DK152333B - Indretning til oral indgivelse til droevtyggere - Google Patents

Description

χ DK 152333B

O

Den foreliggende opfindelse angår en ny og økonomisk indretning til oral indgivelse til drøvtyggere til tilbageholdelse i netmave-vommen og indeholdende aktivt stof til forlænget afgivelse.

5 Por øjeblikket er flere forskellige kemiske forbindelser tilgængelige, der udviser en gunstig virkning på drøvtyggende dyr, og der kendes f.eks. flere forskellige forbindelser, der forbedrer drøvtyggernes foderudnyttelse ved indgivelse til disse. Andre forbindelser 10 er effektive ved at fremme vækst og forbedre udbyttet af kød, der kan udnyttes til komsumption for mennesker.

Endnu andre forbindelser er effektive ved terapeutisk og prophylaktisk bekæmpelse af sygdomme hos drøvtyggere såsom parasitinfektion. Mange af disse nyttige midler 15 er dog kun effektive, når de indgives via dyrenes vom.

Som følge heraf indgives sådanne medikamenter rent rutinemæssigt ved daglig dosering i form af f.eks. foderadditiver, slikkesten og tilsætningsstoffer til vand. Da nogle af dyrene fodres i løsdrift over et temmelig langt 20 tidsrum, er det dog umuligt at indgive medikamenter, der kræver daglig indgivelse eller aflevering via f.eks. foderadditiver. løvrigt er daglig indgivelse af medikamenter eller farmaceutika ved injektion til dyr, som op-fodres i store hjorde, uøkonomisk.

25 Præparater beregnet til langsom eller forlænget frigivelse, således at der kun udløses en effektiv mængde aktiv bestanddel ad gangen, men over et langvarigt tidsrum, er dog kendt indenfor teknikken. Imidlertid er man stødt på mange problemer ved udviklingen af effektive 30 foranstaltninger til økonomisk indgivelse af sådanne præparater med reguleret frigivelse i vommen hos drøvtyggere, der holdes som husdyr. Dette skyldes flere forskellige faktorer. Hvis afgivelsesorganet eller indretningen er af for lille størrelse og vægt, vil den ikke 35 blive tilbage i vommen i tilstrækkelig lang tid til at være effektiv, og den vil heller ikke kunne indeholde en

2 DK 152333B

O

tilstrækkelig mængde aktiv bestanddel til opnåelse af den ønskede udskudte frigivelsesvirkning. Hvis indretningen er for stor, er det vanskeligt eller endog helt umuligt at indgive denne til dyret. løvrigt er fremmedlege-5 mer, som anbringes i vommen, tilbøjelige til at udstødes ved opgylpning eller ved at passere videre til tarmen.

Vigtigst er dog, at afgivelsesindretningen ikke må tillade for store mængder af den præparerede medikamentform at indgives til dyret, da overdreven dosering af visse me-10 dikamenter kan være lethal (dvs. dødelig).

Der er allerede konstrueret flere sådanne indretninger beregnet til indgivelse til drøvtyggere i forsøg på at overvinde disse problemer. Således beskrives der i US-patentskrift nr. 3.844.285 en ekspanderbar ind-15 retning, der angiveligt indgives oralt og derpå, når den først befinder sig i drøvtyggernes vom, er indrettet til at forandre sig fysisk ved antagelse af en indre konfiguration, som vil hindre eller i det mindste vanskeliggøre opgylpning af indretningen. På lignende måde beskrives 20 en fjederbelastet indretning i tysk offentliggørelsesskrift nr.2.822.832. En sådan indretning er forsynet med ekspanderbare plaststrimler, som siges at være effektive ved at holde indretningen tilbage i vommen efter oral indgivelse. Endvidere beskrives der i US-patentskrift nr.

25 3.056.724 en hul pellet eller skålformet indretning.

De kendte anordninger eller indretninger lider dog af alvorlige mangler. I almindelighed er de forskellige geometriske udformninger af disse indretninger således som beskrevet i de to første af de ovennævnte skrif- on ter begrænset ved anvendelsen af det særlige præparat, hvortil de er beregnet. Hertil kommer, at sådanne indretninger, da de er udformet af plastmaterialer, er genstand for ødelæggelse eller nedbrydning, når et dyr bider i indretningen, før det svælger den, hvorved man risikerer frigivelse af store og endog lethale doser af aktiv bestanddel. Ovennævnte indretning ifølge US-patentskrift nr.

35

O

3

DK 152333B

3.056.724 har ikke noget overtræk, som skulle være til stede på indretningens indvendige overflade, når denne benyttes i form af en cylinder, og en sådan indretning kunne udmærket tænkes at frigøre en lethal dosis aktiv 5 bestanddel ved en sådan behandling. Hertil kommer, at sådanne indretninger er genstand for mekanisk svigt, og ingen af de kendte indretninger har kunnet genanvendes eller i hvert fald været lette at genanvende, hvilket således forøger udgiften, der indgår ved den pågældende 10 animalske levnedsmiddelproduktion.

