CN117243957A - 具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物 - Google Patents
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Abstract
具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物和基于它的组合物。本发明涉及制药领域，特别涉及基于锂盐的化合物，即具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的物质，并且可用于医学、兽医学和制药工业。本发明披露将抗坏血酸锂用作具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物的可能性。所要求保护的具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的组合物，包括锂盐，含有盐酸吡哆醇、硝酸硫胺和作为锂盐的抗坏血酸锂。将抗坏血酸锂用作具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用的药物以及基于其的组合物能够扩大用于指定给药的药物的种类。同时，所要求保护的药物具有低毒性和高功效。
Description
本申请是申请日为2016年10月10日、申请号为201680061789.9、发明名称为“具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及药物领域，具体地，涉及基于锂盐的化合物，即涉及具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的物质，并且可以用于医学、兽医学或制药工业。
本发明要求保护的药物用于在其基础上制备复合制剂，并且还作为各种药物和药物形式(香膏、溶液和片剂)中的组成成分。
背景
已知抗坏血酸锂可用作具有抗氧化和免疫刺激活性的组合物中的构成元素(RU专利号为2444358C1,10.03.2012)，用作增加嗜中性粒细胞效率的药物(RU 15专利号为2226391C2,10.01.2004)，用作血液保护剂(RU专利号为2351326 10.04.2009)。
所有提及的关于抗坏血酸锂的参考文献都没有公开或暗示其可能的抗抑郁、抗焦虑和抗应激特性。对现有技术的分析表明，其他人以前没有公布关于抗坏血酸锂的抗抑郁、抗焦虑或抗应激活性的数据。
目前使用的是具有促智活性的锂盐基组合物。
目前使用的是n-(4-乙酰氧基苯甲酰基)甘氨酸锂盐(RU 2505294,27.01.2014)，它是甘氨酸衍生物(氨基乙酸)与4-羟基苯甲酸形成的新型水溶性锂盐。
所述药物能够获得高效的水溶性甘氨酸衍生物和4-羟基苯甲酸，其结合镇静剂和促智剂所固有的主要作用。
从数据来源(RU 2322240 C1,20.04.2008)来看，存在具有促智活性的药物组合物，其包含活性物质二膦酸。水溶液形式的药物额外地含有柠檬酸和碳酸锂，其组分的比例如下：质量％：二膦酸15.0-30.0；碳酸锂0.5-5.0；柠檬酸3.0-4.0；去离子水—高达100。
由于使用具有高毒性的锂盐(碳酸锂)，所述组合物的缺点是其相当大的毒性。
还存在用于校正家畜中的应激状况的制剂(从专利RU 2428992 C1,20.09.2011可知)，其包含羟丁酸锂、亚硒酸钠、抗坏血酸和注射用水，组分的比例(质量％)为：羟丁酸锂—4.0-7.0；亚硒酸钠—0.2-0.5；抗坏血酸—3.0-12.0；注射用水—余量。所述制剂具有显着的促智活性和免疫刺激作用，便于给药。
