JP2009535453A - マルチアームポリ(エチレングリコール)アミンを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年4月25日に出願された米国仮特許出願第60/794,806号明細書の米国特許法第119条に基づく優先権を主張する。
a)任意に溶媒の存在下で約100℃以下の温度で、塩化チオニルと3〜約10のアームを有する少なくとも1種のマルチアームPEGポリオールとを反応させて、クロリド末端基に転化されたマルチアームPEGポリオールのヒドロキシル末端基の少なくとも約95%を有するマルチアームPEGクロリドを生成させる工程と、
b)未反応塩化チオニルおよび任意の溶媒からマルチアームPEGクロリドを分離する工程と
を含む方法を提供する。
a)任意に溶媒の存在下で約100℃以下の温度で、塩化チオニルと3〜約10のアームを有する少なくとも1種のマルチアームPEGポリオールとを反応させて、クロリド末端基に転化されたマルチアームPEGポリオールのヒドロキシル末端基の少なくとも約95%を有するマルチアームPEGクロリドを生成させる工程と、
b)未反応塩化チオニルおよび任意の溶媒からマルチアームPEGクロリドを分離する工程と、
c)マルチアームPEGクロリドのクロリド末端基の少なくとも約95%をアミン末端基に転化し、それによりHClを発生させる反応生成物を生成させる温度でおよびその生成の間にマルチアームPEGクロリドを水性アンモニアまたは無水アンモニアのいずれかと反応させることにより反応混合物を生成させ、水性アンモニアまたは無水アンモニアが反応混合物のゲル化を防ぐのに十分な量である工程と、
d)任意に、反応生成物からHClを除去するか、またはHClを塩に転化するとともに前記塩を除去するかのいずれかの工程と、
e)任意に、(c)の反応生成物または工程(d)の生成物から水を除去する工程と
を含む方法を提供する。
本明細書で開示された方法のための出発材料は、ヒドロキシル基で終わるアーム3〜約10を有するマルチアームPEGポリオールである。適するマルチアームPEGポリオールには、樹状、櫛形および星形ポリ(エチレングリコール)が挙げられるが、それらに限定されない。典型的には、有用なマルチアームPEGポリオールは、約2,000〜約40,000ダルトンに加えて、約450〜約200,000ダルトンの分子量を有する。マルチアームPEGポリオールが、アーム長さの分布、および場合によってアーム数が異なる化学種の分布を有する一般に不均質混合物であることが認められるべきである。PEGポリオールが異なるアーム数を有する化学種の分布を有するとき、分布中の平均アーム数に基づくことができる。例えば、一実施形態において、マルチアームPEGポリオールは、ネクター・トランスフォーミング・セラピューティックス(Nektar Transforming Therapeutics)(Huntsville,AL)から入手できる8アーム星形PEGポリオールであり、それは、一部が8アーム未満を有し、一部が8アームを上回るマルチアーム星形PEGポリオールの混合物を含む。しかし、混合物中のマルチアーム星形PEGポリオールは平均で8つのアームを有する。更に、異なるアーム数および/または異なる分子量を有するマルチアームPEGポリオールの混合物は出発材料として用いてもよい。
少なくとも1種のマルチアームPEGクロリドを含む組成物は、少なくとも1種のマルチアームPEGポリオールを少なくとも1種のマルチアームPEGクロリドに転化することにより調製される。出発マルチアームPEGポリオールが、上述したようにアーム数が異なる化学種の分布を有する一般に不均質混合物であるので、マルチアームPEGクロリドを含む組成物も不均質混合物である。
少なくとも1種のマルチアームPEGアミンを含む組成物は、上述したように調製された少なくとも1種のマルチアームPEGクロリドのクロリド末端基を第一アミン末端基に転化することにより調製される。マルチアームPEGクロリドを調製するために用いられる出発マルチアームPEGポリオールが上述したようにアーム数が異なる化学種の分布を有する一般に不均質混合物であるので、マルチアームPEGアミンを含む組成物も不均質混合物である。
10,000の分子量を有する8アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒の存在しない状態で8アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより8アーム星形PEGクロリドを調製した。
8アーム星形PEG−Clの収量は100.9g(99%)であった。
濃水性アンモニアを用いる10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンを調製することであった。60℃で8アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより8アーム星形PEGアミンを調製した。イオン交換クロマトグラフィを用いて、反応において生成したHClを除去した。
濃水性アンモニアを用いる10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンを調製することであった。60℃で8アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより8アーム星形PEGアミンを調製した。炭酸カリウムの添加によって、反応において生成したHClを塩に転化し、8アーム星形PEGアミンを溶媒抽出によって塩から分離した。
濃水性アンモニアを用いる10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンを調製することであった。80℃で8アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより8アーム星形PEGアミンを調製した。
無水アンモニアを用いる10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンを調製することであった。60℃で8アーム星形PEGクロリドを無水アンモニアと反応させることにより8アーム星形PEGアミンを調製した。イオン交換クロマトグラフィを用いて、反応において生成したHClを除去した。
無水アンモニアを用いる10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンを調製することであった。80℃で8アーム星形PEGクロリドを無水アンモニアと反応させることにより8アーム星形PEGアミンを調製した。イオン交換クロマトグラフィを用いて、反応において生成したHClを除去した。