Den foreliggende opfindelse angår en indretning af den allerede omtalte art til brug i drøvtyggeres netmave-vom, hvilken indretning ikke er genstand for destruktion eller ødelæggelse under eller efter indgi-15 velse. Indretningen ifølge opfindelsen er økonomisk fordelagtig, eftersom den er billig at fremstille og let kan udtages fra drøvtyggere efter slagtning af disse, således at den kan genanvendes.

Indretningen ifølge opfindelsen er således 20 ejendommelig ved, at den består af en i begge ender åben stålcylinder med et forhold mellem indvendig diameter og længde fra ca. 0,50 til ca. 0,75, med en densitet fra ca. 2,0 til ca. 3,5 g/cm , med mange tilbageholdelsesorganer fordelt på cylinderens indervæg, og overtruk-25 ket med en copolymer indeholdende 60-89 vægtprocent mælkesyreenheder og 11-40 vægtprocent glycolsyreenheder, hvilken copolymer indeholder det aktive stof og eventuelle fyldstoffer.

Det er ganske vist kendt, jfr. US-patentskrift 30 nr. 3.773.919, at copolymere på basis af mælkesyre og glycolsyre kan anvendes til indføring i legemet hos mennesker og dyr, og at der herved kan opnås kontrolleret afgivelse af f.eks. et lægemiddel. I US-patentskriftet er der imidlertid ikke taget højde for den udstrakte be-35 handlingsperiode, der er nødvendig til kvæg, og der er i patentskriftet ej heller tale om løsning af det særlige

4 DK 152333B

O

problem med absorption af aktivt stof hos kvæg og hindring af den gastro-intestinale passage af den indgivne indretning eller det indgivne materiale.

Indretningen ifølge opfindelsen er konstrueret 5 til bekvem oral indgivelse til drøvtyggere og vil, når den først er indgivet, blive tilbage i drøvtyggeres net-mave-vom i kraft af sin vægt. Indretningen vil nemlig blive tilbage i netmaven-vommen, lige indtil dyret slagtes, på hvilket tidspunkt den om ønsket kan udtages og gen-10 bruges.

Indretningen ifølge opfindelsen illustreres nærmere på tegningen, hvis fig. 1 viser denne nye og nyttige indretning ifølge opfindelsen som en cylinder 1, der er åben i begge ender. Indretningen er fremstillet 15 af stål og er fortrinsvis fremstillet af stål med lavt kulstofindhold eller alternativt af rustfrit stål. Indretningen ifølge opfindelsen er fortrinsvis en cylinder af stål med lavt kulstofindhold eller blødt stål, der er overtrukket som ovenfor angivet.

20 Vægtykkelsen 2 af indretningen ifølge opfin delsen således som vist i fig. 1 kan være fra ca. 1,0 til ca. 2,0 mm. Det har vist sig, at en vægtykkelse på ca. 1,5 mm tilvejebringer en indretning, der er økonomisk at fremstille og tillader bekvem indsættelse af et til-25 bageholdelsesorgan på den indvendige vægs overflade.

Indretningen ifølge opfindelsen er velegnet til indgivelse til drøvtyggere såsom kvæg, får og geder. Indretningen vil naturligvis variere i størrelse, afhængigt af den særlige dyrerace eller dyreart, som skal be-30 handles ved indgivelse deraf. Imidlertid vil forholdet mellem cylinderens indre diameter og dens længde forblive konstant for alle sådanne slags indretninger. Specifikt vil indretningen ifølge opfindelsen have et forhold mellem indvendig diameter og længde fra ca. 0,50 til ca. 0,75, 35 men fortrinsvis fra ca. 0,60 til ca. 0,70. Indretningen

O

5 DK 152333B

ifølge opfindelsen er f.eks. velegnet til indgivelse til spædkalve eller ungkreaturer og vil i så tilfælde måle fra ca. 11 til ca. 35 mm i indvendig diameter og fra ca. 20 til ca. 64 mm i længden. En typisk indretning vil 5 måle ca. 20 mm i indvendig diameter og ca. 33 mm i længden. En foretrukken indretning til indgivelse til kalve måler således ca. 30 mm i indvendig diameter og ca. 50 mm i længden. En indretning, som er ideelt egnet til indgivelse til får og geder, måler f.eks. ca. 15 mm i dia-10 meter og ca. 25 mm i længden.

Indretningens massefylde eller densitet er en sådan, at indretningen i praktisk taget alle tilfælde holdes tilbage i drøvtyggernes netmave-vom. Densiteten vil variere fra ca. 2,0 til ca. 3,5 g/cm . En foretrukken 15 indretning, som er velegnet til indgivelse til kvæg, måler ca. 35 mm i længden og har en massefylde eller densitet på ca. 2,9 g/cm .

Som påpeget ovenfor er indretningens indvendige overflade udstyret med mange tilbageholdelsesorganer.

