发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。目前大量的研究表 明，Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤发生有关，研究Hedgehog信号通路抑制剂 对于探明肿瘤的发生和发展从而有针对性地进行治疗具有重要的意义。Hedgehog 信号通路是与白血病肿瘤细胞的增殖密切相关的一种信号通路，其组成结构与功能 的变化影响白血病细胞的自我更新能力。针对Hedgehog为靶点的药物研究为白血病 的治疗提供了独特的办法。
基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。基底细胞癌(BCC)虽然死亡率较 低，但对患者身心健康的危害较大。电离辐射、紫外线、外伤等都与基底细胞癌的 发病密切相关。近几年的研究表明Hedgehog信号通路在基底细胞癌的发病中起着 重要作用。
介芬胺和环巴胺都是属于甾族的介藜芦生物碱的天然化合物。介芬胺又被称 为介藜芦碱，介藜芦胺，杰尔文和蒜藜芦碱等；环巴胺又被称为去氧芥芬胺，环 杷明等。介芬胺的英文名称是Jervine，环巴胺的英文名称是Cyclopamine。这两 个化合物都是最先从玉米百合花加州藜芦中分离出的化学物质，可导致独眼畸形。 1957年美国农业部的科学家开始了长达11年的研究，最终发现环巴胺和介芬胺是 导致美国当地山羊出生缺陷的罪魁祸首。介芬胺和环巴胺都能与Hedgehog信号通 路中的Smoothened(Smo)蛋白结合，从而抑制该蛋白活性。据文献报道，介芬胺 抑制Hedgehog信号通路的IC50为50nM，环巴胺抑制Hedgehog信号通路的IC50为 35nM。由于Hedgehog信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关联，所以介芬胺和环 巴胺以及它们的组合物都可能成为治疗肿瘤，特别是基底细胞癌、髓母细胞瘤、 白血病、肺癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃癌、脑癌、食管癌、肝癌等的药物。 介芬胺的分子结构如下：
环巴胺的分子结构如下：
藜芦是多年生草本植物。鳞茎不明显膨大，根茎粗短，生长数根细长的肉 质根。茎直立，上部密生白色毛，基部常有叶鞘腐烂后残留的叶脉所成棕毛状纤维。 叶互生，椭圆状，披针形，基部渐窄，呈鞘状抱茎，叶上面绿色，下面灰绿。圆锥 花序，雄蕊6，花药肾形，子房具乳突状毛，花柱3，由各心皮顶端生出。蒴果， 种子有翅。藜芦有祛痰，催吐，杀虫。用于治疗中风痰壅、癫痫、淋巴管炎、疟 疾、乳腺炎、骨折、跌打损伤、头癣、疥疮等症，还可用于灭蛆、蝇等。藜芦分布 于东北、华北及陕西、甘肃、山东、河南、湖北、四川、贵州等地，生于海拔1200-3000m 的山坡林下或草丛中。藜芦的品种包括牯岭藜芦、毛穗藜芦、兴安藜芦及毛叶藜芦。 在这些藜芦品种的根部的提取物中都发现了介芬胺和环巴胺，只是两者的含量不同。
GDC-0449是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物。由罗氏(Roche)的基因技术公司(Genentech)生产，已经由FDA批准用于治疗基底细胞 癌，这是有史以来第一个被批准治疗基底细胞癌的药物。在下面的实施例中， GDC-0449被用作对照化合物。
发明内容
本发明提供一种以以介芬胺和环巴胺的组合物或其组合物药学上可接受的盐 作为有效成分的抗肿瘤药物。所述的抗肿瘤药物中含有抗肿瘤有效量的介芬胺或 其药学上可接受的盐及可药用载体和/或赋形剂。药学上可接受的盐包括盐酸盐、 硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐及其它可以在医学上应用的盐。
本发明通过实验证明以介芬胺和环巴胺的组合物是一个非常有效的 Hedgehog信号通路的抑制剂，在3种人肿瘤细胞异种移植模型的实验中，该组合物 被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能强烈抑制人肺癌、胰腺癌和基底细胞癌细胞在 体内的生长。另外在在以介芬胺和环巴胺的组合物作为有效成分治疗急性骨髓性白 血病实验中，介芬胺和环巴胺的组合物被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能够抑制急 性骨髓性白血病的生长。介芬胺和环巴胺的组合物具有被开发成广谱抗肿瘤新药的 巨大潜力。