所述组合物的缺点是使用羟丁酸锂具有各种副作用，如全身不适，头晕，困倦，肌肉无力，上肢震颤，窦性心动过速，消化不良，腹泻，震颤，抽搐，产生弥漫性的非毒性甲状腺肿、过敏反应。
从专利(RU 2477722 C1，20.03.2013)已知可孟酸的锂盐及其作为抗氧化剂和应激及神经保护剂的应用。
根据所述专利(RU 2477722 C1，20.03.2013)得到可孟酸的锂盐，通过将加热至80±2℃温度的可孟酸溶液与化学计算量的碳酸锂或氢氧化锂溶液混合，所述溶液为黄色，溶液的pH值分别为4.6或10.0，在真空下通过蒸馏出水分，从溶液中分离可孟酸的锂盐。可孟酸的锂盐属于用于预防和治疗脑氧化性损伤引起的神经退行性疾病的药物。为此目的，建议以每1kg体重2mg的量服用锂可孟酸的锂盐，每天1次，服用3天。
本发明缺点在于是它只针对由氧化性脑损伤引起的神经退行性疾病的预防和治疗。
有一种用于预防和治疗脑血管疾病的含锂剂(RU 2367427 C1,20.09.2009)。
所述的用于治疗和预防脑血管疾病的药物含有锂盐，其中锂阳离子与选自下组的有机酸的阴离子结合：己二酸盐、天冬氨酸盐、苯酸盐、γ－亚麻酸盐、甘氨酸盐、葡糖酸盐、占替诺烟酸盐、乳清酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐。用于预防和治疗脑血管疾病的含锂药物确保了指定药物在低剂量下的治疗效率。
然而，这种药物仅针对中风的预防和治疗。
与所要求保护的组合物最接近的是含有碳酸锂的药物，其被用作躁狂期患者的药物，并用于预防双相情感障碍、分裂情感性障碍、各种成因的狂躁症、慢性醇中毒的情感障碍、药物依赖、性异常、美尼尔氏综合征、偏头痛[MD Mashkovsky,LekarstvenniyeSredstva:Posobiye dlya vrachei.-T.1.-莫斯科：Novaya Volna.-2002.-第109-110页]。该药物的主要缺点在于生物利用度低，从而导致需要高剂量，以及高毒性(LD50＝531mg/kg)，这导致许多副作用：震颤、困倦、衰弱、心律紊乱、重症肌无力、口渴、多尿和肾功能不全。这大大缩小了治疗范围，具有服药过量的高风险。
发明概述
所要求保护的一组发明旨在扩大具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用的候选药物库。
本发明实现的技术结果在于所要求保护的药物和组合物具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁特性。
此外，与已知药物相比，所要求保护的药物和基于所述药物的相应组合物在低剂量下疗效增加，并且毒性低。
(本发明)提出将抗坏血酸锂作为具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用的药物来解决该问题。
此外，通过在含有锂盐的指定组合物中将抗坏血酸锂作为锂盐，所述组合物还优选含有盐酸吡哆醇和硝酸硫胺，从而实现所述目的。
在组合物中优选使用下述质量比(％)的抗坏血酸锂、盐酸吡哆醇、硝酸硫胺(тиаминамοнοнитрат)。
抗坏血酸锂：10-90％；
盐酸吡哆醇：6-50％；
硝酸硫胺：4-40％；
在所要求保护的药物和组合物的基础上可扩大用于增加抗应激、减轻焦虑、情绪障碍并且还用作抗抑郁药的候选药物的范围。此外，抗坏血酸锂具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用，并且硝酸硫胺和盐酸吡哆醇也对中枢和外周神经系统有益。硫胺素优化认知活动和脑功能。盐酸吡哆醇在代谢中发挥重要作用，并参与神经递质的合成。总之，通过增强组合物的抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用而产生协同效应，并且导致基于小剂量施用的抗坏血酸锂的所要求保护的组合物的高效率。
