JP2001026536A - ラジカルスカベンジャー - Google Patents
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Abstract
ど)に対して効率的にラジカル消去能を発揮することが
でき、医薬の有効成分、食品、食品添加物、化粧品など
に利用可能なラジカルスカベンジャーを提供する 【解決手段】 エリスリトールを含むラジカルスカベン
ジャー、及び該ラジカルスカベンジャーを有効成分とし
て含み、生体内ラジカルが関与する疾病の予防及び/又
は治療に用いるための医薬。
Description
含み、医薬、食品、又は化粧品などの分野において利用
可能なラジカルスカベンジャーに関するものである。
中間体として生成するラジカルや、放射線又は紫外線な
どによって生じるラジカルなどが存在しており、代表的
なラジカルとして、スーパーオキシドアニオン(O2 -)、
ヒドロキシルラジカル(HO・)などの活性酸素の存在が知
られている。活性酸素は、ウイルスや病原菌に対する生
体の重要な防御機構のほか、スーパーオキシドアニオン
などがホルモンの生合成や遺伝子発現に必須の役割を果
たしているが、その反面、スーパーオキシドアニオンや
ヒドロキシルラジカルのように、それ自体がラジカルで
ある活性酸素や、過酸化水素や一重項酸素(1O2)のよう
にラジカルの発生源となる活性酸素が過剰に生じた場
合、脂質、蛋白質、核酸などの生体成分と反応して細胞
膜の損傷、蛋白質の変性、遺伝子変異などを引き起こ
し、その結果、生体機能が損傷されて癌などの様々な疾
患や老化が生じることが知られている。活性酸素の関与
が証明されている疾患としては、例えば、炎症性の細胞
障害、糖尿病性疾患(腎症、網膜症、神経障害)、癌、
虚血−再灌流障害、腎不全、心筋梗塞などがある。
化させる性質(本明細書において、この性質を「ラジカ
ル消去能」と呼ぶことがある。)をもつ物質は、ラジカ
ルスカベンジャーと呼ばれており、生体内物質のなかで
はスーパーオキシドデスムターゼ、グルタチオンペルオ
キシダーゼ、カタラーゼなどの酵素、ビリルビン、尿
酸、ビタミンE、カロテノイドなどがラジカルスカベン
ジャーとして作用することが知られている。また、生体
内物質以外の試薬では、イソフラボノイド、フェノール
類、アスコルビン酸などが活性酸素に対して消去作用を
有することが知られている(長野ら, ファルマシア, 2
7, pp.231-233, 1991)。
ルコール、具体的にはマンニトール、ソルビトール、及
びキシリトールがヒドロキシルラジカル捕獲剤として使
用できることが記載されているが、エリスリトールがラ
ジカル捕捉能を有することは記載されていない。また、
特開平11-124310号公報にはエリスリトールなどの多価
アルコールが活性酸素・フリーラジカルによる光毒性を
抑制すると記載されているが、この刊行物には上記抑制
作用の機序について示唆ないし教示はなく、エリスリト
ールのラジカル消去能は示唆されていない。
内ラジカル、特に、活性酸素中で最も高い反応速度を有
し、生体内に除去機構のないヒドロキシルラジカルなど
に対して効率的にラジカル消去能を発揮することがで
き、医薬の有効成分、医薬の製剤用添加物、生体試料の
保存剤、又は食品、食品添加物、化粧品などに利用可能
なラジカルスカベンジャーを提供することにある。
を解決すべく鋭意研究を行った結果、エリスリトールの
非代謝性で易吸収及び易排泄の特性により、生体内のラ
ジカルを効率的に消去することができ、安全で効果的な
ラジカルスカベンジャーとして有用であることを見出し
た。本発明は、上記の知見を基にして完成されたもので
ある。
むラジカルスカベンジャーを提供するものである。本発
明の好ましい態様によれば、捕捉対象となるラジカルが
活性酸素、好ましくはヒドロキシルラジカルである上記
ラジカルスカベンジャーが提供される。本発明のラジカ
ルスカベンジャーは、医薬の有効成分、医薬の製剤のた
めに用いる製剤用添加物、生体試料の保存剤、食品、食
品添加物、又は化粧品などの用途に用いることができ
る。本発明のラジカルスカベンジャーを有効成分として
含む医薬は、生体内ラジカルが関与する疾病の予防及び
/又は治療に有用である。
トールのラジカルスカベンジャーとしての使用;生体内
ラジカルの消去方法であって、有効量のエリスリトール
をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;及
び、生体内ラジカルが関与する疾病の予防及び/又は治
療方法であって、予防及び/又は治療有効量のエリスリ
トールをヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方
法が提供される。
ル(erythritol:エリトリット、エリトリトール、エリ
トロールと呼ばれる場合もある)はmeso-エリスリトー
ルであり、甘味料として市販されているものを用いるこ
とができる。
態は特に限定されず、種々のラジカルを対象として、生
体内及び生体外で利用することができる。本発明のラジ
カルスカベンジャーが消去可能なラジカルとしては、ス
ーパーオキシドアニオン(O2 -)、ヒドロキシルラジカル
(HO・)、ヒドロペルオキシラジカル(HOO・)などの活性酸
素のほか、脂質ペルオキシラジカル、脂質アルコキシラ
ジカルなどを挙げることができるが、これらに限定され
ることはない。活性酸素は本発明のラジカルスカベンジ
ャーの好適な消去対象である。特に好ましい消去対象
は、ヒドロキシルラジカルである。
して用いる場合には、有効成分であるエリスリトールを
経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投
与としては、気道内、直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、
及び点眼などの投与経路を挙げることができる。エリス
リトールを医薬として単独で投与することもできるが、
エリスリトールとともに製剤用添加物を用いて、適宜の
形態の医薬組成物を製造して投与してもよい。経口投与
に適する医薬組成物としては、例えば、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、カプセル剤、又は
懸濁剤などを挙げることができる。非経口投与に適する
製剤の例としては、例えば、注射剤、点滴剤、吸入剤、
噴霧剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げる
ことができる。このような医薬組成物のほか、エリスリ
トールを医薬としてドリンク剤、健康飲料、清涼飲料、
健康食品などに配合してもよい。
剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、
甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、光
沢化剤、コーディング剤、着香剤・香料、湿潤剤、湿潤
調節剤、充填剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着色剤、
糖衣剤、等張化剤、pH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着
剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、
分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿
剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補
助剤、流動化剤などを挙げることができ、これらを2種
以上組み合わせて用いてもよい。これらの製剤用添加物
の具体例は、例えば、医薬品添加物事典(日本医薬品添
加剤協会編集、薬事日報社発行)に説明されているの
で、当業者は医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添
加物を選択し、当業界で汎用の方法に従って所望の形態
の医薬組成物を製造することができる。
分として含む医薬は、生体内ラジカルが関与する各種の
疾患の予防及び/又は治療に有用である。生体内ラジカ
ルのうち、活性酸素が関与する疾患としては、例えば、
脳、神経疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、脳
血管障害など)、肺疾患(肺酸素中毒、呼吸促迫症候
群、気道過敏症など)、心筋虚血−再灌流障害、心筋梗
塞、血管系疾患(動脈硬化など)、消化管粘膜障害(消
化器潰瘍など)、肝疾患、腎疾患(腎炎、腎不全な
