RU2322240C1 - Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) - Google Patents
Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2322240C1 RU2322240C1 RU2006124117/15A RU2006124117A RU2322240C1 RU 2322240 C1 RU2322240 C1 RU 2322240C1 RU 2006124117/15 A RU2006124117/15 A RU 2006124117/15A RU 2006124117 A RU2006124117 A RU 2006124117A RU 2322240 C1 RU2322240 C1 RU 2322240C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimephosphone
- drug
- lithium carbonate
- syrup
- citric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Средство обладает ноотропной активностью и включает активное вещество димефосфон. Лекарственное средство в форме водного раствора дополнительно содержит лимонную кислоту и карбонат лития, при следующем соотношении компонентов, мас.%: димефосфон 15,0-30,0; карбонат лития 0,5-5,0; лимонная кослота 3,0-4,0; вода деионизированная - до 100. Лекарственное средство в форме сиропа имеет следующий состав, мас.%: димефосфон 3,0-5,0; карбонат лития 1,0-1,2; лимонная кислота 4,0-5,0; 64% сахарный сироп 89,0-92,0. Вариантами изобретения являются сироп с повышенной концентрацией димефосфона и сироп, дополнительно содержащий глицин. Новые лекарственные средства имеют физиологичные значения рН, проявляемые в широком диапазоне концентраций, характеризуются устойчивостью растворов к разбавлению, имеют приятный вкус, что упрощает их применение в детской практике. 4 н.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии и психиатрии, и может быть использовано в качестве средства, нормализующего физиологическую и функциональную активность центральной нервной системы (ЦНС), интеллектуально-мнестические функции головного мозга.
В настоящее время известны ноотропные средства для лечения различных форм интеллектуальной недостаточности. Несмотря на большой арсенал ноотропных средств основными препаратами при лечении пациентов с интеллектуальной недостаточностью являются пирацетам (ноотропил), пантогам, глицин (см. Регистр лекарственных средств России). Известные средства оказывают лечебный эффект только при длительном применении, то есть имеют значительный латентный период в действии, поэтому разработка новых эффективных и быстродействующих лекарственных средств, нормализующих физиологическую и функциональную активность ЦНС, интеллектуально-мнестические функции головного мозга, является в настоящее время актуальной.
Известно также применение димефосфона в качестве вазоактивного средства, нормализующего функции центральной нервной системы (см. А.С. СССР №1754111, М. Кл. А61К 31/66, публ. 1992 г.). Включение препарата в комплекс лекарственной терапии в форме 15%-ного водного раствора, принимаемого внутрь три раза в день в суточной дозе 30 мг/кг массы тела, облегчает течение заболеваний у больных с острыми и хроническими нарушениями мозгового и спинального кровообращения, черепно-мозговой травмой, нейроонкологией, гидроцефалией, мигренозными синдромами, уменьшает срок их пребывания в стационаре и инвалидизацию.
Известен также способ профилактики рецидивов при алкоголизме (см. патент РФ №2236230, М. Кл. А61К 31/662, публ. 2004 г.), включающий монотерапию димефосфоном при суточной дозе 15-60 мг/кг массы тела внутривенно в течение 15-20 дней курсами продолжительностью до 10-15 месяцев. Использование препарата купирует абстинентный синдром при алкоголизме уже на ранних стадиях развития, способствует уменьшению неврологического дефицита, нормализации психического статуса и, таким образом, повышает эффективность лечения.
Наиболее близким к изобретению является способ коррекции интеллектуально-мнестических функций у детей с задержкой психического развития (см. патент РФ №2020938, М. кл. А61К 31/21, публ. 1994 г.), включающий терапию димефосфоном. Препарат вводят в форме 15%-ного водного раствора три раза в день в суточной дозе 50-90 мг/кг массы тела. Использование препарата позволяет проводить коррекцию интеллектуально-мнестических функций головного мозга при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нарушением памяти и снижением интеллектуальной продуктивности, в частности при отдельных видах психического дизонтогенеза у детей.
Лекарственное средство, используемое в аналогах и прототипе, представляет собой 15%-ный раствор димефосфона (диметилового эфира 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты) и выполняет функции ноотропного препарата, дополнительно к известному антиацидотическому и мембраностабилизирующему действию.
Однако субстанция димефосфон в водной среде частично гидролизуется. В результате гидролиза, с течением времени, рН изменяется до значений 2,6-2,7. Наряду с горьким вкусом препарата, сильная кислотность препарата усложняет его применение в детской практике.
Кроме того, исследование гидролиза при различных концентрациях димефосфона в воде показало, что только в определенных областях концентраций димефосфон проявляет буферные свойства, приводящие к строго определенному рН.
Далее изобретение поясняется с помощью чертежей и таблиц, где
на чертеже представлен график зависимости рН димефосфона от концентраций. Заштрихованная зона - область буферирования;
в таблице 1 представлены составы предлагаемых лекарственных средств;
в таблице 2 представлены результаты оценки когнитивно-мнестических особенностей животных в эксперименте;
в таблице 3 представлены результаты оценки поведенческой активности животных при тестировании в установке «Открытое поле»;
в таблице 4 представлены результаты влияния исследуемых лекарственных средств на динамику формирования УРАИ у крыс;
в таблице 5 представлены результаты проверки сохранения у крыс выработанного УРАИ, проведенной через пять дней после последнего сеанса обучения.