介芬胺和环巴胺组合物的制备
介芬胺和环巴胺组合物的提取通常采用水浸和醇浸法。把藜芦的地下根茎洗 净然后剪断成1-2厘米的长度，然后磨成粉，加水或者95％乙醇煎煮过夜。蒸干后 用硅胶柱分离得介芬胺和环巴胺的组合物。
介芬胺和环巴胺的组合物的药理试验
应用人肿瘤异种移植裸鼠模型评价介芬胺和环巴胺的组合物的抗肿瘤作 用，受试的肿瘤细胞包括人胰腺癌细胞BXPC-3、人肺癌细胞NCI-H2122和基底细 胞癌细胞A431。结果显示，介芬胺和环巴胺的组合物强烈抑制这3种肿瘤生长， 同时未发现介芬胺和环巴胺的组合物具有明显的副作用，包括体重的变化。这些 数据表明，介芬胺和环巴胺的组合物能明显抑制体内肿瘤生长，具备开发成新的 抗肿瘤药物的潜力。另外在在以介芬胺和环巴胺的组合物作为有效成分治疗急性骨 髓性白血病实验中，介芬胺和环巴胺的组合物被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能够 抑制急性骨髓性白血病的生长。
介芬胺和环巴胺的组合物盐酸盐的制备
介芬胺和环巴胺的组合物溶解在无水乙醇中，然后向溶液中滴加盐酸析出组 合物的盐酸盐。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细描述本发明，所述的实施例用于描述本发明，而不是 限制本发明。
实施例1介芬胺和环巴胺组合物的制备
取藜芦干燥根2kg磨成粉末，然后用95％乙醇(20L)萃取。萃取液真空浓缩 后获得350g浓缩物，然后用乙酸乙酯溶解。用纯净水洗涤有机相，弃去水相。有 机相在用无水硫酸钠干燥后真空蒸干，得80克浓缩物。将浓缩物装入硅胶层析柱， 用CHCl3-MeOH(20∶1)进行洗脱。通过这一过程，可制得200毫克介芬胺和环巴胺 的组合物。经HPLC测定，组合物中介芬胺和环巴胺的含量分别为介芬胺95％，环巴 胺为4.98％。
实施例2介芬胺和环巴胺的组合物对肿瘤细胞NCI-H2122和A431在BALB/c裸小 鼠皮下肿瘤模型上的药效学和药物安全性评价
通过在BALB/c裸小鼠皮下接种NCI-H2122和A431两种肿瘤细胞建立移植瘤模 型，进行由实施例1制备的介芬胺和环巴胺的组合物和GDC-0449在这些肿瘤模型 上的药效和安全性评价。
1.细胞培养
将NCI-H2122肿瘤细胞培养于含10％胎牛血清的RMPI1640培养基中，A431肿 瘤细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，所有细胞按照常规使用含有EDTA 胰蛋白酶消化，每周传代两次，放置于37℃、5％CO2培养箱中继续培养。
2.实验动物
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重约18-22g，数量为110只，购买于上 海斯莱克实验动物有限责任公司。所有的小鼠均饲养于SPF级动物房IVC恒温恒压 系统中，其中温度为20.5-24.5℃，湿度为40-75％，光照周期12小时明12小 时暗。每个饲养笼内饲养4只小鼠，饲养笼的规格为325mm x 210mm x 180mm，笼 内使用垫料为玉米芯，每周更换两次。在整个实验过程中，所有实验小鼠均可以自 由饮食，饲料和水均经过高压灭菌，每周更换2次。每只饲养笼均有对应的明确的 详细标签，标签内容包括：动物数目、性别、品系、接收日期、项目编号、组别、 目前实验阶段和实验负责人等。采用小鼠耳朵打孔器进行动物编号。所有实验动物 均适应一周后开始实验。
3.接种细胞
收集对数生长期细胞，用PBS和Matrigel调整细胞浓度分别为NCI-H2122(5 x107/ml)、NCI-H1703(1 x 108/ml)、A431(5 x 107/ml)，用1ml注射器将0.1ml细 胞悬液接种于每只小鼠右侧靠近背部皮下。观察和测量肿瘤体积，平均肿瘤体积达 到约200(150-250)mm3时进行分组和给药。具体分组和给药如下表1：
表1
Note：N：动物数量；
p.o.口服给药，
QD：每天一次.