20 De her omhandlede tilbageholdelsesorganer kan bl.a. være en serie cirkelringformede udsparinger, som er indskåret på stålcylinderens indervæg. Således som illustreret i tegningens fig. 2 kan sådanne udsparinger 3 om ønsket være anbragt med ensartet indbyrdes afstand og kan variere 25 i antal, hvilket afhænger af cylinderens længde for den pågældende indretning. Ingen af disse aspekter er dog kritiske for indretningens hensigtsmæssige funktion. I almindelighed vil de indvendige udsparinger være anbragt med en indbyrdes afstand på ca. 1 til ca. 5 mm, og hver 30 enkelt sådan udsparing kan være fra ca. 0,2 til ca. 2,0 mm bred. Udsparingerne kan være udskåret i en hvilken som h.elst;hensigtsmæssig form eller facon, f.eks. et V-formet gevind eller som U-formede, fladbundede fordybninger eller udskæringer. På tegningen i fig. 3 er den i fig. 2 35 viste indretning vendt 45° for at vise disse udsparinger på cylinderens inderside. En foretrukken indretning be-

6 DK 152333B

O

regnet til indgivelse til kalve er en stålcylinder, som måler ca. 50 mm i længden, og som har fra ca. 10 til ca.

14 indvendige udsparinger, der måler ca. 0,6 til ca.

1,0 mm i bredden og er anbragt med en indbyrdes afstand 5 på ca. 2 til ca. 3 mm. Udsparingerne kan have en dybde fra ca. 20 til ca. 50% af cylinderens vægtykkelse.

Foruden ovennævnte udformning eller i stedet for denne kan andre indvendige tilbageholdelsesorganer benyttes på indretningens indervæg. F.eks. kan trådnet, 10 metalsigter, stålstænger eller stave være fastgjort tværs over cylinderens inderside efter en diameter, eller cylinderens inderdel kan være forsynet med udbulinger eller fordybninger.

De præparater eller sammensætninger, som kan 15 indgives via indretningen ifølge opfindelsen, omfatter en effektiv mængde af en farmakologisk aktiv bestanddel såsom et vækstfremmende middel ensartet blandet med og dispergeret hele vejen gennem en copolymermatrix. Præparaterneindeholder fra ca. 20 til ca. 80 vægtprocent 20 aktiv bestanddel, men ideelt 30 til 70%. De farmakologisk .. aktive midler, som kan anvendes i præparaterne, indbefatter sådanne midler, som anvendes alment til fremme af vækst og stimulering af foderudnyttelse hos drøvtyggere. Almindeligt anvendt aktiv bestanddel af denne 25 type indbefatter monensin, narasin, lasalocid, salino-mycin, apramycin, actaplanin, deshydromethylmonensin, nigericin, deshydroxymethylnigericin, dianemycin, erythromycin, vancomycin, ristocetin, soimycin, thiostrepton og desoxynarasin. Det vil forstås, at salte 30 og estere af sådanne forbindelser også kan anvendes. Et særligt foretrukket præparat til indgivelse via indretningen ifølge opfindelsen omfatter som aktiv bestanddel antibiotiket monensin, som er et vækstfremmende middel (jf. US-patentskrift nr. 3.839.557) i form af et natrium-35 salt. Et sådant vækstfremmende middel blandes fortrinsvis med en copolymer indeholdende ca. 70 til ca. 80% mælkesyreenheder og ca. 30 til ca. 20% glycolsyreenheder,

7 DK 152333B

O

hvilken copolymer har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,13 til ca. 0,23. Præparaterne kan om Ønsket indeholde mere end 1 aktiv bestanddel samt et hvilket som helst af flere forskellige alment anvendte farmaceutiske 5 fortyndingsmidler, strækkemidler og bærestoffer.

Præparaterne, som skal fyldes i indretningen ifølge opfindelsen, kan være fremstillet på en hvilken som helst af flere forskellige måder, herunder f.eks. ved tør blanding eller sprøjtetørring. En foretrukken 10 fremstillingsmetode går ud på at opløse en hensigtsmæssig mængde af ovennævnte copolymer i et opløseliggørende organisk opløsningsmiddel, som let kan fjernes ved fordampning, hvorefter den ønskede mængde farmakologisk aktiv bestanddel tilsættes, hvorpå det organiske opløs-15 ningsmiddel fjernes. F.eks. kan ca. 50 g af en copolymer hidrørende fra polymerisation af ca. 80 vægtprocent mælkesyre og ca. 20 vægtprocent glycolsyre og med et logaritmisk viskositetstal på ca. 0,18 opløses i ca.