График зависимости рН димефосфона от концентраций, представленный на фигуре 1, показывает неустойчивость рН растворов димефосфона к разбавлению в области концентраций 10-20% (разбавление 1:4-1:16), что также затрудняет его применение при лечении нервных заболеваний.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании группы эффективных лекарственных средств в форме водных растворов и сиропов для нормализации физиологической и функциональной активности центральной нервной системы (ЦНС), интеллектуально-мнестических функций головного мозга на основе активного вещества димефосфона, имеющих более физиологичные значения рН и способствующих более эффективной стабилизации мембраны.
Указанный результат достигается тем, что лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, включающее активное вещество димефосфон и воду, согласно первому варианту изобретения, дополнительно содержит лимонную кислоту и карбонат лития, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| димефосфон | 15,0-30,0 |
| карбонат лития | 0,5-5,0 |
| лимонная кослота | 3,0-4,0 |
| вода деионизированная | - до 100. |
Введение карбоната лития и лимонной кислоты в раствор димефосфона приводит к образованию новых продуктов - цитрата лития и литиевого производного димефосфона.
Образующийся цитрат лития и литиевое производное димефосфона способствуют образованию буферных растворов с более физиологичными значениями рН (5-7) и более эффективной стабилизации мембраны.
Известно, что ионы лития обладают психотропным действием и успешно используются в детской невралгии [Мельник В.А., Мельник А.И. Достижения в использовании солей лития в клинической педиатрии и дальнейшие перспективы в этой области. // Педиатрия, - 1998. - №12. - с.76-79]. Кроме того, ионы лития являются нормотимическим средством, проявляя положительные психотропные свойства, не угнетают состояние памяти и умственную активность. Проведенные исследования по влиянию димефосфона, ионов лития в присутствии лимонной кислоты (цитрата лития) на состояние мембраны, а также изучение буферного действия димефосфона в присутствии ионов лития показали, что полученное лекарственное средство обладает синергетическим эффектом, а именно - высокой липофильностью, при этом димефосфон и его литиевые производные легко проходят гистогематические барьеры и его наибольшие концентрации создаются в мозге, что обеспечивает высокую эффективность лекарственного средства.
Также для достижения указанного результата и обеспечения пролонгированного действия основных компонентов, согласно второму варианту изобретения, лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, включающее активное вещество димефосфон, дополнительно содержит лимонную кислоту, карбонат лития и сахарный сироп при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| димефосфон | 3,0-5,0 |
| карбонат лития | 1,0-1,2 |
| лимонная кислота | 4,0-5,064% |
| сахарный сироп | 89,0-92,0. |
Предложенный состав содержит пониженное количество димефосфона, повышенное количество сахарного сиропа и может быть рекомендован для лечения детей.
Сахарный сироп обладает комплексом полезных свойств:
1) проявляет консервирующее действие. Высокая концентрация сахара в сиропе обеспечивает большее осмотическое давление сахарного раствора, чем клеточного сока микроорганизмов. В результате «сушащего» действия раствора создаются крайне неблагоприятные условия жизнедеятельности микроорганизмов, тем самым предупреждаются процессы прокисания и гниения;
2) обеспечивает пролонгированное действие лекарственных веществ за счет медленного выделения димефосфона и ионов лития из сахарного сиропа.
Согласно третьему варианту изобретения лекарственное средство выполнено в форме сиропа и имеет повышенную концентрацию димефосфона. Получение гомогенной стабильной композиции с повышенной концентрацией димефосфона осуществляется за счет введения в сахарный сироп воды. Лекарственное средство дополнительно содержит воду деионизированную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| димефосфон | 14,0-30,0 |
| карбонат лития | 1,0-3,0 |
| лимонная кислота | 4,0-10,0 |
| 64% сахарный сироп | 55,0-75,0 |
| вода деионизированная | до 100. |
Стабилизирующий и консервирующий эффект обеспечивается большей концентрацией димефосфона (14-30%) при меньшей, по сравнению со вторым вариантом, концентрацией сахарного сиропа.
Сахарные сиропы такого типа могут быть рекомендованы в комплексной терапии нарушений мозгового кровообращения, как средство, ослабляющее влечение к алкоголю и уменьшающее абстинентный синдром, улучшающее метаболические процессы в тканях мозга.
Также для достижения указанного результата, согласно четвертому варианту изобретения, лекарственное средство в форме сиропа дополнительно содержит глицин и воду деионизированную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| димефосфон | 13,0-20,0 |
| карбонат лития | 1,0-3,0 |
| лимонная кислота | 4,0-11,0 |
| 64% сахарный сироп | 70,0-75,0 |
| глицин | 2,0-5,0 |
| вода деионизированная | до 100. |
Синергизм действия глицина, являющегося центральным нейромедиатором тормозного типа, с димефосфоном и ионами лития в присутствии лимонной кислоты обусловлен различным механизмом действия основных действующих веществ (отсутствие фармакологической несовместимости) и подтвержден доклиническими испытаниями на крысах. Кроме того, глицин (аминоуксусная кислота) оказывает стабилизирующее действие на композицию за счет связывания свободных ионов лития.
