CH646055A5

CH646055A5 - Composition anti-parasites a base de fenbendazole permettant la liberation maitrisee de cet agent.

Info

Publication number: CH646055A5
Application number: CH680680A
Authority: CH
Inventors: Nelson Henry Ludwig; Rudolph Joseph Boisvenue
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-09-12
Filing date: 1980-09-10
Publication date: 1984-11-15
Also published as: FR2464712B1; AU539230B2; CA1158552A; PH16884A; IE801901L; NZ194898A; BE885178A; AU6216580A; IT8024603A0; IE50235B1; JPH0135808B2; IL61026A0; ZA805632B; EP0025696A3; EP0025696B1; EP0025696A2; DE3067356D1; IL61026A; GB2059766B; GB2059766A

Description

La présente invention fournit une composition unique en son genre de 5(6)-phénylthio-2-benzimidazolecarbamate de méthyle (appelé ci-après fenbendazole), combiné avec un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique, telle que le fenbendazole est libéré de façon maîtrisée et que l'on obtient une biodégradation totale de la matrice copolymère, aucun résidu indésiré ne restant dans les tissus animaux. Il est également fourni une composition qui permet de fournir de façon générale une protection uniforme vis-à-vis des en-doparasites pendant une période de temps prédéterminée.

La composition biodégradable à libération maîtrisée selon l'invention, utile pour le traitement thérapeutique et prophylactique prolongé des parasites chez les animaux domestiques, contient 20 à 80% en poids de fenbendazole intimement dispersé dans un copolymère constitué de 60 à 95% en poids de motifs d'acide lactique et de 40 à 5% en poids de motifs d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque de 0,08 à 0,30 dl/g mesurée dans le chloroforme et ayant un poids moléculaire moyen en poids de 6000 à 35000. La matrice copolymère est généralement préparée par un nouveau procédé qui permet l'élimination pratiquement totale des catalyseurs ou résidus toxiques, ce qui rend la matrice totalement biodégradable dans les substances communes aux systèmes animaux.

Une matrice copolymère préférée est celle constituée de 60 à 90% en poids de motifs d'acide lactique et de 40 à 10% en poids de motifs d'acide glycolique, avec une viscosité intrinsèque de 0,10 à 0,25 dl/g.

Une matrice copolymère nettement préférée utilisée dans les compositions de cette invention est constituée de 70 à 80% en poids de motifs d'acide lactique et de 30 à 20% en poids de motifs d'acide glycolique, avec une viscosité intrinsèque de 0,13 à 0,23 dl/g et un poids moléculaire moyen en poids de 15000 à 30000.

Le fenbendazole [5(6)-phénylthio-2-benzimidazolecarbamate de méthyle] est un agent anthelminthique décrit dans le brevet belge N° 793358. Ce composé est un composé que l'on prépare pour une libération maîtrisée selon l'invention.

La composition ci-dessus est utilisée pour le traitement prolongé et maîtrisé des animaux domestiques souffrant d'infestation endopa-rasitique et nécessitant un tel traitement ou suspectés d'être sensibles à une infestation endoparasitique. On administre une dose efficace d'une composition endoparasitique à libération maîtrisée décrite et définie ci-dessus.

La composition à libération maîtrisée peut être administrée de façon thérapeutique ou prophylactique à un animal souffrant d'une infestation endoparasitique ou étant susceptible de voir se développer une telle infestation endoparasitique. Une telle composition permet un traitement efficace et une lutte contre les infestations en-doparasitiques pendant une période de temps prolongée après une seule administration. Une administration périodique de la composition permet donc une protection indéfinie des animaux. Typiquement, une seule administration d'une composition à libération maîtrisée selon cette invention permet une maîtrise efficace de l'infesta-tion parasitique pendant une période d'environ 10 à environ 60 d.

Les compositions fournies par cette invention nécessitent un matériau copolymère qui convient de façon unique et idéale à la libération maîtrisée d'une quantité efficace d'un agent pharmaceutique à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 055

4

animal par implantation sous-cutanée. En outre, les compositions broyées peuvent être mises en suspension dans un véhicule approprié pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire commode.