200 til ca. 400 ml af et hensigtmæssigt organisk opløs-20 ningsmiddel såsom dichlormethan, acetone, dimethylether, tetrahydrofuran eller chloroform. Et farmakologisk aktivt vækstfremmende middel såsom monensin-natrium, lasalocid eller salinomycin i en mængde på ca. 50 g sættes derefter til den opløste copolymer. Den således 25 dannede opløsning omrøres til ensartet sammenblanding af bestanddelene, hvorpå opløsningsmidlet fjernes ved afdampning, således at der tilvejebringes et ensartet sammenblandet præparat af copolymer og aktiv bestanddel i form af en fast masse. Det således frembragte faste 30 stof kan granuleres, og granulatet sammenpresses og smeltes ind i en indretning ifølge opfindelsen beregnet til oral indgivelse til en drøvtygger. Således kan præparatet efter at være indført i afgivelsesindretningen indgives oralt sammen med dette beregnet på fodring af 35 f.eks. kalve i lø'sdrift med henblik på effektiv vækstforøgelse og/eller forbedret foderudnyttelse over et

8 DK 152333B

O

langvarigt tidsrum. En sådan behandling tilvejebringer ensartet reguleret frigivelse af det vækstfremmende stof til drøvtyggeren, således at den effektive dosis aktiv bestanddel foreligger i en sikker form for dyret.

5 Denne effektive dosis udgør typisk mindre end ca. 500 mg pr. dag pr. dyr. Typiske daglige doser vil være fra ca. 100 til ca. 300 mg pr. dyr. Den nye afgivelsesindretning tillader eller tilvejebringer muligheden for behandling af dyr over så lange tidsrum som ca. 160 10 dage.

Præparaterne, som skal anvendes i indretningen ifølge opfindelsen, kan alternativt være fremstillet ved først at blande en hensigtsmæssig copolymer og et hensigtsmæssigt aktivt middel, såsom monensin, i pulverise-15 ret tør tilstand for at tilvejebringe en ensartet pulverformet blanding. Denne blanding opvarmes dernæst til ca. 80 til ca. 100°C og ekstruderes, f.eks. gennem en standard Killion-ekstruder, hvorved der tilvejebringes en blødgjort ensartet masse, som kan fyldes direkte i 20 stålafgivelsesindretningen ifølge opfindelsen.

Præparaterne, som skal påfyldes på indretningen ifølge opfindelsen, kan foruden copolymer-matrixen og den aktive bestanddel indeholde andre 'stoffer, som anvendes almindeligt i medicinske præparater. Således kan 25 fortyndingsmidler, bærestoffer, bindemidler, strækkemid-ler og tilskudsstoffer rutinemæssigt inkorporeres i sådanne præparater, herunder tragantgummi, acaciegummi, majsstivelse, gelatine, algininsyre, magnesiumstearat, aluminiummonostearat, "Span" ®80, "Tween" ® 80, sorbitan-30 monostearat, hexaglyceryldistearat, glyceryldistearat, saccharose, lactose, methylparaben, propylparaben, bivoks, mannitol, propylenglycol, mikrokrystallinsk cellulose, calciumsilicat, siliciumoxid, polyvinylpyrrolidon, kakaosmør, polyoxyethylensorbitanmonolaurat, ethyllac-35 tat, sorbitantrioleat, calciumstearat og talg.

Præparaterne til indgivelse via indretningen 9

O

DK 152333B

ifølge opfindelsen kan om ønsket indeholde mere end en aktiv bestanddel. Visse vækstfremmende stoffer kan f.eks. kombineres og indgives sammen i en indretning ifølge opfindelsen til opnåelse af en synergistisk vækst-5 fremmende virkning. Desuden kan inkorporeres mange forskellige benzimidazolforbindelser, f.eks. phenbendazol, der er kendte effektive anthelmintiske midler ved indgivelse til drøvtyggere. Sådanne midler kan tilvejebringes i præparatform sammen med et vækstfrem-10 mende stof såsom monensin og indgives via indretningen ifølge opfindelsen til effektiv bekæmpelse af intrapara-sitter samtidig med tilvejebringelse af vækstfremmende virkning.

Præparaterne, som skal indgives ved anbringelse 15 i afgivelsesindretningen ifølge opfindelsen, er anvendelige ved indgivelse til drøvtyggere og holdes tilbage i netmave-vomdelen hos sådanne drøvtyggere. For at præparatet skal fungere som påregnet, når indretningen er indgivet, fyldes præparatet i cylinderen, som kan holdes 20 tilbage i dyrenes netmave-vom, og indretningen tilvejebringer efter nedsvælgning et konstant eksponeret overfladeareal af præparatet, således at vomvæskerne står i kontakt med præparatet, hvorved opnås den ønskede regulerede og ensartede frigivelse af aktiv bestanddel.

25 Til indgivelse til sådanne drøvtyggere som kvæg, kan den ovenfor beskrevne stålindretning være fyldt med ca. 35 til ca. 60 g af et præparat beregnet til reguleret frigivelse af aktiv bestanddel. En sådan vompille er derpå rede til oral indgivelse til f.eks. en 30 kalv til ensartet frigivelse af aktiv bestanddel, f.eks. i form af et vækstfremmende middel eller et fodereffektivitets fremmende middel, over et tidsrum fra ca. 80 til ca. 160 dage.

Til sådanne drøvtyggere som får kan en stål-35 kapsel med en indvendig diameter på ca. 10 mm til ca.