如下所示，在要求保护的范围内诸成分的各种比率下，在基于抗坏血酸锂的组合物的优选实施变体之一中的组合物的所要求保护的物质范围能够提供抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性。然而，所要求保护的组合物中的这些成分的范围不是严格必需的，因为对于抗坏血酸锂、盐酸吡哆醇和硝酸硫胺的药学上可接受的成分组合物，所要求保护的药物和组合物将对抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性足够有效。
发明详述
在所要求保护的药物和组合物的基础上，其抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用如下确定。
为了证实抗坏血酸锂作为具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁作用的药物的潜在应用，对白色威斯塔大鼠进行标准压力测试，白色威斯塔大鼠是一种常用于新药候选临床前研究的普通品种：
1.悬吊测试。使用各组的五只动物。每只动物悬吊24小时。之后，从该动物的舌下血管采集全血样品。然后将动物置于含乙醚的干燥器中。60分钟后，对动物进行脊髓断头术。进行腹部开口并计数胃内表面溃疡的数量。将获得的全血置于两个试管中。通过Duncker方法用全血确定嗜酸性粒细胞的数量。血清被用于确定血液的生化组成。肾上腺素和去甲肾上腺素被确定为生化指标。这些特征是识别各种病因的压力因素影响的特异性标记。
2.运输压力模拟测试。使用各组的五只动物。将动物置于固定在实验室遮板上的笼子中。测试的持续时间是240分钟。在测试结束时，通过第1段中描述的技术检查动物。采集全血样品以通过Duncker方法确定嗜酸性粒细胞的数量。研究血清以测定酶的量：丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酸酐。
对威斯塔系的2月龄大鼠进行测试。根据配对原则选择小组。为此目的，形成6组动物，每组30只：
组#1－对照组(给大鼠喂食水)；
组#2－实验组，给药抗坏血酸锂，剂量为120mg/kg的动物体重；
组#3－实验组，给药抗坏血酸锂，剂量为60mg/kg的动物体重；
组#4－实验组，给药抗坏血酸锂，剂量为30mg/kg的动物体重；
组#5－完整的大鼠(未涉及在实验中，在动物园相同饲养条件下自然发育的大鼠)；
组#6－实验组，以丸剂(丸剂总质量为0.2-0.25g，将可可油用作赋形剂)给药抗坏血酸锂，剂量为60mg/kg的动物体重。
在研究过程中，从各参加压力测试的所形成的10只动物的组中选择动物，每次测试5只动物。在药物施用(实验在选择后的同一天进行)的第7、14、21天进行选择。在测试前立即每周对动物称重。所获得的数据通过数理统计方法进行处理。
通过胃管将药物以溶液的形式施用于第2、3、4组动物。将由“BufusNovosibkhimpharm”生产的注射用水作为溶剂。引入的体积为1.5ml。早晨喂食后2小时，在同一时间引入所述溶液。第一组以相同的方式给予注射用水。施用量为1.5ml。
以下实施例支持抗坏血酸锂作为抗应激、抗焦虑药和抗抑郁药的功效和安全性。
实施例1研究抗应激和抗焦虑活性的方法－悬吊试验。
在试验期间，在长时间施用制剂期间观察动物反应的变化。实验的三个顺序以7天的周期进行。该药从研究的第一天起每天不中断地施用。因此，药物在动物体内发生积累。在各顺序实验中使用每组五只动物(将动物悬吊24小时)。之后，从舌下血管采集血液样本。此外，将动物用二乙醚安乐死。进行腹腔断头术和解剖，以计算胃内表面溃疡的数量。用于精神药物研究目的的大鼠是一个成功的模型。它们迅速对各种压力因素作出反应。由于从生理、行为、生化和其他参数开始的各种因素，很方便评估药物的功效。在悬吊实验中，除了身体耐力之外，还可确定动物的整体心理情绪状态。