Les compositions fournies par cette invention peuvent contenir, en plus de la matrice copolymère et du fenbendazole, d'autres substances couramment utilisées dans des compositions médicinales. Des diluants, supports, liants, excipients et adjuvants incorporés de façon classique dans de telles compositions comprennent la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de maïs, la gélatine, l'acide alginique, le stéarate de magnésium, le monostéarate d'aluminium, Span 80, Tween 80, le monostéarate de sorbitanne, le distéarate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle, le saccharose, le lactose, le méthylparaben, le propylparaben, la cire d'abeille, le mannitol, le propylèneglycol, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, le beurre de cacao, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate de calcium, le talc, etc.

On verra évidemment que la dose particulière de fenbendazole préparée sera déterminée en partie selon des considérations comme 20 l'animal à traiter, les parasites particuliers que l'on désire traiter ou vis-à-vis desquels on désire se protéger, le fait que le traitement nécessaire soit thérapeutique ou prophylactique, les effets biologiques particuliers que manifeste le fenbendazole utilisé dans la composition, et la période de temps prolongée pendant laquelle on désire un 25 traitement efficace. En général, cependant, cette invention envisage que la quantité type de fenbendazole utilisée dans les compositions soit telle que la délivrance quotidienne de fenbendazole soit suffisante pour permettre une lutte efficace de l'animal-hôte pendant une période de temps suffisamment prolongée après une seule adminis- 30 tration. Typiquement, la dose de fenbendazole, telle que préparée selon cette invention, sera telle que la dose quotidienne de fenbendazole correspondra à environ 0,2 à environ 20 ppm, exprimée en concentration dans le sang. Un tel taux de fenbendazole dans le sang peut être obtenu en administrant suffisamment de composition à li- 35 bération maîtrisée pour que le fenbendazole administré corresponde à environ 0,1 à environ 50 mg/kg de poids corporel. Par exemple, on peut administrer à un animal pesant environ 500 kg suffisamment de composition à libération maîtrisée pour que la dose de fenbendazole soit d'environ 0,5 à environ 25 g, idéalement environ 10 g. La com- 40 position ainsi administrée donnera un dosage uniforme à l'animal pendant une période de temps prolongée comme environ 30 d. Si le fenbendazole est en fait administré à raison d'environ 10 g, l'animal-hôte recevra environ 300 mg/d, pour une dose quotidienne de fenbendazole d'environ 0,6 mg/kg de poids corporel. Une telle dose convient parfaitement au traitement et à la lutte continue des infes-tations parasites chez les ruminants comme le bétail et les moutons. La composition est facilement encapsulée, par exemple dans un cylindre en acier à extrémités ouvertes, pour une administration commode par voie orale jusqu'à l'appareil panse/bonnet du ruminant. Le cylindre garni a une masse volumique suffisante pour rester indéfiniment dans la partie panse/bonnet de l'estomac du ruminant, en permettant la libération maîtrisée de fenbendazole par la partie panse/bonnet.

Les compositions à libération maîtrisée fournies par cette invention ont une importance particulière dans le traitement et la lutte contre les endoparasites chez le bétail. L'inention fournit des compositions et un procédé de traitement qui conviennent parfaitement à l'utilisation pour nourrir les animaux élevés en parcelles limitées ainsi que pour les animaux élevés en larges pâturages.

Comme déjà indiqué, l'ingrédient actif utilisé dans les compositions à libération maîtrisée de cette invention est un benzimidazole préféré, c'est-à-dire le fenbendazole (c'est-à-dire le 5(6)-phénylthio-2-benzimidazolecarbamate de méthyle) qui est couramment utilisé en potions et connu sous le nom de Panacur. Cette forme d'administration n'est évidemment pas utilisable pour un traitement prolongé. L'utilisation du fenbendazole est grandement améliorée par les compositions à libération maîtrisée fournies par cette invention.

La libération maîtrisée et contenue du fenbendazole à partir des formulations fournies par cette invention a été démontrée dans un certain nombre d'expériences in vivo. Un tel essai met en œuvre la composition à libération maîtrisée comprenant un copolymère dérivé d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité d'environ 0,20 et contenant environ 50% en poids de fenbendazole uniformément dispersé dans le copolymère (composition A dans le tableau I). Une seconde composition est essayée, qui comprend un copolymère obtenu à partir d'environ 80% en poids d'acide lactique et environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité d'environ 0,17 et contenant environ 50% en poids de fenbendazole (composition B dans le tableau I). La composition B est également essayée en utilisant environ 50% en poids de fenbendazole, environ 48% en poids du copolymère de la composition B et environ 2% en poids de lauryl-sulfate de sodium (composition C dans le tableau I). Dans une telle étude, on place des fistules sur du bétail adulte pour un accès facile à la partie panse/bonnet de l'estomac. Des bols d'acier prétarés, contenant des compositions comme décrites précédemment, sont placés par l'intermédiaire de la fistule dans la panse de six génisses. On laisse les animaux paître comme ils le désirent et on les laisse boire de l'eau à volonté. Le bol plein de composition est enlevé des animaux, par l'intermédiaire de la fistule, à des intervalles de 13 d pendant une période d'essai d'environ un mois. On pèse chaque bol pour déterminer la quantité d'ingrédient actif qui a été administrée à chaque animal, puis on replace chaque bol dans la partie panse/bonnet par l'intermédiaire de la fistule. La libération d'ingrédient actif à chacun des six animaux d'essai est indiquée dans le tableau I.