20 mm og en længde fra ca. 20 til ca. 30 mm og åben i o 10

DK 152333B

begge ender fyldes med et hensigtsmæssigt præparat beregnet til reguleret frigivelse af den ønskede aktive bestanddel såsom et vækstfremmende middel. Sådanne midler, f.eks. monensin, fremkalder en forøgelse i 5 foderudnyttelse og/eller en vækstfremmende virkning hos får, der ytrer sig ikke alene som en rent faktisk vægtforøgelse, men tillige i en forøget frembringelse af pels eller ulddannelse.

Den regulerede frigivelse af aktivt middel fra 10 præparater, som fyldes i afgivelsesindretningen ifølge opfindelsen, er demonstreret ved forsøg både in vitro og in vivo. Ved en typisk in vitro-undersøgelse fyldes en stålafgivelsesindretning, som måler 25 mm x 25 mm (idet det bemærkes, at forholdet mellem indvendig dia-15 meter og længde naturligvis ikke er kritisk ved in vitro-forsøg), med 11,0 g af et 50 vægtprocents præparat af monensin i en copolymer-matrix hidrørende fra polymerisation af ca. 80% mælkesyre og ca. 20% glycoisyre, hvilken copolymer har et logaritmisk viskositetstal på 20 ca. 0,18. Den således fremstillede vompille (der har en total vægt på 39,25 g) anbringes i en plastflaske indeholdende 200 ml kunstig vomvæske med pH 7,0 fremstillet ved den af Cheng m.fl. i Journal of Dairy Science 38, side 1225 (1955) beskrevne metode. Plastflasken inde-25 holder også 12 rustfri stålkugler, som hver måler 9 mm i diameter. Flasken roteres kontinuerligt med 34 omdrejninger pr. minut ved en konstant temperatur på 39°C.

Sådanne tilstande simulerer bevægelsen og den slibende virkning fra foderet eller føden i vommen hos et dyr.

30 Med 24 timers intervaller over en prøveperiode på 11 dage udtages kapslen, tørres og vejes. Den vandige opløsning udtages fra plastflasken for hvert 24 timers interval og afprøves for sit monensin-indhold ved den af Golab m.fl. i Journal A.O.A.C., 56, side 171 (1973) beskrevne kolo-35 rimetriske metode. Frisk opløsning anbringes i flasken efter hvert sådant 24 timers interval.

O

u DK 152333 B

Resultaterne af sådanne in vitro-forsøg er anført i tabel I og tabel II. I tabel I er angivet den daglige vægtformindskelse af monensin-vompillen. I tabel II er anført mængden af monensin, som findes hver 5 dag i den syntetiske vomvæske.

10 15 20 25 30 35 12

DK 152333B

in in t". in in 1—i - ^ * H m o in

m I I

m cn in σι o v ** v

i—! O

m i I

m m 00 ID -3* σι ». < *· , o ^

&- ml I

•®L

01 μ 0 in in m -¾1 m oo oo *. - *· 0 in o m

M mi I

-μ "H- > in m oo β ι>*>- *· -H in o m

m i I

tJ 0) > in m ΡΓ m ^ o Φ io ·. *. - Γφ mom

β ml I

•rj i—1 ϋ r~ m m 1 m *» « »

1—} β ^-n ID O CM

•Η φ mi I

a m 01

Μ β nJ

cq Φ q in t< β ^ cm in o [η Ο "ψ ^ *» »>

B O CM

m i I

m Φ in n~ m in C m - - »

•H f" ο H

U m i I

β fB in in +> cm in o tr cm ·» « * SJ oo ο h

> ml I

l> in m m r—I » v 00 o o

m l I

m

CM

*1 ο σι m

*P

&i t n I tn tn βιΰ— Φ fij β g I -H TS g γ|>Ή£ -Ρ Φ -PM Φ β ίπΦ

trip tmd · μ g>rdP

ffi&i tø β P tn 3 ·η β tn > — > tø Qi'-' « -Ρ tø --

DK 152333B

13 .

H oo m in Η Γ" Ρ- νο

iH CM

0)

M

to or- o oo PJ h in m o

> CM CM H

§ i o in oo 0 cn r- cm co H cm cn +>

•H

> H in in £ oo m r— co

•H iH rH

Γ-Ϊ r- in o

Η r- CM rH

o CM CM H

Λ

H T3 H ti U

•H iH in o (Η I Q CD 00 CM 00

H ' rH CM

cq a <I ·Η Em ω G 00 O 00 0) uo o m oo

£ CM CM

0 .e Ο Ο μ ^ rH in co

&l CM CM

H

μ

Cn

(0 Η o CM

q co co m σι

CM CM

oo m oo cm cm r~ oo

CM CM

m o id Η H in oo

CM CM

0) M

i Η ί ω

β o V.-H

f 3 cu μ μ

Em (DO) μ κί μ o\° • μ · 0) £ 0

tn cu tri-H 2 (D

g ό g μ h μ 14

O

DK 152333B

De i tabel I og II anførte in vitro-data viser, at et præparat beregnet til reguleret frigivelse og anbragt i en afgivelsesindretning ifølge opfindelsen, bortset fra det in vitro ikke-kritiske forhold mellem 5 længde og diameter, og som anbringes i simulerede vomomgivelser, tilvejebringer en effektiv afgivelse af en reguleret og praktisk taget ensartet daglig dosis aktiv bestanddel over et langstrakt tidsrum.