Активные вещества - димефосфон, карбонат лития, лимонная кислота, глицин и сахарный сироп присутствуют в лекарственных средствах в эффективном количестве. Количество, менее указанного, не дает эффекта, количество, более указанного, не целесообразно, так как увеличения эффекта не происходит.
В таблице 1 представлены примеры рецептур заявляемых вариантов лекарственных средств, обладающих ноотропной и антидепрессивной активностью. Количество ингредиентов приведено на 100 мас.% композиции.
Пример 1. Состав лекарственного средства, мас.%:
Димефосфон - 15,0; лимонная кислота - 3,0; карбонат лития - 0,5; вода деионизированная - остальное до 100.
Способ получения средства. В реактор, снабженный водяной рубашкой и мешалкой, при нагревании и перемешивании последовательно вносят рассчитанные количества димефосфона, деионизированной воды, карбоната лития. Затем в суспензию добавляют рассчитанное количество лимонной кислоты малыми порциями, контролируя пенообразование. Полученная микстура прозрачная, нейтральной реакции.
Примеры 2-5 осуществляют в соответствии с описанным в примере 1 способом. Состав композиций см. таблицу 1.
Пример 6. Состав лекарственного средства, мас.%:
Димефосфон - 3,0; лимонная кислота - 4,0; карбонат лития - 1,0; 64% сахарный сироп - 92,0.
Способ получения средства. В медном, луженом сироповарочном реакторе, снабженном мешалкой, готовят 64% сахарный сироп в соответствии с Фармакопеей XI из расчета 0,36 л воды на 0,64 кг сахара при 60-70°С, в течение 40 минут.
Плотность сахарного сиропа должна быть 1,308-1,315 г/см3. К рассчитанному количеству сахарного сиропа добавляют необходимое количество димефосфона, нагревают до 90°С (температура водяной бани или рубашки реактора) и добавляют карбонат лития. Затем при перемешивании и нагревании малыми порциями вводят лимонную кислоту, контролируя пенообразование. Полученный сироп представляет собой бесцветную прозрачную густую жидкость без запаха, кисло-сладкий с привкусом рябины, нейтральной реакции.
Примеры 7-8 осуществляют в соответствии с описанным в примере 6 способом. Составы лекарственных средств см. таблицу 1.
Примеры 9-10 осуществляют в соответствии с описанным в примере 6 способом, добавляя на последней стадии воду деионизированную. Составы лекарственных средств см. таблицу 1.
Примеры 11-12 осуществляют в соответствии с описанным в примере 6 способом, далее добавляют на последней стадии воду деионизированную и глицин, выдерживают при перемешивании и нагревании до полного растворения всех компонентов. Составы лекарственных средств см. табл.1.
Образцы лекарственных средств - водного раствора (пример 4) и сиропов (примеры №№9, 11) были представлены на доклиническое исследование. Экспериментальное исследование проведено с целью определения специфического действия лекарственных средств на показатели поведенческой деятельности крыс. Исследования проведены в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». - М.: Медицина, 2005. - 832 с.
Фармакологическое действие изучено при оценке когнитивно-мнестических особенностей, поведенческой активности и эмоционального состояния крыс при одноразовом внутрижелудочном введении лекарственных средств примеры 4, 9 и 11 в сравнении с известным препаратом пирацетам.
В эксперименте были использованы 50 половозрелых белых крыс линии Wistar, которые составили 5 экспериментальных групп.
1. Лекарственное средство (пример №4) объемом 2,8 мл.
2. Лекарственное средство (пример №11) объемом 2,8 мл.
3. Лекарственное средство (пример №9) объемом 2,8 мл.
4. Пирацетам объемом 1,5 мл.
5. Контроль - дистиллированная вода, объемом 1,5 мл.
Оценку когнитивно-мнестических особенностей проводили в установке для выработки условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) «челночная камера», состоящей из двух отсеков: темного с электрифицированным решетчатым полом и освещенного, разделенных подвижной крышкой. Экспериментальная ситуация состояла из трех этапов.
1. Ознакомление. Крышку, закрывающую освещенный отсек, открывали и крысу помещали в освещенную камеру спиной к темному отсеку (стартовое положение), после чего крышку снова закрывали. Вскоре животное поворачивалось, находило вход в темный отсек и перемещалось туда. Латентный период входа измерялся с помощью секундомера. Через 10 с крысу убирали из темного отсека в жилую клетку. Процедуру повторяли 3 раза с 30-минутными интервалами. Латентный период перехода в темноту измеряли с момента помещения животного в камеру.
2. Обучение. Как только крыса вступала в темный отсек при последней попытке ознакомления, подавали удар тока (50 Гц, 1,5 мА в течение 1 с). Затем крысу сразу же переводили в жилую клетку. Лекарственное средство вводили внутрижелудочно, с помощью зонда, за 30 минут до начала обучения.
3. Воспроизведение. Через 24 ч животное вновь помещали в освещенную половину и устанавливали латентный период входа в темноту. Тест заканчивался, когда животное вступало в темный отсек или если животное не делало этого в течение 3 мин.