悬吊测试能够确定身体快速适应长期不良影响、评估身体耐力、研究行为状态和评估适应能力(通过显示精神兴奋剂活性)的能力。在研究过程中，发现抗坏血酸锂可增加身体耐力。与对照动物相比，实验动物在同样不利的条件下，试图更快、更有效地适应它们。施用抗坏血酸锂的动物试图用它们的前肢到达附着点(肩区)，并用它们的前腿固定它们身体的位置。一些动物试图通过平移来释放自己。因此，动物表现出抗坏血酸锂的抗应激和抗焦虑作用，这减少了应激因素的影响。相反，对照动物在第一阶段全身蠕动，随意摆动他们的四肢，当达到一个疲惫点时，没有任何动作地悬挂。来自对照动物的排便行为的数量比用抗坏血酸锂组合物处理的动物多3-4倍。
生理学、形态学和生物化学特征，如胃中的溃疡，全血中的嗜酸性粒细胞，血清中的肾上腺素和去甲肾上腺素的测定被评估为活体内应激状态发生的和对身体的整体影响的主要和最有说服力的指标。通过Duncker测试将全血样品的一部分用于计数嗜酸性粒细胞。血样的另一部分被用于产生血清以确定肾上腺素和去甲肾上腺素。数据显示在表1，表2，表3中。
基于测试抗坏血酸锂的抗应激效果所获得的综合数据，可以得出如下结论：口服施用抗坏血酸锂水溶液导致身体真实地快速适应压力。7天后进行的第一次测试给出比完整组(组#5)稍高的结果，但第二次测试(实验开始后14天)，数据接近完整组，在几乎所有的剂量下获得结果。还应该注意的是，所有测试中的所有测定特征是2.5-3.5倍，并且在溃疡计数的情况下比所述对照组(组#1)高10倍以上。恐惧激素－肾上腺素和去甲肾上腺素的水平下降－3.5-4倍，这表明抗坏血酸锂表现出抗焦虑作用。所获得的数据能够得出关于抗坏血酸锂的高抗应激和抗焦虑活性的明确结论。
实施例2运输应激模拟试验研究抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性。
旋转式万能Shaker Unimax 10被用作模拟运输应激的模型。选择120rpm的旋转速度，进行240分钟。一个有五只动物的笼子被固定在现场。大鼠以自由状态待在笼中。观察长时间给药的动物的反应的变化。实施例1中描述了采样和断头处理过程。
测定生理学、形态学和生物化学血液参数作为压力对动物影响的标志，例如：动物的个体和群体行为、遗尿行为的次数、排便行为的次数和粪便丸的数量；根据Duncker测定全血嗜酸性粒细胞和血清中ALT、AST酶和肌酸酐的水平。
运输应激是对动物和人体的技术影响的一个显著例子。在短时间的暴露期间，动物没有时间产生自适性来补偿这种影响。因此，它最适合作为用于观察Selye的自适应综合症产生的典型例子的指标。在实验中，在实验室遮板的帮助下，模拟运输对大鼠的影响。持续4小时的圆形振动对动物产生不利影响。对照组的大鼠不断移动，彼此碰撞试图集中在角落，其中摆动幅度最高。与此同时，排便行为的次数更多。动物行为具有攻击性。较强的动物试图将较弱的动物从角落推出。数据如表4所示。
实验组动物的行为不同。有明显的社会互动和动物对暴露变化更快反应的能力。动物试图找到一个有轻微振动的地方。同时，他们聚集在一起，用后肢站立，试图与平台一起移动。这种行为表明动物缺乏恐惧和焦虑。为了适应这些条件，动物在场地上的移动较少，并进行分组以减少负面影响。遗尿和排便行为的次数明显较少。动物的这种行为以及全血的形态学参数，如嗜酸性粒细胞，表明抗坏血酸锂具有明显的抗焦虑作用。嗜酸性粒细胞减少是各种病因的压力源的特征，已由“血液系统中由压力引起的紊乱及其通过应激限制系统的介体和代谢物纠正”的信息所证明，VAC 14.00.16，2003的O.A.玛卡洛娃博士论文的题目和摘要。压力暴露后进行的血液学研究表明，在对照组，嗜酸性粒细胞的数量比完整动物降低了2倍以上。在实验组中，降低幅度较小，并取决于抗坏血酸锂的剂量。研究结果如表4、5、6所示。