Afgivelsesindretningen ifølge opfindelsen er 10 desuden blevet bedømt i in vivo-systemer. Ved en sådan undersøgelse benyttes fuldvoksent kvæg, der udstyres med et maverør, som tillader let adgang til mavens net-vomdel.

I forvejen afvejede stålmavepiller (boli) indeholdende et præparat bestående af ca. 50 vægtprocent monensin-natri-15 umsalt og 50 vægtprocent af en copolymer hidrørende fra polymerisation af ca. 80 vægtprocent mælkesyre og ca.

20 vægtprocent glycolsyre anbringes via maverøret i vommen på hver af 3 kvier. Dyrene tillades at græsse efter ønske og tillades frit at drikke vand. Præparaterne, som er 20 fyldt i afgivelsesindretningerne, udtages fra dyrene via maverøret med intervaller på 7 til 13 dage over en prøveperiode på ca. 3 md3T. Hver enkelt indretning vejes til bestemmelse af mængden af aktiv bestanddel, som er indgivet til hvert enkelt dyr, og derpå genanbringes hver 25 enkelt indretning i netmave-vommen via maverøret. Udnyttelsen af aktiv bestanddel hos hvert af de 3 prøvedyr er anført i tabel III.

30 35 15

DK 152333B

tP

g Ti

> H

* 5 οίΰ τί Οι ti •ri C \

d) m tP

g · Ο1 δ1 δ1 cd — gu Ti cn

o Pi 00 O OO \ OrHOVOLOOr'CPOO

> «. * ». 01¾ ocMLOO^r^cNcoom

M CO CP ^ g(DHCNH<NCNl>H01CMHrM

-H >1 ^ σι ^ g Q rH 0)

•p Ui -P

tp HQ)

cd <D M

M +> 0) Λ -P Ti G . >i ·Η (tf ™ ti >

• O1 tP tP Φ H

MM 3¾

0) (j λ m <j . lo I nocNLDLDni—irM

H ***. I p Ui i cpooioooioor^cN

Μ M CN r^· ^ pi cd HOJrHHHH H

a >1 ^ σι Η -P

Cd Q H M -P

^ ti tP

Η H 0) « H »id ti >

H -P Q

m S m H 0)

W Η H

CQ H -PH

f< -P · iP tP tP 0) H

[i4 q) m p| ft

Pi C oo oo o tP0)O'tfcri'3<r'-mcHi i i ^ ^ ^ d) > a o m h co i i i

cd M CN CO «3· Mtd HCHi-HCMrHH

ft 'vi1 cp 'i Q) g Q H PQ —

M

<D

•P

cd

M

cd

Qi /»*>.

g ti

Μ H

1¾ CO

£ H Q) C!

Q

ti ε •ri

Ui o\o

ti O

Q) -p LO

ti tn —' <D

O ft) tP

g > -P cd tp Ti ui tø ^ μη α > cd o) ui -p o) Μ H d) Cd Ti

(D -0. Η Η M O

MM -H H cd H

rHO) ft -ri ft M -3<HCPCNCN<OCNCPVO

<D> d) ft ft! d) [^rHCNoi^in^r^r^-oo

+J cd > d) M Pi I I I I I I I I I I

.p g cd > ft 0) or^^HoiCNcNrocooi >, g cd -P rHCHCM^LOLOC^r^ ti cd S O +>

Ti H d) -P >i O > H g -P Λ d) O d) Ti

m EH 2 D

O

16

DK 152333B

Ifølge de i tabel III anførte data udgør den gennemsnitlige daglige udnyttelse af monensin fra et præparat afgivet fra en indretning ifølge opfindelsen indeholdende 50 vægtprocent monensin —natriumsalt ca. 169 mg/dag/individ 5 for dyr nr. 1, 160emg/dag/individ for dyr nr. 2 og 181 mg/-dag/individ for dyri nr. 3 eller en gennemsnitlig daglig dosis par-eå. 170 mg/±ndivid. En sådan ensartet dosering er kontinuerlig i ca. 3 mdr. Når først alt præparatet, som er indeholdt i stålkapslen, er frigivet, har den tomme kapsel 10 en sådan vægt, at den simpelt hen bliver tilbage i netmave--vommen. Yderligere fyldte kapsler kan indgives efter behov, og alle sådanne kapsler kan fjernes ved slagtning.

Sådanne udtagne eller fjerhefie kapsler kan renses og fyldes igen med det samme p:éæpaiat eller et andet præparat og 15 indgives på ny til drøvtyggere, hvilket føjer yderligere økonomiske fordele til de med den foreliggende opfindelse allerede tilvejebragte.