Тестирование общей двигательной активности, ориентировочно-исследовательской активности, эмоционального состояния животных проводили в установке «открытое поле».
Животное помещали в центральный квадрат. При наблюдении за животным визуально подсчитывали количество отдельных поведенческих актов в течение 5 минут тестирования. Регистрировались следующие поведенческие показатели крыс.
1. Вертикальная двигательная активность (ВДА), отражающая ориентировочно-исследовательское поведение животных.
2. Горизонтальная двигательная активность (ГДА), отражающая общую двигательную активность крыс.
Для оценки эмоционального состояния крыс использовали следующие показатели.
3. Продолжительность реакции замирания, с.
4. Длительность реакции груминга, с.
5. Длительность реакции принюхивания, с.
Лекарственное средство вводили внутрижелудочно, с помощью зонда, за 30 минут до начала тестирования.
Полученные результаты были обработаны на IBM PC/AT с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с использованием t-критерия Стъюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты оценки когнитивно-мнестических особенностей животных представлены в таблице 2.
При проверке сохранности УРПИ у крыс через 24 часа после обучения наблюдали 100% воспроизведение УРПИ в группе животных с введением Пирацетама.
В группах с введением лекарственных средств №№4, 9 и 11 наблюдалось воспроизведение УРПИ, латентный период перехода в темный отсек при воспроизведении не отличался от латентного периода перехода в темный отсек животных с введением Пирацетама.
Экспериментальные данные, полученные при тестировании в установке «Открытое поле», позволяющей оценить поведенческую активность животных, представлены в таблице 3.
В условиях открытого поля длительность реакции груминга, являющейся выражением беспокойного состояния животного в необычной для него обстановке «открытого поля», выражена в группе контрольных животных. Уменьшение продолжительности реакции грумминга свидетельствует о выраженном анксиолитическом эффекте препарата и наиболее проявляется в группах: «Пирацетам», «Лекарственное средство (пример №4) объемом 2,8 мл».
Экспериментальные данные по моделированию УРПИ на крысах показали, что действие предлагаемых лекарственных средств эффективно и сравнимо с фармакологическим действием эталонного препарата Пирацетам.
Для детального изучения влияния лекарственных средств (примеры №№4, 9 и 11) данной концентрации и формы на когнитивные и мнестические функции использовали моделирование условного рефлекса активного избегания (УРАИ), позволяющего оценить степень обучаемости каждого отдельного животного, стадию выработки условного рефлекса, на которой препарат начинает оказывать оптимизирующее действие, эмоциональное состояние животного.
Оценку когнитивно-мнестических особенностей проводили в установке для выработки УРАИ «челночная камера». Животных подвергали предварительному тестированию по выявлению их способности к обучению. Выявление крыс с низкой способностью к обучению проводили с помощью тестирования в челночной камере, состоящей из двух одинаковых отсеков с электродным полом, разделенных перегородкой с отверстием (Козловский, Данчев, 2002). Безусловное электрокожное аверзивное раздражение подавалось на лапы животного после предварительного изолированного действия условного сигнала, в качестве которого использовали звук, длительностью 4 с. Параметры раздражающего тока: 50 Гц, 0.4-0.8 мА (в зависимости от индивидуальной чувствительности, определяемой по выраженности ответа). Интервалы между предъявлением условного сигнала и электрокожным раздражением составляли 2 с; максимальная продолжительность каждого электрокожного раздражения - 4 с; интервал между предъявлениями условных сигналов - 20 с. Условный рефлекс активного избегания (УРАИ) - переход в смежный отсек камеры в течение 6 с после включения условного сигнала.
У РАИ вырабатывали в течение 5 дней по 30 сочетаний раздражителей ежедневно. Крысы, которые в конце четвертого дня тестирующего обучения имели более 15 неадекватных или невыполненных реакций, классифицировались как плохо обучаемые (животные с пониженным уровнем обучаемости). Остальные животные были разделены на 5 групп, каждая из которых включала по 8 животных.
1. Лекарственное средство (пример №11) объемом 2,8 мл.
2. Лекарственное средство (пример №4) объемом 2,8 мл.
3. Лекарственное средство (пример №9) объемом 2,8 мл.
4. Пирацетам объемом 1,5 мл.
5. Контроль - дистиллированная вода, объемом 1,5 мл.
Обучение животных возобновляли через 15 дней после курсового введения препаратов в течение 7 дней. Обучение осуществляли в течение 4 дней. Определение сохранности навыка проводили через 5 дней после последнего сеанса обучения.
При оценке результатов исследований динамики выработки УРАИ регистрировали основные поведенческие показатели, характеризующие процесс обучения животных:
- число реакций избегания (РИ);
- число коротколатентных реакций избавления от электрокожного раздражения (менее 1 с) (КЛИ);
- число "невыполненных" реакций (неизбеганий);
- число межсигнальных реакций (МСР);
- латентное время избегания (ЛВИ).
Полученные результаты были обработаны на IBM PC/AT с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Влияние исследуемых лекарственных средств (примеры №№4, 9, 11) на динамику формирования УРАИ у крыс - число избегания (РИ), число коротколатентных реакций избавления от электрокожного раздражения (менее 1 с) (КЛИ), число «невыполненных» реакций (неизбеганий), число межсигнальных реакций (МСР), латентное время избегания (ЛВИ) представлены в таблице 4.