45

Tableau I

Administration de fenbendazole à partir de compositions placées dans la panse de bétail muni d'une fistule

Période d'administration

(d)

Administration estimée de fenbendazole (mg/tête/d) (perte de poids du bol divisée par 2)

Composition A

Composition B

Composition C

Animal N° 1

Animal N° 2

Animal N° 3

Animal N° 4

Animal N° 5

Animal N° 6

0-14 14-28

110 504

341 786

113 575

103 596

69 421

108 421

Selon les résultats du tableau I, l'administration quotidienne moyenne de fenbendazole, à partir d'une composition de cette invention contenant 50% en poids de fenbendazole, est d'environ 307 mg/tête/d pour l'animal N° 1, environ 564 mg/tête/d pour l'animal N° 2, environ 344 mg/tête/d pour l'animal N° 3, environ 350 mg/tête/d pour l'animal N° 4, environ 245 mg/tête/d pour l'animal N° 5 et environ 265 mg/tête/d pour l'animal N° 6. L'administration quotidienne moyenne pour les six animaux est d'environ «s 349 mg/tête/d.

Quand on répète l'expérience in vivo précédente sur du bétail présentant une fistule, en utilisant une composition à libération maîtrisée comprenant un copolymère obtenu à partir d'environ 80% en

3

646055

un animal, de sorte que l'animal peut être efficacement traité avec un nombre minimal d'administrations. Un tel matériau copolymère est préparé par un procédé qui permet une élimination pratiquement totale du catalyseur de polymérisation, en permettant ainsi la dégradation totale de la matrice copolymère dans un système biologique sans accumulation conséquente de résidus toxiques dans les tissus animaux. Cet aspect est particulièrement intéressant dans le traitement des animaux utilisés pour la production de viande et d'autres produits d'origine animale en vue de leur consommation par l'homme.

Les copolymères nécessités par les compositions de cette invention sont préparés par condensation d'acide lactique et d'acide glycolique en présence d'un catalyseur de polymérisation que l'on peut facilement éliminer. De tels catalyseurs comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides sous forme de billes ou de structures dures similaires qui peuvent être éliminées facilement par filtra-tion ou par des techniques similaires. Les catalyseurs de polymérisation particulièrement préférés comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides disponibles dans le commerce comme Am-berlite IR-118 (H), Dowex HCR-W (auparavant Dowex 50W), Duolite C-20, Amberlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D,

Duolite ES-26 et les résines échangeuses d'ions fortement acides apparentées. Le catalyseur est ajouté à un mélange d'environ 60 à environ 95% en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5% en poids d'acide glycolique. La quantité de catalyseur utilisée n'est pas déterminante vis-à-vis de la polymérisation, mais est typiquement d'environ 0,01 à environ 20,0 parties en poids par rapport au poids total d'acide lactique et d'acide glycolique combinés. La polymérisation est généralement effectuée en l'absence de solvants; cependant, on peut utiliser, si on le désire, des solvants organiques comme le diméthylsulfoxyde ou le N,N-diméthylformamide. La réaction de polymérisation est généralement effectuée dans un système réactionnel équipé d'un dispositif de condensation, ce qui permet de recueillir et d'enlever l'eau qui se forme, et ce qui facilite l'enlèvement de tous sous-produits de type lactide et glycolide qui se forment. La réaction de polymérisation est en général effectuée à une température élevée d'environ 100 à environ 250° C, et à cette température elle est généralement pratiquement terminée en environ 3 à environ 172 h, normalement en environ 48 h à environ 96 h. Idéalement, la réaction peut être effectuée sous pression réduite, ce qui facilite encore l'enlèvement de l'eau et des sous-produits.