给药体积：0.1ml/10g
小鼠体重减轻)15％时，需调整给药时间。
4.随机分组
为避免各组内的平衡性误差，根据测量的肿瘤体积，我们先进行配对(群)分 组，之后再随机抽样分配到不同组别。
5.实验观察
在整个实验过程中，对实验动物的使用和观察均按照AAALAC的规定进行。实 验动物在接种肿瘤细胞后，每天进行观察，记录其发病和死亡等。在按照常规实验 过程中，对所有的实验动物进行行为、进食、进水、体重改变、毛发光泽和其他一 些异常情况的监测和记录。
6.无菌操作
实验中涉及的药物溶液的配制、实验动物的观察、给药、肿瘤和体重的测量等 操作均在生物安全柜内进行。
7.实验结束处理
荷瘤鼠肿瘤体积达到3000mm3或者组内平均肿瘤体积达到2000mm3、在实验动 物出现极度消瘦或昏迷前，均需进行麻醉并安乐死。在实验过程中，实验动物体重 减轻达到20％时，需停止给药并进行观察，直到体重恢复到10％再重新开始给药。 本次实验中，当肿瘤平均体积达到2000mm3或者在给药结束后继续观察到59天后， 麻醉处理所有荷瘤鼠，并收集肿瘤块，进行称重和拍照。
8.评估指标
8.1使用游标卡尺每周两次测量肿瘤体积，计算公式为V＝0.5a x b2，a，b分别 代表肿瘤的长度和宽度。
8.2 T/C百分比，T，C分别代表给药组和对照组的肿瘤体积。
8.3 T-C，指在化合物不同给药组肿瘤块达到一定体积时，与对照组比较所延迟的天数。
8.4 (1-((Td-T0)/(Cd-C0))x100％即不同化合物组在给药后一定时间内对 肿瘤的生长抑制率。
8.5肿瘤块的重量。
9.统计学分析
实验数据使用统计学分析软件SPSS18.0进行分析，采用单因素方差分析方法， 与对照组比较，*p＜0.05或**P＜0.01则认为具有统计学意义的显著性差异。
实验结果表明介芬胺和环巴胺的组合物能有效的抑制NCI-H2122肿瘤和A-431 肿瘤的生长，在给药期间，小鼠的体重基本没有变化。
实施例3介芬胺和环巴胺的组合物对肿瘤细胞BXPC-3裸小鼠皮下肿瘤模型上的药效学和药物安全性评价
通过在BALB/c裸小鼠皮下接种BXPC-3肿瘤细胞建立移植瘤模型，进行由实施 例1制备的介芬胺和环巴胺的组合物和GDC-0449在这些肿瘤模型上的药效学和安 全性评价。
细胞培养
将BXPC-3肿瘤细胞培养于含10％胎牛血清的RMPI1640培养基中，所有细胞按 照常规使用含有EDTA胰蛋白酶消化，每周传代两次，放置于37℃、5％CO2培养 箱中继续培养。
实验动物
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重约18-22g，数量为40只，购买于上海 斯莱克实验动物有限责任公司。
接种细胞
收集对数生长期细胞，用PBS和Matrigel调整BXPC-3细胞浓度为(5 x 107/ml) 用1ml注射器将0.1ml细胞悬液接种于每只小鼠右侧靠近背部皮下。观察和测量肿 瘤体积，平均肿瘤体积达到约200(150-250)mm3时进行分组和给药。具体分组和 给药如下表2：
表2
Note：N：动物数量；
QD：每天一次.