Результаты проверки сохранения у крыс выработанного условного рефлекса, проведенной через пять дней после последнего сеанса обучения, представленные в таблице 5, показали высокий уровень воспроизведения условного рефлекса в группах половозрелых животных с введением Пирацетама и исследуемых лекарственных средств (примеры №№4, 9 и 11).
На доклинические исследования был также представлен образец лекарственного средства №7 (сахарные сиропы - детская форма).
Фармакологическое действие данного лекарственного средства изучалось при оценке ориентировочно-исследовательской двигательной активности, эмоционального состояния и восстановлении памятного следа в тесте УРПИ.
Эксперименты проводились на крысах 24-52 дневного возраста при одноразовом внутрижелудочном введении 0,3-0,5 мл лекарственного средства №7 в сравнении с известным препаратом пирацетам. Число животных в контрольной и подопытной группах составляло по 20 крысят линии Wistar в каждой.
Исследовательское поведение животных тестировали в «открытом поле». Использованное нами «открытое поле» для крысят представляло квадратную площадку размером 900 см, огороженную непрозрачными стенками высотой 14,5 см. Пол был расчерчен на квадраты размером 36 см. «Открытое поле» равномерно освещалось (150 лк) электрической лампой. Поведение крысят тестировали в течение 3 мин. Началом тестирования считали посадку животного в центр «открытого поля». Регистрировали горизонтальную активность в центре (ГАЦ) (число пересеченных квадратов) и горизонтальную активность на периферии (ГАП), вертикальную активность (ВА) - число стоек; число актов груминга (Г).
Оценку когнитивно-мнестических особенностей проводили в установке для выработки условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) «челночная камера», состоящей из двух отсеков: темного с электрифицированным решетчатым полом и освещенного, разделенных подвижной крышкой. Параметры раздражающего тока: 50 Гц, 0.4-0.6 мА (в зависимости от индивидуальной чувствительности, определяемой по выраженности ответа), длительность раздражения - 4 с. Запускающий стимул - нахождение в ярко освещенном пространстве; основное поведение - прохождение в темное отделение; безусловный стимул - удар тока. Тестирование проводилось в 3 этапа.
1. Ознакомление. Животное сажали спиной к темному отделению. В течение 15 секунд животному позволяли исследовать камеру, после чего его помещали в жилую клетку, процедуру повторяли 3 раза с 30-минутным интервалом.
2. Обучение. После входа в темное отделение через 10 с при последней попытке ознакомиться подавали удар тока, после чего животное сразу переводили в жилую клетку. Лекарственные средства вводили внутрижелудочно, с помощью зонда, за 30 минут до начала обучения.
3. Воспроизведение. Проводили на следующий день после обучения, животное вновь запускали в камеру и с помощью секундомера измеряли время входа в темный отсек.
Полученные данные анализировали с помощью пакета программ STADIA. Для сравнения показателей использовали t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Показатели ГАЦ и ГАП в «открытом поле» у крыс 24-дневного возраста в группах с введением пирацетама (11,00±4,00; 36,15±17,97) и лекарственного средства №7 (6,15±2,62; 26,35±7,86) достоверно отличались от показателей контрольной группы животных (2,80±2,46; 11,90±6,22). Достоверно отличались в опытных и контрольной группах показатели вертикальной активности и груминга. ВА была в подопытных группах соответственно - 9,85±4,15 и 7,10±2,67, в контрольной - 1,65±4,46. Суммарное число актов груминга в опытных группах - 2,10±0,97 и 2,75±1,48 соответственно, в контрольной - 0,95±0,89.
Подопытные животные демонстрировали в «открытом поле» более высокие показатели горизонтальной активности (в центре и на периферии), вертикальной активности (числу стоек), что свидетельствовало о хорошем уровне их ориентировочно-исследовательской деятельности. Показатели груминга свидетельствовали о снижении уровня тревожности, беспокойства животных - это также являлось положительным признаком эмоционального статуса подопытных животных. Сравнение результатов, полученных при тестировании мнестических функций у крыс в возрасте 48-52 дней, показало, что при обучении наблюдалось достоверное отличие латентного периода (ЛП) перехода в темный отсек камеры по сравнению с контролем в группах животных с введением пирацетама и лекарственного средства №7. При воспроизведении УРПИ в опытных группах животных латентное время захода в темный отсек значительно возрастало по сравнению с этими же показателями при обучении. Так при воспроизведении навыка УРПИ у животных, получавших лекарственное средство №7, латентный период (ЛП) достоверно возрастал с 12,40±2,42 с до 36,94±18,72 с по сравнению с теми же показателями у контрольных животных - 8,68±2,67 с и 9,52±4,15 с. Пирацетам оказывал антиамнестическое действие, достоверно увеличивая по отношению к контролю ЛП перехода в темную камеру с 14,20±3,00 с до 44±19,27 с при воспроизведении навыка УРПИ у животных. В опытной группе животных с введение лекарственного средства №7 ЛП перехода в темный отсек при воспроизведении не отличался от ЛП перехода в темный отсек животных с введением пирацетама.