ど)、眼疾患(白内障、網膜疾患など)、皮膚疾患(皮
膚炎、光過敏症など)、糖尿病性疾患、免疫疾患(エイ
ズ、自己免疫疾患など)、及び癌などを挙げることがで
きる。本発明の医薬は、これらの疾患の予防及び/又は
治療のために有用である。これらの疾患のほか、本発明
の医薬を老化防止剤として用いることも可能である。
ず、予防及び/又は治療すべき疾患の種類、投与経路、
患者の年齢及び体重、症状、並びに疾患の重篤度などの
種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。例
えば、成人一日あたり、体重1Kgに対して100〜3,000 m
g程度を一日一回又は数日から数週間に一回の割合で投
与することができるが、投与量及び投与頻度はこの特定
の例に限定されることはない。また、本発明の医薬は他
の医薬の有効成分と組み合わせて用いることができる。
添加物として用いることにより、医薬の有効成分と活性
酸素ラジカルとの反応による有効成分量の減少を防止す
ることができ、光や熱などに対する製剤安定性を高める
ことができる。一般的には、医薬の有効成分とともに、
上記に例示した製剤用添加物の1種又は2種以上と本発
明のラジカルスカベンジャーとを用いて医薬組成物を製
造するのが好ましい。本発明のラジカルスカベンジャー
を製剤用添加物として用いる場合の配合量は特に限定さ
れず、有効成分である医薬の種類や製剤形態に応じて適
宜の配合量を決定することができるが、通常は、医薬の
有効成分の重量に対して 0.1〜1,000倍程度である。
生体から分離・採取された生体試料の保存剤として用い
ることもできる。生体試料としては、血液、尿などのほ
か、病理組織や検査のための摘出組織などを挙げること
ができるが、これらの限定されることはない。例えば、
採血管に本発明のラジカルスカベンジャーを予め加えて
おくことにより、血液試料に対する活性酸素の影響を排
除することができ、正確な臨床検査及び診断が可能にな
る。
は化粧品中に配合することにより、活性酸素などのラジ
カルによる食品又は化粧品の品質劣化を防止することが
できる。食品としては、野菜、肉類、魚類、穀類などの
生鮮食品のほか、調理済食品、菓子類、低カロリー甘味
組成物、清涼飲料水などの加工食品を挙げることができ
る。食用油の酸化防止剤として配合することも可能であ
る。生鮮食品又は加工食品の種類は特に限定されず、種
々の食品に配合することが可能である。加工食品のう
ち、甘味を付加することが好適な食品、例えば、ジャ
ム、ミルク、ヨーグルト、チューインガム、清涼飲料水
などには、本発明のラジカルスカベンジャーを特に好適
に配合することができる。さらに、甘味料として用いる
場合には、食品自体として用いることも可能である。
ジカルスカベンジャーのラジカル消去能の試験方法が詳
細に開示されているので、当業者は、実施例の具体的説
明を参照することにより、本発明のラジカルスカベンジ
ャーを医薬の有効成分、製剤用添加物、生体試料の保存
剤、食品、食品添加物、又は化粧品などの種々の目的で
使用するにあたって、適宜の使用量を容易に決定するこ
とが可能である。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例中で使用したエリスリトール
はいずれも日研化学株式会社製である。 例1:ヒドロキシルラジカル消去能 本発明のラジカルスカベンジャーのヒドロキシルラジカ
ル消去能を、デオキシリボース法(Halliwell, FEBS Let
t., 128, pp.347-352, 1981)の一部を変更した方法で検
討した。ヒドロキシルラジカルとデオキシリボースとの
反応で生じるマロンジアルデヒド(MDA)を低いpHでチオ
バルビツール酸と加熱して着色産物を生成するが、この
反応系にラジカルスカベンジャーが共存すると、ヒドロ
キシルラジカルが消去されてMDAの生成が抑制される。
本試験方法では、エリスリトールの存在下又は非存在下
でMDAの生成抑制量を求め、エリスリトールのヒドロキ
シルラジカル消去能を検討した。
60 mM NaCl、及び10 mM デオキシリボースとなるように
反応液を調製し、エリスリトールを最終濃度が0.05%、
0.5%、及び5%となるように加え、最後に25μMとなるよ
うに硫酸第一鉄アンモニウムを添加して、37℃で15分間