给药体积：0.1ml/10g
小鼠体重减轻>15％时，需调整给药时间。
随机分组，实验观察，无菌操作，实验结束处理，评估指标和统计学分析都同实施例2。
实验结果表明介芬胺和环巴胺的组合物各剂量组能有效的抑制BXPC-3肿瘤 的生长，并且在给药期间，小鼠的体重基本没有变化。
实施例4介芬胺和环巴胺的组合物盐酸盐的制备
把1克介芬胺和环巴胺的组合物加热溶解在30毫升无水乙醇中，冷却到室 温后往里滴加盐酸至酸性，析出白色固体。过滤烘干得到1克介芬胺和环巴胺组合 物的盐酸盐。
实施例5介芬胺和环巴胺的组合物片剂的制备
按下列处方法制备介芬胺和环巴胺的组合物片剂
处方(规格：50mg)：
制备工艺如下：
粘合剂的配制
称取处方量的聚维酮k29/32，十二烷基硫酸钠，加入纯化水中，使其浓度为分别 为5％和0.5％，搅拌使其溶解，制成0.5％十二烷基硫酸钠的5％聚维酮k29/32水溶液， 备用；
原辅料的处理
将介芬胺和环巴胺的组合物研磨粉碎，过100目筛，备用；将内加的辅料粉碎， 并过80目筛，备用。
原辅料的称量
称取处方量的介芬胺和环巴胺的组合物与处方量的微晶纤维素、淀粉、交联聚 维酮等辅料加入混合机中，混合均匀。
制粒
将上述混匀的粉末中加入0.5％的十二烷基硫酸钠的5％的聚维酮k29/32溶液适量，制成软材后，用20目筛进行制粒；
烘料
将湿颗粒置于70℃鼓风干燥箱中，控制水份在3％。
整粒
颗粒干燥完毕，用20目筛整粒；
总混
按实际所得干颗粒量折算，加入剩余的外加的交联聚维酮，处方量的硬脂酸镁，微粉硅胶，混合均匀；
检验
测定中间品颗粒含量，计算每片理论片重；
压片
将总混后检验合格的颗粒置压片机中，以Φ8mm浅凹冲压片，并随机控制片重。
包衣
量取纯化水240ml，称取欧巴代201A180012WHITE包衣粉60g，将包衣粉慢慢加 入漩涡搅拌的纯化水中，持续搅拌45min，备用。
将素片吹去表面粉尘，置包衣锅中，调节转速10转/分，控制片床温度30～35℃。
凉片
包衣增重2％-4％后，晾片至片面干燥。
成品检验，包装。
实施例6介芬胺和环巴胺的组合物注射剂的制备
按下列配方制备组合物的注射剂：
制备方法如下：
1：将介芬胺和环巴胺的组合物加入到乙醇和聚乙二醇中，超声使其溶解；
2：用0.22um微孔滤膜过滤；
3：灌封于100支安瓿瓶中即得。
实施例7介芬胺和环巴胺的组合物治疗急性髓系白血病药效学实验
本试验选用NSI小鼠建立的AML人源化小鼠模型进行药效评价。NSI小鼠是 在NOD-SCID基础上敲除IL2γ受体得到的重度免疫缺陷小鼠，是理想的肿瘤异种移 植模型。AML170218样本是从人体获得的CD33及CD123双阳的AML原代肿瘤样本， 在体内可稳定建模及传代，相较于CDX模型可更好地保留原代肿瘤的生理特性及特 征，是一种良好的药效评估模型。
实验系统来源：NSI小鼠由湖南昭泰生物医药有限公司负责生产及饲养管理， 湖南昭泰具有SPF级动物房和较高等级实验动物饲养条件，能够满足NSI小鼠生长 存活和实验开展条件。供试品是按实施例1制备的介芬胺和环巴胺的组合物。
试验方法
白血病小鼠模型构建和分组给药
(1)从液氮取出冻存的AML170218细胞，37摄氏度快速溶解后置于含5ml PBS的15ml离心管中，300g离心5分钟；
(2)弃上清，沉淀用1mlPBS重悬，吹打混匀后分装至5个PCR管中，置于冰上， 移至动物房；
(3)取8周龄NSI小鼠5只，辐照，剂量为1.5Gy/只；
(4)尾静脉注射细胞悬液至小鼠体内，建模一个月后开始每两周采集小鼠外周血进行流式检测，待外周血肿瘤细胞大于20％后取小鼠骨髓细胞获得大量肿瘤细胞。
(5)裂红后流式检测小鼠骨髓中肿瘤细胞比例，取2.1*10^7肿瘤细胞，用PBS重 悬至浓度为2.5*10^6/ml，按每管200ul分装至40个PCR管中，置于冰上运送至动 物房，尾静脉注射至1.5Gy辐照后的小鼠体内；
(6)每四天抽取小鼠外周血进行流式检测，待外周血中可明显观测到肿瘤细胞存在后进行分组给药。所有小鼠注射后经观察状态良好，自细胞注射之日起，所有动 物检疫驯养及试验期间每天至少1次观察死亡、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮 食、饮水情况，每天测定小鼠体重。
(7)建模成功后，供试品组小鼠注射以下剂量供试品：
溶媒对照组： 40％Captisol+生理盐水 4雄4雌
供试品组： 80mg/kg+生理盐水 4雄4雌
结果观察
(1)流式检测结果：对每次采集的小鼠外周血流式数据进行分析，即将外周血裂解后流式检测小鼠外周血中hCD45+hCD33+的细胞群体。
(2)小鼠体重：每三天称量小鼠体重并对其进行统计汇总，对记录的小鼠白血病发病及死亡情况进行汇总并绘制生存曲线，以反映供试品延长小鼠白血病模型生 存期的能力。
(3)小鼠状态：给药前五天，小鼠陆续出现大便干涩粘稠，且色度偏黑的症状，且大部分小鼠出现大便粘在尾部等现象，后又陆续回复正常状态。
结果评定标准