Экспериментальные данные, полученные в «открытом поле» и при моделировании УРПИ на крысах 24-52-дневного возраста, показали, что действие предлагаемого лекарственного средства №7 (детская форма) эффективно и сравнимо с фармакологическим действием эталонного препарата пирацетам.
Таким образом, предлагаемая группа эффективных лекарственных средств в форме водных растворов и сиропов может быть с успехом использована для нормализации физиологической и функциональной активности центральной нервной системы, интеллектуально-мнестических функций головного мозга. Лекарственные средства имеют более физиологичные значения рН, проявляемые в широком диапазоне концентраций, характеризуются устойчивостью растворов к разбавлению, имеют приятный вкус, что упрощает их применение в детской практике.
| Таблица 1 | ||||||
| № примера | Состав, мас.% | |||||
| димефосфон | лимонная кислота | карбонат лития | сахарный сироп | глицин | вода | |
| Микстура водная. Водные растворы | ||||||
| 1 | 15,0 | 3,0 | 0,5 | до 100 | ||
| 2 | 20,0 | 2,7 | 0,5 | до 100 | ||
| 3 | 28,3 | 2,4 | 3,5 | до 100 | ||
| 4 | 28,6 | 3,8 | 0,7 | до 100 | ||
| 5 | 30,0 | 4,0 | 5,0 | до 100 | ||
| Сахарные сиропы 64% (детская форма) | ||||||
| 6 | 3,0 | 4,0 | 1,0 | 92,0 | ||
| 7 | 3,7 | 4,4 | 1,1 | 90,8 | ||
| 8 | 5,0 | 5,0 | 1,0 | 89,0 | ||
| Сахарные сиропы с меньшей концентрацией сахара | ||||||
| 9 | 14,3 | 4,3 | 1,1 | 75,0 | до 100 | |
| 10 | 27,0 | 8,2 | 3,0 | 56,5 | до 100 | |
| 11 | 13,7 | 4,1 | 1,0 | 71,0 | 2,0 | до 100 |
| 12 | 20,0 | 4,0 | 1,0 | 70,0 | 4,0 | до 100 |
| Таблица 2. | ||
| Группы | Этапы эксперимента | |
| Обучение | Воспроизведение | |
| Латентный период перехода в темный отсек, с, М±σ | Латентный период перехода в темный отсек, с, М±σ | |
| Лек. ср-во №11, 2,8 мл | 32,86±15,77 | 116,63±30,93* |
| Лек. ср-во №4, 2,8 мл | 29,00±6,18 | 140,8±25,83* |
| Лек. ср-во №9, 2,8 мл | 28,38±14,00 | 130,86±24,94* |
| Пирацетам | 44,75±9,41** | 180,0±0,00* |
| Контроль | 15,75±8,35 | 116,63±27,67*# |
| *- достоверное отличие латентного периода перехода при воспроизведении от латентного периода перехода в темный отсек при обучении, р<0,05; **- достоверное отличие латентного периода перехода в темный отсек при обучении от контроля при обучении, р<0,05; #- достоверное отличие латентного периода перехода в темный отсек при воспроизведении от латентного периода перехода в темный отсек животных с введением Пирацетама, р<0,05. |
||
| Таблица 3. | |||||
| ВДА М±m |
ГДА М±m |
Длительность реакции замирания, с М±m | Длительность груминга, с М±m | Длительность реакции принюхивания, с M±m | |
| Лек. ср-во №11, 2,8 мл | 4,50±1,05 | 80,5±16,74 | 144,38±32,49* | 21,25±12,46* | 21,13±5,67* |
| Лек. ср-во №4, 2,8 мл | 1,50±0,80* | 38,13±16,88*,*** | 189,50±30,12* | 6,63±3,41* | 26,50±11,39 |
| Лек. ср-во №9, 2,8 мл | 2,75±1,79 | 73,13±20,03 | 187,50±23,60* | 18,63±7,97* | 27,13±6,88 |
| Пирацетам | 3,13±2,02* | 34,37±17,65 | 161,25±45,50* | 13,63±6,94* | 27,88±8,68 |
| Контроль | 9,19±1,69 | 77,56±9,14 | 52,0±18,06 | 44,81±6,89 | 46,94±9,80 |
| * - достоверное отличие от контроля, р<0,05; ** - достоверное отличие от Пирацетама, р<0,05; *** - достоверное отличие лекарственного средства №4 от лекарственного средства №11, р<0,05; |
|||||
| Таблица 4. | |||||
| Регистрируемые показатели | Вещество | Дни наблюдения | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Количество РИ, М±m | Пирацетам | 20,88±2,80 | 21,38±2,18# | 23,50±2,36# | 25,38±2,09#*** |
| Контроль | 8,38±2,63 | 9,25±2,29* | 12,88±2,66* | 15,38±2,67*# | |
| Л.С. №4-2,8 | 13,0±3,20 | 17,0±3,33 | 18,33±3,37# | 20,83±3,44# | |
| Л.С. №11-2,8 | 16,0±3,85 | 17,75±3,99# | 20,13±4,04# | 20,75±4,02# | |
| Л.С. №9-2,8 | 13,14±4,32 | 12,73±2,5 | 18,03±2,78# | 20,15±3,52# | |
| Количество КЛИ, М±m | Пирацетам | 3,13±1,25 | 2,86±1,13 | 2,13±1,11# | 0,88±0,74# |
| Контроль | 6,25±1,81 | 5,50±1,36 | 6,88±1,56* | 5,75±1,71* | |
| Л.С. №4-2,8 | 5,50±1,98 | 3,17±0,95 | 3,67±1,49 | 5,33±2,46 | |
| Л.С. №11-2,8 | 2,25±1,13# | 288±1,06# | 3,13±1,47 | 2,50±1,02 | |
| Л.С. №9-2,8 | 2,0±0,57# | 2,13±0,52# | 3,38±0,98 | 2,0±0,46# | |
| Количество неизбегний, М±m | Пирацетам | 6,0±1,81# | 5,75±1,38# | 4,38±1,73# | 3,75±1,61# |
| Контроль | 15,38±2,13# | 15,25±2,18* | 10,25±1,63*,*** | 8,88±1,48*#*** | |