Le copolymère ainsi formé est facilement recueilli par simple fil-tration du mélange réactionnel fondu, par exemple sur un tamis métallique, pour enlever pratiquement la totalité du catalyseur de polymérisation échangeur d'ions fortement acide. Ou bien le mélange réactionnel peut être refroidi jusqu'à la température ambiante, puis dissous dans un solvant organique approprié, comme le dichloro-méthane ou l'acétone, puis filtré par des moyens normaux de façon à enlever la résine échangeuse d'ions fortement acide insoluble dans le solvant. Le copolymère est ensuite isolé par élimination du solvant du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite. Une purification plus poussée du copolymère peut être effectuée, si on le désire, en le dissolvant à nouveau dans un solvant organique approprié et en le filtrant à nouveau, avec, si on le désire, utilisation d'adjuvants de filtration classiques.

Le copolymère ainsi formé est nécessaire dans les compositions et le traitement fournis par cette invention. De tels copolymères,

bien que l'on n'ait pas encore déterminé de façon exacte leur structure, sont caractérisés comme ayant un poids moléculaire moyen en poids de 6000 à 35000, et idéalement de 15000 à 30000. Les copolymères sont uniques en leur genre en ce qu'ils sont classés comme des substances de poids moléculaire élevé ayant une viscosité intrinsèque de 0,08 à 0,30 dl/g mesurée par des techniques classiques en utilisant un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps de sortie d'environ 51 s à 25° C. La viscosité intrinsèque des copolymères est déterminée par les équations suivantes:

tir = t/t0 Tlint = ^

T|r est la viscosité relative;

t0 est le temps de sortie du solvant;

t est le temps de sortie de la solution;

Tlint est 'a viscosité intrinsèque;

C est la concentration en grammes pour 100 ml de solvant, et

L désigne le logarithme naturel.

Les copolymères utilisés dans les compositions de cette invention sont en outre uniques en ce qu'ils permettent d'obtenir une libération maîtrisée d'agents pharmaceutiques que l'on ne pouvait pas obtenir jusqu'à présent dans les tissus animaux.

Les compositions envisagées par cette invention comprennent du fenbendazole uniformément mélangé et dispersé dans la matrice copolymère décrite ci-avant: les compositions contiennent 20 à 80% en poids de fenbendazole, idéalement 30 à 70% en poids.

Les compositions fournies par cette invention peuvent être préparées selon diverses façons comprenant le mélange à sec, le séchage par pulvérisation, l'extrusion à l'état fondu, etc. Un procédé préféré de préparation consiste à dissoudre une quantité appropriée du copolymère susmentionné dans un solvant organique de solubilisation qui est facilement éliminé par évaporation, puis à ajouter la quantité désirée de fenbendazole, puis à effectuer un mélange uniforme, et à éliminer ensuite le solvant organique. Par exemple, on peut dissoudre environ 50 g d'un copolymère dérivé d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18 et un poids moléculaire moyen en poids d'environ 25000, dans environ 200 à environ 400 ml d'un solvant organique approprié comme le dichlorométhane, l'acétone, l'éther dimêthylique, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, etc. On ajoute ensuite au copolymère dissous du fenbendazole à raison d'environ 50 g. On agite la solution ainsi formée pour la mélanger uniformément, puis on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne une composition uniformément mélangée de copolymère et de fenbendazole sous la forme d'une masse solide. La masse solide ainsi formée peut être broyée uniformément et encapsulée pour une administration orale commode à un animal. Par exemple, la composition peut être administrée par voie orale à un veau nourri en pâturage pour une lutte efficace contre les parasites pendant une période de temps prolongée. Un tel traitement fournit une libération uniformément maîtrisée de fenbendazole pour l'animal, de sorte que la dose efficace est sans risque pour l'animal. Une dose type est typiquement inférieure à environ 500 mg par animal et par jour. La nouvelle composition permet de traiter l'animal pendant aussi longtemps qu'environ 10 à environ 60 d, typiquement environ 30 d.