反応させた。反応終了後、反応液 1 mlに0.6%チオバル
ビツール酸 2 ml及び3.5%トリクロロ酢酸 1 mlを添加
し、混合物を攪拌した後に100℃で10分間加熱した。こ
の反応液を10分間水冷し、532 nmでの吸光度を測定し
た。MDA生成抑制率(%)は下式より算出した:100−[吸光
度(エリスリトール添加)÷吸光度(エリスリトール無
添加)×100]。
DA抑制率44.6%、0.5%濃度では抑制率81.8%、5%濃度では
抑制率88.4%であり、0.5%以上の濃度でエリスリトール
がヒドロキシルラジカルをほぼ完全に消去していること
が明らかとなった。対照としてグルコースを用いて同様
にMDA生成抑制率を測定したところ、0.05%濃度では21.6
%、0.5%濃度では抑制率64.3%、5%濃度では抑制率59.9%
であった。
(Fenton反応:H2O2+Fe2 +→・OH+OH-+Fe3+)により発生
させたヒドロキシルラジカルにより、リノール酸の過酸
化反応を惹起し、反応の進行を経時的に共役ジエンの生
成として234 nmにおける吸光度で測定した。 (1)リノール酸ミセルの作成 リノール酸を30 mM (pH 11)に攪拌しながら加え、1N HC
lでpH 7に調製し、2.8 mg/ml (10 mM)のミセルを作成し
た。このミセル 1 mLに0.8% Lubrol PX (Sigma社) 1 mL
を加えた後、30 mM NaCl (pH 7)で全量を 10 mMとし、1
mMミセルとして使用した。
1〜50 mMになるように20〜100μLの容量で加え、さら
に 10 mM H2O2 20μLを加えた。続いて、16 mM FeCl2 1
0μLを加えてリノール酸の過酸化反応を惹起させ、反応
の進行を経時的に共役ジエンの生成として 234 nmにお
ける吸光度変化を分光光度計(日立、557型二次波長分
光光度計)を用いて測定した。反応は37℃で行った。被
検物質のかわりに蒸留水を加えたものをコントロールと
し、コントロールの吸光度を100とした時の、吸光度の
低減をその被験物質の阻害率(%)とした。この結果、エ
リスリトール1 mM濃度では阻害率 3.4%、5 mM濃度では
阻害率 18.0%、10 mM濃度では阻害率18.2%、50 mM濃度
では阻害率26.6%であった。
てクチナシ黄色素を用い、10%のエリスリトールの存在
下又は非存在下に、室温で蛍光灯(3,000 lux)を照射し
て色素残存率を測定した。色素濃度は 0.05%とし、反応
液組成は 0.01 Mクエン酸−クエン酸Na緩衝液でpH調整
した。色素残存率は、最大吸収波長440 nmでの吸光度を
測定し、スタート時の吸光度を100とし、下式より算出
した。(吸光度÷スタート時の吸光度)× 100
日後に60.0%、2日後に35.0%であった。エリスリトール
の非存在下では1日後に46.2%、2日後に20.8%であった
(遮光時の残存率は1日後に89.0%、2日後に79.2%であ
った。)同様の試験をpH6.0で行ったところ、エリスリ
トールの存在下における色素残存率は10日後に71.6%、2
0日後に48.5%であった。エリスリトールの非存在下にお
ける色素残存率は10日後に57.9%、20日後に29.5%であっ
た(遮光時の残存率は10日後に91.1%、20日後に79.0%で
あった。)
非存在下で、遮光下に10 ppmのFe(II)イオン(硫酸第一
鉄イオン)を反応液(0.01 Mクエン酸−クエン酸Na緩衝
液、pH6.0)に添加し、室温で遮光下に1日保存した後の
色素残存量を測定したところ、エリスリトールの存在下
における色素残存率は84.2%であり、エリスリトールの
非存在下における色素残存率は32.7%であった。Fe(II)
無添加の場合の残存率は90.0%であった。
リボフラビン水溶液(0.004%、0.01 Mクエン酸−クエン
酸Na緩衝液、pH6.0)に蛍光灯(3,000 lux)を照射して1
日後のリボフラビンの残存率を測定した。エリスリトー
ルの存在下におけるリボフラビン残存率は36.8%であ
り、エリスリトールの非存在下におけるリボフラビン残
存率は13.1%であった。(遮光下での残存率は104.0%で
あった。)残存率は、最大吸収波長450 nmでの吸光度を
測定し、下式より算出した。(吸光度÷スタート時の吸
光度)× 100
ル消去能を、電子スピン共鳴(ESR)スピントラップ法