| Л.С. №4-2,8 | 11,50±3,13 | 9,83±2,57 | 8,0±2,61 | 3,83±1,40$,# | |
| Л.С. №11-2,8 | 11,75±3,99 | 9,38±3,82# | 6,75±3,35# | 6,75±3,40# | |
| Л.С. №9-2,8 | 10,8±3,02 | 9,5±3,42 | 7,25±2,5# | 5,27±2,67# | |
| Количество МСР, М±m | Пирацетам | 5,0±2,15# | 4,5±2,16# | 5,50±2,96 | 6,13±2,47# |
| Контроль | 1,88±1,33 | 1,63±0,73 | 2,25±0,96 | 3,0±1,63 | |
| Л.С. №4-2,8 | 1,33±0,99 | 2,0±0,86 | 2,33±1,09 | 3,67±1,33 | |
| Л.С. №11-2,8 | 3,38±1,45 | 2,25±0,88 | 3,0±1,52 | 2,25±1,11 | |
| Л.С. №9-2,8 | 3,47±1,85 | 2,72±1,07 | 3,25±1,73 | 3,42±1,2 | |
| ЛВИ, с М±m | Пирацетам | 127,87±16,06# | 125,25±14,98# | 118,75±17,95# | 113,0±16,22# |
| Контроль | 205,0±13,99* | 202,88±13,35* | 170,75±13,52* | 165,25±9,82*#*** | |
| Л.С. №4-2,8 | 179,0±19,37* | 171,83±14,90 | 142,17±20,61# | 125,50±19,81# | |
| Л.С. №11-2,8 | 177,0±23,31 | 164,75±21,22# | 146,13±17,46# | 146,75±22,12# | |
| Л.С. №9-2,8 | 178,3±22,15 | 167,73±20,32# | 143,24±14,58# | 136,55±18,72# | |
| * - достоверное отличие от Пирацетама, р<0,05: # - достоверное отличие от исходного уровня, р<0,05; $ - достоверное отличие от контроля, р<0,05; *** - достоверное отличие от первого дня обучения, р<0,05. |
|||||
| Таблица 5 | ||
| Вещество | Регистрируемые показатели | |
| Количество РИ, М±m | ЛВИ, с М±m | |
| Пирацетам | 26,00±1,39 | 111,13±11,52 |
| Контроль | 17,88±7,75* | 156,38±15,73* |
| Лек. ср-во №4, 2,8 | 21,00±3,75 | 124,50±26,85 |
| Лек. ср-во №11, 2,8 | 22,63±3,77 | 127,50±22,89 |
| Лек. ср-во №9, 2,8 | 23,72±3,87 | 126,50±24,69 |
| * - достоверное отличие от Пирацетама, р<0,05. | ||
Claims (4)
1. Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, включающее активное вещество димефосфон и воду, отличающееся тем, что дополнительно содержит лимонную кислоту и карбонат лития при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, включающее активное вещество димефосфон, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лимонную кислоту, карбонат лития и сахарный сироп при следующем соотношении компонентов, мас.%:
3. Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, включающее активное вещество димефосфон и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лимонную кислоту, карбонат лития и сахарный сироп при следующем соотношении компонентов, мас.%:
4. Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, включающее активное вещество димефосфон и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лимонную кислоту, карбонат лития, сахарный сироп и глицин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006124117/15A RU2322240C1 (ru) | 2006-07-05 | 2006-07-05 | Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) |
| PCT/RU2007/000326 WO2008004908A1 (fr) | 2006-07-05 | 2007-06-15 | Médicament nootropique |
| CNA2007800252392A CN101484175A (zh) | 2006-07-05 | 2007-06-15 | 益智药 |
| UAA200900840A UA93997C2 (ru) | 2006-07-05 | 2007-06-15 | Лекарственное средство, kotopoe характеризуется ноотропной активностью (варианты) |
| GEAP200711093A GEP20115349B (en) | 2006-07-05 | 2007-06-15 | Nootropic medicinal agent |
| EP07794053A EP2044944A1 (en) | 2006-07-05 | 2007-06-15 | Nootropic medicinal agent |
| EA200900045A EA014540B1 (ru) | 2006-07-05 | 2007-06-15 | Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006124117/15A RU2322240C1 (ru) | 2006-07-05 | 2006-07-05 | Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006124117A RU2006124117A (ru) | 2008-01-20 |
| RU2322240C1 true RU2322240C1 (ru) | 2008-04-20 |
Family
ID=38894792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006124117/15A RU2322240C1 (ru) | 2006-07-05 | 2006-07-05 | Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2044944A1 (ru) |
| CN (1) | CN101484175A (ru) |
| EA (1) | EA014540B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20115349B (ru) |
| RU (1) | RU2322240C1 (ru) |
| UA (1) | UA93997C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008004908A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10456373B2 (en) | 2015-10-23 | 2019-10-29 | Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu “Normofarm” | Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2020938C1 (ru) * | 1991-05-06 | 1994-10-15 | Казанский медицинский институт им.С.В.Курашова | Способ коррекции интеллектуально-мнестических функций у детей с задержкой психического развития |