Til mere fuldstændigt at illustrere særlige aspekter ved opfindelsen tjener følgende detaljerede eksemp-20 ler, som viser fremstillingen af copolymere og præparater til afgivelse ved hjælp af indretningen ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Fremstilling af copolymermatrix 25 Til en 3-halset rundtbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og termometer sættes 355,0 g mælkesyre, 145,0-g glycolsyre og 5,0 g ionbytterharpiks af mærket (S) n

DowexaHCR-W2-H. Blandingen omrøres og opvarmes til 130°C i 3 timer, i løbet af hvilket tidsrum der destilleres og 30 indsamles 200 ml vand. Efter bortkastning af det således frembragte vand fortsættes omrøring og opvarmning, og trykket sænkes gradvis ved vakuum over 3 timer, hvorefter reaktionsblandingens temperatur er forøget til 150°C ved et ^ ^ sluttryk på 5 torr. Der tilsættes yderligere 5,0 g '’Dowex" ^ 35 HCR-W2-H som katalysator til reaktionsblandingen, som derpå opvarmes til 170°C ved 5,0 mm Hgi 25 timer og derpå til

O

DK 152333B

17 185°C ved 5,0 mm Hg i yderligere 48 timer. Den smeltede reaktionsblanding filtreres til fjernelse af det meste af den som polymerisationskatalysator benyttede ionbytterharpiks, og filtratet tillades at afkøle til stuetemperatur, hvilket 5 giver 300 g copolymer afledt ud fra 65% mælkesyre og 35% glycolsyre. Copolymeren anlyseres ved proton-kernemagnet-resonansspektrometri og viser sig at bestå af 65% mælkesyreenheder og 35% glycolsyreenheder.

Copolymerens viskositet bestemmes i et Ubbelohde 10 viskosimeter, hvori chloroform har en udløbstid på 51 sek. ved 25°C. Copolymeren opløses i chloroform ved en koncentration på 0,50 g pr. 100 ml opløsningsmiddel. Copolymerens logaritmiske viskositetstal bestemmes derefter ifølge udtrykkene 15 hr = t hinh = lnhr

fco C

hvori hr = relativ viskositet 20 t = opløsningsmiddel (CHClo) udløbstid t = opløsnings udløbstid hinh = logaritmisk viskositetstal C = koncentration i gram/100 ml ln = naturlig logaritme 25 Copolymerens logarismiske viskositetstal bestem mes til 0,19 dl/g.

Eksempel 2

Ved at følge den ovenfor i eksempel 1 anførte al-30 mene fremgangsmåde kondenseres 710 g mælkesyre og 290 g glycolsyre i nærværelse af i alt 40,0 g "Amberlyst" ^15--ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator, hvilket giver 600 g copolymer afledt ud fra ca. 70 vægtprocent mælkesyre og ca. 30 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren har 35 et logaritmisk viskositetstal på 0,18 dl/g.

O

18

DK 152333B

Eksempel 3

Ved at følge den i eksempel 1 ovenfor anførte almene fremgangsmåde kondenseres 355,0 g mælkesyre med 145 g glycolsyre i nærværelse af i alt 10,0 g "Amberlyst" ^-ion-5 bytterharpiks som polymerisationskatalysator. Efter fjern else af katalysatoren ved filtrering tilvejebringes 300 g copolymer afledt ud fra ca. 70 vægtprocent mælkesyre og ca. 30 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren udviser et logaritmisk viskositetstal på 0,18 dl/g.

10

Eksempel 4

Ved at følge den i eksempel .1 ovenfor anførte almene fremgangsmåde kondenseres 1080 g mælkesyre med 252 g glycolsyre i nærværelse af i alt 25,0 g "Dowex" ® HCR-W2-H

15 ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator, hvilket efter fjernelse af katalysatoren giver 750 g af en copolymer, som ved NMR viser sig at bestå af ca. 79% mælkesyreenheder og ca. 21% glycolsyreenheder. Copolymeren udviser et logaritmisk viskositetstal på 0,20 dl/g.

20

Eksempel 5

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 kondenseres 432 g mælkesyre med 101 g glycolsyre i nærværelse af i alt 5,0 g "Dowex"® HCR-W2-H ionbytterharpiks som poly- 25 merisationskatalysator, hvilket efter oparbejdning tilvej ebringer 300 g af en copolymer hidrørende fra ca. 77 vægtprocent mælkesyre og ca. 23 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren har et logaritmisk viskositetstal på 0,21 dl/g.

30 Eksempel 6

Idet man følger fremgangsmåden i eksempel 1, kondenseres 432 g mælkesyre med 101 g glycolsyre i nærværelse af ialt 2,5 g "Dowex"® HCR-W2-H-ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator under tilvejebringelse af 300 g 35 copolymer afledt ud fra ca. 76 vægtprocent mælkesyre og ca. 24 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren har et logaritmisk viskositetstal på: 19

O

DK 152333B

0,21 dl/g efter 24 timer ved 170°C.