将溶媒对照组及供试品给药组进行统计学分析对比，观察是否具有统计学差 异；将各组小鼠生存曲线进行统计学分析，观察是否具有统计学差异(p＜0.05)。
本实验中，建模成功的AML人源化小鼠被给予了不同的治疗，分别被随机分为 溶媒组和供试品给药组，并进行了不同的药物注射。通过外周血检测结果可知供试 品组可有效抑制AML人源化小鼠外周血肿瘤细胞增长。
Claims (11)
1.一种抗肿瘤药物，其特征在于该药物是以介芬胺和环巴胺的组合物或其药学上可接受的盐的组合物作为有效成分。介芬胺的分子结构如下：
环巴胺的分子结构如下：
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于该药物中含有抗肿瘤有效量的介芬胺和环巴胺的组合物或其药学上可接受的盐的组合物及可药用载体和/或赋形剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其中介芬胺的含量在80-99.5％之间，环巴胺的含量在20-0.5％之间。
4.如权利要求1所述的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐及其它可以在医学上应用的盐。
5.权利要求1中的抗肿瘤药物，是指治疗基底细胞癌的药物。
6.权利要求1中的抗肿瘤药物，是指治疗白血病的药物。
7.权利要求1中的抗肿瘤药物，是指治疗急性骨髓性白血病的药物。
8.权利要求1中的抗肿瘤药物，是指治疗骨髓增生异常综合征的药物。
9.权利要求1中的抗肿瘤药物，是指治疗骨髓纤维化的药物。
10.权利要求1中的抗肿瘤药物，是指治疗胃癌、胰腺癌、肺癌、髓母细胞瘤、胆管癌、脑癌、食管癌、肝癌和卵巢癌的药物。
11.权利要求1中的抗肿瘤药物，其特征在于将上述以介芬胺和环巴胺的组合物或其药学上可接受的盐的组合物与药用辅料混合按常规方法制成片剂或针剂。
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| US20150045363A1 (en) * | 2012-03-22 | 2015-02-12 | Rhode Island Hospital | Hedgehog Pathway Inhibition for Cartilage Tumor and Metachondromatosis Treatment |
| CN104861034A (zh) * | 2014-02-24 | 2015-08-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环巴胺类似物三元环环巴胺及其衍生物与制备和应用 |
| CN104906113A (zh) * | 2014-03-12 | 2015-09-16 | 淄博赛维医药技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物 |
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2020
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|---|---|---|---|---|
| US20150045363A1 (en) * | 2012-03-22 | 2015-02-12 | Rhode Island Hospital | Hedgehog Pathway Inhibition for Cartilage Tumor and Metachondromatosis Treatment |
| CN104861034A (zh) * | 2014-02-24 | 2015-08-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环巴胺类似物三元环环巴胺及其衍生物与制备和应用 |
| CN104906113A (zh) * | 2014-03-12 | 2015-09-16 | 淄博赛维医药技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHARLOTTE M MISTRETTA ，ET AL: ""Cyclopamine and jervine in embryonic rat tongue cultures demonstrate a role for Shh signaling in taste papilla development and patterning: fungiform papillae double in number and form in novel locations in dorsal lingual epithelium"", 《DEV BIOL . 》, vol. 254, no. 1, 1 February 2003 (2003-02-01), pages 1 - 18 * |
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