基于实验动物和对照动物的状况和行为，清楚地观察抗坏血酸锂的抗抑郁效果。长时间暴露于运输压力后，对照组的大鼠对周围发生的事情表现出完全的漠不关心和冷漠。实验停止后，动物漠然地休息，没有表现出任何旨在防御的动作。排便行为变得无序，粪便不明显。动物在它们躺着的地方排便和排尿，并没有试图找到更方便的地方。尽管它们体内的位置不稳定，但用抗坏血酸锂处理的大鼠在实验后显示出运动活性。他们试图蹲在笼子里喝水，然而没有表现出侵略性，但保持了主导地位。在试图从笼中取走动物时，它抵制并试图隐藏。因此，实验组的饥饿和自我保护的本能并未受到抑制。
基于所进行的研究，可以肯定抗坏血酸锂是一种抗应激药物。在该试验中获得的结果证实了早先实施例1中关于抗坏血酸锂的抗应激和抗焦虑高活性的结论，并且补充了能够建立抗坏血酸锂的抗抑郁作用的数据。
实施例3小剂量的抗坏血酸盐的功效
在实验动物体内积累抗坏血酸锂期间，身体对压力的反应很大程度上并不取决于给药剂量，至少在所测试的剂量范围内。30mg/kg的体重的剂量略微超过60mg/kg剂量的功效。120mg/kg的剂量效果较差。此外，第二次和第三次测试(从研究开始的第14天和第21天)显示在30mg/kg和120mg/kg剂量下获得的结果之间具有显著差异，平均从3％至10％(表1、2、3)。因此，可以得出如下结论：抗坏血酸锂在小剂量下更有效。
实施例4延时形式(пролонгированныхфοрм)的抗坏血酸锂的功效
其中一个研究组以60mg/kg的剂量,以丸剂形式(以可可油作为赋形剂)给药。这种变化提示了压力较小的施用形式，并且延长、扩大了锂的效应类型。所得结果(表1-5)表明，与相同剂量口服给药的水溶液相比，锂积累的速率较慢。在第7天，这种给药形式的活性较低。但在给药第14天和第21天时，以含有可可油的大药丸(丸剂)的形式给药抗坏血酸锂的动物的条件与完整动物相当，并且在某些情况下超过口服抗坏血酸锂溶液所获得的结果。因此，延时形式的效果据认为在延长暴露时是有效的，并且具有如下特性：抗坏血酸锂的积累和对代谢的长期有益作用。第6组动物体重的增加和血肌酸酐的增加表明肌肉量增加。身体没有可导致营养不良的消瘦。身体对各种病因的压力的充分反应，人体能量储备的积累导致肌肉组织增加，而皮下脂肪(脂肪组织)没有急剧增加。因此，动物在压力下生长发育。
延时的缓释剂型可以显著降低给药频率，从而增加患者的依从性。延时的剂型中抗坏血酸锂的平稳缓慢释放可以避免锂血浓度的急剧增加，而是长时间提供均匀的锂血浓度，从而在靶器官内形成有效的锂浓度。
实施例5测定抗坏血酸锂的急性毒性
研究了溶液形式的抗坏血酸锂制剂的急性毒性参数。对4月龄体重为180.0-200.0g的雄性Wistar大鼠进行实验。根据配对类似物的原则选择动物并分组，并且保持在相同的饲养和管理条件下。
在研究开始之前，将动物隔离12天，并且在施用组合物之前，将它们禁食(депривации)24小时。在每个系列的实验中，形成8组动物，每组6只动物。
在第一系列实验中，测定了口服给药的抗坏血酸锂的急性毒性。用Kerber方法计算LD50(平均致死剂量，即50％大鼠死亡时的剂量)。所述物质以1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000mg/kg体重的剂量胃内给予一次。引入的物质的体积是每只大鼠2.0ml(用于口服给药的最大允许体积)，用特殊金属探针进行胃内灌注。用注射用水调整施用于动物的抗坏血酸锂的体积。评估毒性的标准是致死结果和临床图片的性质。实验动物实验期间获得的数据列于表7、8中。