で検討した。フェントン反応(H2O2+Fe2+→・OH+OH-+F
e3+)で生じるヒドロキシルラジカルを、スピントラップ
剤として5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシド(DMPO)
を用いDMPO-OHスペクトル強度を指標とした。
一鉄及び8 mM DMPOとなるように反応液を調製し、エリ
スリトールを最終濃度が0.01%、0.05%、0.1%及び0.5%と
なるように加え、最後に0.34 mM過酸化水素を添加し
た。室温条件下、反応60秒後に測定を開始した。ESR装
置としては日本電子 JEOL JES-REIXを使用した。ヒドロ
キシルラジカル消去率(%)は下式より算出した:100−
{(エリスリトール添加によるDMPO-OHスペクトルのピ
ークの高さ÷マンガンマーカーのピークの高さ)×100
÷(エリスリトール無添加によるDMPO-OHスペクトルの
ピークの高さ÷マンガンマーカーのピークの高さ)×10
0}。対照としてグルコースを用いて同様の試験を行っ
た。結果を図1に示す。DMPO-OHのスペクトル強度がエ
リスリトール0.01%濃度では49.1%、0.05%濃度では71.4
%、0.1%濃度では81.9%、0.5%濃度では92.1%抑制されて
おり、グルコースに比較して顕著なラジカル消去能が認
められた。
能 フェントン反応(H2O2+Fe2+→・OH+OH-+Fe3+) で生じ
るヒドロキシルラジカルにより死滅するラット好中球の
生存率におけるエリスリトールの効果を検討した。0.39
mLハンクス液に最終濃度として1〜300 mMとなるように
エリスリトールを添加した。好中球懸濁ハンクス液0.10
mL(細胞数約106個)を添加し、37℃下で10分間インキ
ュベートした。ついで100 mM硫酸第一鉄0.005 mLを添加
・混和し、直ちに100 mM過酸化水素0.005 mLを添加・混
和した。37℃下で3時間インキュベート後に0.4%トリパ
ンブルー染色液にて染色し、好中球の生死を光学顕微鏡
下で計測した。フェントン反応を惹起した好中球の生存
率は33.5%(無添加群)であった。エリスリトール 1 m
M、10 mM、100 mM、及び300 mMの添加により好中球の生
存率はそれぞれ39.2%、46.5%、48.2%、及び63.6%とな
り、生存率の上昇が認められ、エリスリトール100 mM添
加群は無添加群と比較してp<0.05(student t test)で
有意差が認められ、エリスリトール300 mM添加群は無添
加群と比較してp<0.01(student t test)で有意差が認
められた。
的に活性酸素などのラジカルを消去することができる。
エリスリトールはヒトの生体内ではエネルギー源として
ほとんど利用されず、易吸収、易排泄の特性をもつこと
から、血中を循環してラジカルスカベンジャーとして作
用した後、生体外に排泄される。従って、本発明のラジ
カルスカベンジャーは、医薬の有効成分、製剤用添加
物、食品添加物、健康食品、又は化粧品などとして利用
することが可能である。
シルラジカル消去能を電子スピン共鳴(ESR)スピント
ラップ法で測定した結果を示した図である。左側のスペ
クトルはエリスリトール(本発明)、右側のスペクトル
はグルコース(対照)の結果を示す。各スペクトル中、
左右の2つのピークはマンガンマーカーを示し、中央の
4つのピークはDMPO-OHを示す。
Claims (6)
- 【請求項1】 エリスリトールを含むラジカルスカベン
ジャー。 - 【請求項2】 請求項1に記載のラジカルスカベンジャ
ーを有効成分として含み、生体内ラジカルが関与する疾
病の予防及び/又は治療に用いるための医薬。 - 【請求項3】 製剤用添加物又は生体試料の保存剤とし
て用いる請求項1に記載のラジカルスカベンジャー。 - 【請求項4】 食品、食品添加物、又は化粧品として用
いる請求項1に記載のラジカルスカベンジャー。 - 【請求項5】 捕捉対象のラジカルが活性酸素である請
求項1から4のいずれか1項に記載のラジカルスカベン
ジャー。 - 【請求項6】 捕捉対象のラジカルがヒドロキシルラジ
カルである請求項1から4のいずれか1項に記載のラジ
カルスカベンジャー。
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