Les compositions de l'invention peuvent également être préparées en dissolvant d'abord le copolymère et le fenbendazole dans un solvant organique approprié, puis en chassant le solvant par évaporation, puis on peut fondre la composition copolymère/fenbendazole par exemple en la chauffant à environ 130°C, et extruder le mélange en bâtonnets ayant un diamètre d'environ 1,0 à environ 10,0 mm. Les bâtonnets extradés peuvent être découpés à la longueur désirée de façon à donner la quantité spécifique désirée de fenbendazole. Par exemple, une composition, qui comprend environ 50 g de fenbendazole et environ 50 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 70 à environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 30 à environ 20% en poids d'acide glycolique, copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,13 à environ 0,23, peut être extradée par fusion en bâtonnets ayant un diamètre d'environ 4,0 mm. De tels bâtonnets de fenbendazole préparés sont, une fois refroidis à la température ambiante, durs et cassants, et sont donc facilement découpés et, si on le désire, broyés à une taille uniforme. De tels bâtonnets peuvent être découpés à la longueur désirée pour obtenir la dose désirée de fenbendazole. Par exemple, on peut découper un bâtonnet extradé d'environ 50 à 75 cm et le broyer en petites particules que l'on fait passer à travers un tamis approprié, par exemple un tamis d'une ouverture de maille d'environ 125 à 250 p., de façon à obtenir du fenbendazole en mélange avec du copolymère que l'on encapsule facilement. On peut également découper les bâtonnets ainsi formés en sections d'environ 5 à 15 cm de longueur et les administrer à un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

646055

poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité d'environ 0,20 dl/g et contenant environ 25% en poids de fenbendazole uniformément dispersé, on obtient l'administration d'ingrédient actif pour chacun des deux animaux d'essai comme indiqué dans le tableau II.

Tableau II

Période d'administration

(d)

Administration estimée moyenne de fenbendazole (mg/tête/d)

Animal N° 1

Animal N° 2

0-14

41

25

15-28

55

63

29-42

80

84

43-56

91

96

57-70

93

102

Une fois que toute la composition contenue dans la capsule d'acier a été libérée, la capsule vide est d'un poids tel qu'elle reste dans la partie panse/bonnet. D'autres capsules remplies peuvent être administrées si nécessaire et toutes ces capsules peuvent être enlevées au moment de l'abattage. Ces capsules enlevées peuvent être nettoyées et regarnies avec une composition identique ou différente et réadministrées à des ruminants, ce qui améliore les avantages économiques de la présente invention.

Le procédé de traitement fourni ici consiste à administrer les compositions à libération maîtrisée par la voie généralement admise comme efficace pour le fenbendazole. Les méthodes utilisées peuvent comprendre l'administration par voie orale ou parentérale. Les compositions peuvent être mises en suspension dans un véhicule approprié comme l'huile de sésame pour une administration sous-cutanée ou intramusculaire commode, ou bien peuvent également être administrées sous la forme d'implants. Le procédé permet de lutter contre les infestations parasitiques chez les animaux pendant environ 10 à environ 60 d après une seule administration, et on peut obtenir des périodes de traitement plus longues si l'on effectue une administration répétée comme on le désire.

Pour mieux décrire le produit de cette invention, on donne à titre d'illustration les exemples détaillés suivants.

Exemple 1:

Dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on place 864,0 g d'acide lactique, 201,0 g d'acide glycolique et 12,0 g de résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. On agite et on chauffe le mélange à 130°C pendant 3 h, période pendant laquelle on distille et on recueille 400 ml d'eau. Après avoir écarté l'eau ainsi produite, on poursuit l'agitation et le chauffage et l'on réduit progressivement la pression sous vide pendant 3 h, après quoi on augmente la température du mélange réactionnel à 150°C, à une pression finale de 6,67 mbar. On ajoute 12,0 g supplémentaires de catalyseur Dowex HCR-W2-H au mélange réactionnel, puis on chauffe le mélange à 170° C à 6,67 mbar pendant 24 h, puis à 185° C à 6,67 mbar pendant 48 h supplémentaires. On filtre le mélange réactionnel fondu pour enlever la majeure partie du catalyseur de polymérisation échangeur d'ions et on laisse le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante, ce qui donne 700 g d'un copolymère obtenu à partir de 80% d'acide lactique et de 20% d'acide glycolique. On analyse le copolymère par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire des protons et on montre qu'il contient 76% de motifs lactiques.

On détermine la viscosité du copolymère de préférence dans un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a une durée de sortie de 51 s à 25° C. On dissout le copolymère dans du chloroforme

à une concentration de 0,50 g/100 ml de solvant. Puis on détermine la viscosité intrinsèque du copolymère selon les formules:

dans lesquelles:

t|r = viscosité relative;

t0 = durée de sortie du solvant (chloroforme);

t = durée de sortie de la solution;

Tlint = viscosité intrinsèque;

C = concentration en grammes /100 ml;

L = logarithme naturel.