两种测定LD50的方法的结果证实了它们中的任何一种的可行性，因为差异不超过0.1％，这取决于标准采用的方法。
所获得的数据使得确定抗坏血酸锂的急性毒性参数成为可能。因此，对于Wistar系的白色大鼠，它们是：LD50-6334 mg/kg，LD100-8000 mg/kg。因此，根据药物分布表，抗坏血酸锂属于“实际无毒”LD50≥5000mg/kg药物的第5类。
比较30mg/kg至120mg/kg的剂量，其中抗坏血酸锂显示出抗应激和抗焦虑作用，并且考虑到抗坏血酸锂(6334mg/kg)的高水平的LD50，我们得出如下结论：抗坏血酸锂具有宽的治疗窗口和低毒性。相比之下，碳酸锂的LD50为531mg/kg(Badman AL等人，有害化学品：I-IV族元素的无机化合物(Vredniye khimicheskiye veshchestva：Neorganicheskiyesoedineniya elementov of I-IV grupp)，由VA Filov等人编辑的手册：Khimiya，1988.第26页)。
下表1-8包含在上述实施例中获得的数据。
表1在身体耐力的实验中经鉴定的胃中溃疡的数量(悬吊实验)
(当用t检验与对照比较时，*p<0.05)1－对照组；2－120mg/kg的抗坏血酸锂；3－60mg/kg的抗坏血酸锂；4-30mg/kg的抗坏血酸锂；5－完整的组；6-60mg/kg的含有可可油的丸剂。
表2用Duncker确定全血中嗜酸性粒细胞计数(悬垂试验)
(当用t检验与对照比较时，*p<0.05)1-对照组；2-120mg/kg的抗坏血酸锂；3-60mg/kg的抗坏血酸锂；4-30mg/kg的抗坏血酸锂；5-完整的组；6-60mg/kg的含有可可油的丸剂。
表3血清中肾上腺素和去甲肾上腺素水平的测定(悬吊试验)
(当用t检验与对照比较时，*p<0.05)1-对照组；2-120mg/kg的抗坏血酸锂；3-60mg/kg的抗坏血酸锂；4-30mg/kg的抗坏血酸锂；5-完整组；6-60mg/kg的含有可可油的丸剂。
表4不同剂量的抗坏血酸锂对粪便数量的影响
(当用t检验与对照比较时，*p<0.05)1-对照组；2-120mg/kg的抗坏血酸锂；3-60mg/kg的抗坏血酸锂；4-30mg/kg的抗坏血酸锂；5-完整组；6-60mg/kg的含有可可油的丸剂。
表5用Duncker确定全血中嗜酸性粒细胞计数(载体模拟实验)。
(当用t检验与对照比较时，*p<0.05)1-对照组；2-120mg/kg的抗坏血酸锂；3-60mg/kg的抗坏血酸锂；4-30mg/kg的抗坏血酸锂；5-完整的组；6-60mg/kg的含有可可油的丸剂。
表6抗坏血酸锂对血液中氨基转移酶和肌酸酐活性的影响(载体模拟实验)
(当用t检验与对照比较时,*p<0.05)1-对照组；2-120mg/kgd抗坏血酸锂；3-60mg/kg的抗坏血酸锂；4-30mg/kg的抗坏血酸锂；5-完整的组；6-60mg/kg的含有可可油的丸剂。
表7大鼠中抗坏血酸锂半数致死量的测定(Kerber)
LD50＝LD100-Σ(zd)/n，其中LD100是在一组中的所有测试对象中产生影响的剂量；D是两个邻近剂量之间的间距；Z-测试对象编号的两个值的算术平均值，当暴露于两个邻近剂量中的每一个时显示出正面影响；n是组中测试对象的数量。
表8Wistar大鼠中抗坏血酸锂的半数致死量的测定(Pershin)
以下公开了基于抗坏血酸锂的组合物的实施例。
以下实施例不限制本发明的适用范围，而仅仅说明其实施的选择。
实施例6