| CN1074134A (zh) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | I·A·考米沙劳娃 | 药用粒化组合物及其制备方法 |
| RU2145216C1 (ru) * | 1996-06-21 | 2000-02-10 | Панин Лев Евгеньевич | Способ лечения хронического алкоголизма |
| RU2177783C1 (ru) * | 2001-02-02 | 2002-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Ноотропное средство |
-
2006
- 2006-07-05 RU RU2006124117/15A patent/RU2322240C1/ru active
-
2007
- 2007-06-15 WO PCT/RU2007/000326 patent/WO2008004908A1/ru active Application Filing
- 2007-06-15 EA EA200900045A patent/EA014540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 CN CNA2007800252392A patent/CN101484175A/zh active Pending
- 2007-06-15 UA UAA200900840A patent/UA93997C2/ru unknown
- 2007-06-15 GE GEAP200711093A patent/GEP20115349B/en unknown
- 2007-06-15 EP EP07794053A patent/EP2044944A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая Волна», 2001, т.2, с.142. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10456373B2 (en) | 2015-10-23 | 2019-10-29 | Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu “Normofarm” | Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP20115349B (en) | 2011-12-12 |
| EA014540B1 (ru) | 2010-12-30 |
| RU2006124117A (ru) | 2008-01-20 |
| EA200900045A1 (ru) | 2009-04-28 |
| EP2044944A1 (en) | 2009-04-08 |
| UA93997C2 (ru) | 2011-03-25 |
| CN101484175A (zh) | 2009-07-15 |
| WO2008004908A1 (fr) | 2008-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| O'Dell | A psychobiological framework of the substrates that mediate nicotine use during adolescence | |
| CN102781438A (zh) | 用于阿尔茨海默病和脑衰老的补给疗法 | |
| RU2501808C1 (ru) | Композиция для улучшения функции мозга и способ улучшения функции мозга | |
| CN105517546A (zh) | 治疗脆性x综合征及相关疾病的方法 | |
| Zhou et al. | Recombinant CC16 regulates inflammation, oxidative stress, apoptosis and autophagy via the inhibition of the p38MAPK signaling pathway in the brain of neonatal rats with sepsis | |
| JPH07149639A (ja) | （Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ ンアセトアミドを用いる不安の治療法 | |
| DE10035227A1 (de) | Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind | |
| CA2740029C (en) | Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia | |
| RU2322240C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты) | |
| Stettner et al. | Antagonism of orexin 1 receptors eliminates motor hyperactivity and improves homing response acquisition in juvenile rats exposed to alcohol during early postnatal period | |
| JP2002507211A (ja) | ジヒドロホノキオール組成物の合成 | |
| Bryson | Biogenic amines in normal and abnormal behavioral states | |
| Porru et al. | Impact of Caffeine on Ethanol‐Induced Stimulation and Sensitization: Changes in ERK and DARPP‐32 Phosphorylation in Nucleus Accumbens | |
| RU2025124C1 (ru) | Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности | |
| CN115381805A (zh) | 丁酸及其衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗缺氧缺血性脑病的产品中的用途 | |
| US10188669B2 (en) | Mitochondria-targeted antioxidants for treatment of age-related brain disorders | |
| WO2009139901A2 (en) | Methods and compositions for improving cognitive function | |
| CN111514281A (zh) | 饥饿素联合l-丝氨酸复方对脓毒症的治疗作用 | |
| Fowler | Neurovascular hypersensitivity to symptoms and diseases | |
| Kodirov | Adam, amigo, brain, and K channel | |
| RU2759023C2 (ru) | Низкомолекулярный миметик мозгового нейротрофического фактора с анальгетическим, анксиолитическим и антиаддиктивным действием | |
| WO2004053093A2 (en) | Method of inhibiting neural transmission mediated by serotonin-2a and enhancing sensorimotor gating | |
| RU2819828C1 (ru) | Применение фармацевтической композиции, содержащей холина альфосцерат и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, в качества нейропротекторного средства при ишемии головного мозга | |
| JP2001026536A (ja) | ラジカルスカベンジャー | |
| Fan et al. | Physical and social environmental enrichment alleviate ferroptosis and inflammation with inhibition of TLR4/MyD88/p38MAPK pathway in chronic cerebral hypoperfusion rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120224 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20121206 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20140908 |