La viscosité intrinsèque du copolymère est de 0,19 dl/g.

Exemple 2:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on condense 432 g d'acide lactique et 101 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g d'un catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Amberlyst 15 et l'on obtient 350 g de copolymère obtenu à partir d'environ 80% d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a la viscosité suivante: 0,18 dl/g.

Exemple 3:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on condense 422,0 g d'acide lactique avec 144,0 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. Après enlèvement du catalyseur par filtration, on obtient 350 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 75% en poids d'acide lactique et 25% en poids d'acide glycolique. Le copolymère présente la viscosité suivante: 0,19 dl/g.

Exemple 4:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 252 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après enlèvement du catalyseur, 750 g d'un copolymère dont une RMN montre qu'il comprend environ 79% de motifs lactiques et environ 21% de motifs glycoliques. Le copolymère présente la viscosité suivante: 0,20 dl/g.

Exemple 5:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 5,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après traitement, 630 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 90% en poids d'acide lactique et environ 10% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a une viscosité de 0,20 dl/g.

Exemple 6:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on condense 710 g d'acide lactique avec 190 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient 500 g de copolymère obtenu à partir d'environ 70% en poids d'acide lactique et d'environ 30% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a la viscosité suivante: 0,12 dl/g après 24 h à 175° C.

Exemple 7:

On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour condenser 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g de Dowex HCR-W2-H comme catalyseur de polymérisation. Après traitement, on recueille 750 g d'un copolymère contenant environ 89% en poids d'acide lactique et environ 11 % en poids d'acide glycolique, ayant la viscosité suivante: 0,20 dl/g.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 055

6

Les copolymères fournis par cette invention ont en outre été caractérisés par Chromatographie de perméabilité sur gel (Chromatographie liquide sous pression élevée) et détermination ultérieure du poids moléculaire. La Chromatographie de perméabilité sur gel sépare les molécules de l'échantillon en raison des différences de la 5 dimension moléculaire effective en solution. La séparation est effectuée en raison de la répartition de la dimension des pores dans le matériau de garniture. Cette technique analytique permet la détermination du poids moléculaire moyen en poids, du poids moléculaire moyen en nombre, de la distribution du poids moléculaire et l'indice io de dispersion des matériaux polymères.

Plusieurs expériences de ce type ont été effectuées sur les copolymères de cette invention. On a utilisé des colonnes chromatographi-ques de perméabilité sur gel classiques, et le support dans chaque cas est du [xStyragel du commerce. Tous les échantillons et références is ont été dissous dans une solution de 80 parties de tétrahydrofuranne et 20 parties de dichlorométhane. On a utilisé la méthode indirecte (c'est-à-dire la méthode du facteur Q) de calibrage des colonnes chromatographiques pour obtenir les moyennes des poids moléculaires pour les copolymères de l'invention. On utilise dans l'étalonnage 20 du polystyrène commercial avec un facteur Q de 41,3. Le tableau III donne plusieurs déterminations du poids moléculaire par des techniques chromatographiques de perméabilité sur gel classiques comme indiqué précédemment. On trouvera une discussion plus détaillée de la technique utilisée dans Slade, «Polymer Molecular Weights», Marcel Deckker, Inc., 1975.

Dans le tableau, la colonne I donne les proportions relatives de motifs acides lactiques et acides glycoliques constituant le copolymère analysé. La colonne II donne la viscosité intrinsèque de chaque copolymère analysé. La colonne III indique la résine échangeuse d'ions fortement acide utilisée pour préparer le copolymère qu'on analyse. La colonne IV donne la dimension moyenne en poids (en angströms) déterminée par la durée de rétention chromatographique de perméabilité sur gel pour le copolymère particulier. La colonne V donne les poids moléculaires moyens en poids pour les divers copolymères préparés par le procédé de cette invention. Les poids moléculaires moyens en poids sont déterminés en multipliant le facteur Q du polystyrène (41,3) par la dimension moyenne en poids en angströms du copolymère particulier analysé. La colonne VI donne le numéro de l'exemple en question.

Comme indiqué dans le tableau, les copolymères préférés de cette invention ont un poids moléculaire d'environ 15000 à environ 35000, et de préférence encore d'environ 15000 à environ 30000.

Tableau III

Poids moléculaires moyens en poids

Colonne I

Colonne II

Colonne III

Colonne IV

Colonne V

Colonne VI