我们使用一种组合物，含有抗坏血酸锂和维生素：盐酸吡哆醇-B6和硝酸硫胺-B1的不同百分比的水溶液。
测定了具有不同比例的抗坏血酸锂和维生素B1及B6的组合物的抗应激、抗焦虑和抗抑郁的效果。
形成四组动物。该组合物以水溶液的形式口服给药。比例的浓度如下：
组(1)给予10％的抗坏血酸锂、55％的维生素B6和35％的维生素B1。
组(2)-50％的抗坏血酸锂、30％的维生素B6和20％的维生素B1。
组(3)-65％的抗坏血酸锂、20％的维生素B6和15％的维生素B1。
组(4)-90％的抗坏血酸锂、6％的维生素B6和4％的维生素B1。
组(5)-对照组仅给予注射用水。
神经精神兴奋意味着动物在舞台上运动的特征和强度。它依赖于各种应激因素(例如，动物的异常环境)与自然探索活动相结合，当暴露于自然和实验环境因素时，用于对神经系统功能状况的诊断。焦虑和应激增加的指标是粪便的数量和梳理行为的次数，探索活动的水平，流动性，以及与抑郁水平相关的好奇心或普遍冷漠程度。所进行的实验显示所研究的参数与其他行为测试的结果非常相关。
使用重130-170g的雄性白色Wistar大鼠作为模型对象。将10只大鼠各自在19-21℃的温度下保持在笼中的相同房间中。每天喂食动物混合饲料，各30-40克。水可以不受限制地使用。四十只动物参与了这项研究。将动物分成四组，每组10只动物。该组合物施用5天。在“旷场”实验中研究动物行为。给药5天后，将动物放置在旷场(试验区)。将动物被放置在靠近墙壁的同一个正方形区域上。每只动物模型的暴露时间是5分钟。
表9在给药5天后的“旷场”实验中，组合物对大鼠行为的影响
所得到的结果表明：
比较实验组和对照组获得的结果，该组合物表现出所述的活性；
组合物中活性药物的比例的有效范围相当宽，但组合物的最大效果是在65％的抗坏血酸锂，20％的维生素B6和15％的维生素B1的比例下实现的；
随着抗坏血酸锂比例的增加和维生素比例的降低，以及维生素比例的增加和抗坏血酸锂比例的降低，组合物的效果下降，因此这表明组合物中所用物质具有协同效应。
因此，将抗坏血酸锂形式的含锂物质作为具有抗应激，抗焦虑和抗抑郁作用的药物和基于它的组合物的用途可扩大用于指定给药的药物的种类。同时，所要求保护的药物具有低毒性和高功效。
Claims (5)
1.一种组合物在制备用于治疗患有应激、焦虑或抑郁的个体的药物的应用，其中，所述组合物包括抗坏血酸锂，所述组合物还包括盐酸吡哆醇和硝酸硫胺；
所述组合物的组分以下述质量百分比的比率存在于所述组合物中：
抗坏血酸锂：10-90％
盐酸吡哆醇：6-50％
硝酸硫胺：4-40％。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的组分以下述质量百分比的比率存在于所述组合物中：
抗坏血酸锂：65％
盐酸吡哆醇：20％
硝酸硫胺：15％。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述组合物还包括额外的赋形剂：可可油、山梨醇、麦芽糖糊精或滑石。
4.一种组合物的用途，其特征在于，用于制备用于缓解患有应激、焦虑或抑郁的个体的症状和应激、焦虑或抑郁水平的药物，其中所述组合物包括抗坏血酸锂，所述组合物还包括盐酸吡哆醇和硝酸硫胺；所述组合物的组分以下述质量百分比的比率存在于所述组合物中：
抗坏血酸锂：10-90％
盐酸吡哆醇：6-50％
硝酸硫胺：4-40％。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述组合物的组分以下述质量百分比的比率存在于所述组合物中：
抗坏血酸锂：65％
盐酸吡哆醇：20％
硝酸硫胺：15％。
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