0,20 dl/g efter 24 timer yderligere ved 185°C.

0,23 dl/g efter 40 timer endnu ved IS5°C.

5 Eksempel 7

Fremgangsmåden i eksempel 1 følges urider kondensering af 1080 g mælkesyre med 120 g glycolsyre i nærværelse af i alt 25,0 g "Dowex" ®HCR-W2-H-ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator. Efter oparbejdning udvindes 750 g 10 af en copolymer afledt ud fra ca. 89 vægtprocent mælkesyre og ca. 11 vægtprocent glycolsyre og med et logaritmisk viskositetstal på 0,20 dl/g.

Eksempel 8 15 Til en omrørt opløsning af 150 ml dichlormethan indeholdende 22,0 g af en copolymer afledt ud fra ca. 80 vægtprocent mælkesyre og ca. 20 vægtprocent glycolsyre og med et logaritmisk viskositetstal på ca. 0,19 dl/g tilsættes i én portion 22,0 g monensin—natriumsalt. Opløsnin-20 gen omrøres ved omgivelsestemperatur i 10 minutter, og derpå fjernes opløsningsmidlet ved afdampning under nedsat tryk. Den faste masse, som opnås herved, formales og opvarmes til ca. 100°C og fyldes i en stålkapsel ifølge opfindelsen, der måler 35 mm x 50 mm og vejer 98,8 g. Den 25 fyldte kapsels slutvægt er 142,8 g.

Eksempel 9

Til en omrørt opløsning af copolymeren fremstillet som beskrevet i eksempel 7 i et opløsningsmiddel såsom 30 chloroform sættes Salinomycin og fortyndingsmidler såsom bivoks og sorbitanmonostearat. Opløsningen omrøres ved 25°C i adskillige minutter, hvorefter opløsningsmidlet fjernes ved inddampning under nedsat tryk. Remanensen opløses i frisk chloroform og sprøjtetørres ved konventionel-35 le foranstaltninger, hvorved tilvejebringes et;præparat af salinomycin med reguleret frigivelse, som er idealt egnet til påfyldning i en kapselformet afgivelsresindretning ifølge opfindelsen.

0 20

DK 152333B

Eksempel 10

Et præparat omfatter ca. 5,0 g m'onensin —-natrium-salt i ca. 7,0 g af en copolymer afledt ud fra ca. 60 vægtprocent mælkesyre og ca. 40 vægtprocent glycolsyre og med 5 et logaritmisk viskositetstal på ca. 0,20 dl/g, ekstruderes til stave og smeltes derpå ved 100°C og fyldes i en stålcylinder, der måler ca. 10 mm i diameter og ca. 20 mm i længde, hvilken stålcylinder er åben i begge ender. Den således fremstillede mavepille indgives oralt til et får, 10 der vejer ca. 32 kg, til effektiv fremme af vækst over en 4 måneders periode.

15 20 25 30 35

Claims (8)

2i DK 152333 O Patentkrav.

1. Indretning til oral indgivelse til drøvtyggere til tilbageholdelse i netmave-vommen og indeholdende aktivt stof til forlænget afgivelse, kendetegnet 5 ved, at den består af en i begge ender åben stålcylinder med et forhold mellem indvendig diameter og længde fra ca. 0,50 til ca. 0,75, med en densitet fra ca. 2,0 til *5 ca. 3,5 g/cm , med mange tilbageholdelsesorganer fordelt på cylinderens indervæg, og overtrukket med en copolymer 10 indeholdende 60-89 vægtprocent mælkesyreenheder og 11-40 vægtprocent glycolsyreenheder, hvilken copolymer indeholder det aktive stof og eventuelle fyldstoffer.

2. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tilbageholdelsesorganerne udgøres af flere ud- 15 sparinger indskåret i væggenes indvendige overflade, hvilke udsparinger har en dybde på ca. 20 til ca. 50% af vægtykkelsen.

3. Indretning ifølge krav 2, kendetegnet véd,at de indvendigt anbragte udsparinger er ca. 20 0,2 til ca. 2,0 mm brede og anbragt med en indbyrdes af stand på fra ca. 1 til ca. 5 mm.

4. Indretning ifølge krav 3, kendetegnet ved, at de indvendige udsparinger er ca. 0,6 til ca. 1,0 mm brede og anbragt med fra ca. 2 til ca. 3 mm's 25 indbyrdes afstand.

5. Indretning ifølge krav 4, kendete g-n e tved, at dens indvendige diameter er fra ca. 11 til ca. 35 mm og dens længde fra ca. 20 til ca. 64 mm.

6. Indretning ifølge krav 5, kendete g- 30 net ved, at den måler ca. 30 mm i diameter og ca. 50 mm i længden.

7. Indretning ifølge krav 5, kendetegne t ved, at den måler ca. 15 mm i diameter og ca. 25 mm i længden.

8. Indretning ifølge krav 1, kendeteg net ved, at dens densitet er ca. 2,9 g/cm3.