10,000の分子量を有する6アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する6アーム星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒の存在しない状態で6アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより6アーム星形PEGクロリドを調製した。
濃水性アンモニアを用いる10,000の分子量を有する6アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する6アーム星形PEGアミンを調製することであった。6アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより6アーム星形PEGアミンを調製した。イオン交換クロマトグラフィを用いて、反応において生成したHClを除去した。
2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒としてジクロロメタン中で周囲温度で4アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより4アーム星形PEGクロリドを調製した。
濃水性アンモニアを用いる2,000の分子量を有する4アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGアミンを調製することであった。4アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより4アーム星形PEGアミンを調製した。イオン交換クロマトグラフィを用いて、反応において生成したHClを除去した。
触媒としてN,N−ジメチルホルムアミドおよび塩化鉄を用いる2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドを調製することであった。触媒としてDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)および塩化鉄の存在下で4アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより4アーム星形PEGクロリドを調製した。
触媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを用いる2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドを調製することであった。触媒としてDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下で4アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより4アーム星形PEGクロリドを調製した。
濃水性アンモニアを用いる2,000の分子量を有する4アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGアミンを調製することであった。4アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより4アーム星形PEGアミンを調製した。
2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒の存在しない状態で60℃で4アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより4アーム星形PEGクロリドを調製した。
無水アンモニアを用いる2,000の分子量を有する4アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGアミンを調製することであった。60℃で4アーム星形PEGクロリドを無水アンモニアと反応させることにより4アーム星形PEGアミンを調製した。イオン交換クロマトグラフィを用いて、反応において生成したHClを除去した。
アーム数と分子量の混合物を有する星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、アーム数と分子量の混合物を有する星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒の存在しない状態で分子量2,000の4アーム星形PEG−OHと分子量10,000の8アームPEG−OHの混合物を塩化チエニルと反応させることにより分子量2,000の4アーム星形PEGクロリドと分子量10,000の8アームPEGクロリドの混合物を調製した。
40,000の分子量を有する8アーム星形PEGクロリドの合成
この実施例の目的は、40,000の分子量を有する8アーム星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒としてジクロロメタン中で8アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより8アーム星形PEGクロリドを調製した。
濃水性アンモニアを用いる40,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンの合成
この実施例の目的は、40,000の分子量を有する8アーム星形PEGアミンを調製することであった。60℃で8アーム星形PEGクロリドを濃水性アンモニアと反応させることにより8アーム星形PEGアミンを調製した。反応において生成したHClを炭酸カリウムの添加によって塩に転化し、溶媒抽出によって塩から8アーム星形PEGアミンを分離した。
10,000の分子量を有する8アームPEGクロリドの合成
この実施例の目的は、10,000の分子量を有する8アーム星形PEGクロリドを調製することであった。溶媒の存在下で8アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより8アーム星形PEGクロリドを調製した。ヒドロキシル基のモル当量当たり6モル未満の塩化チオニルを4時間の反応時間を伴う反応において用いた。
10,000の分子量を有する8アームPEGアミンの合成
実施例19に記載されたように調製された8アーム星形PEGクロリドを実施例2の方法により8アーム星形PEGアミンに転化した。実施例2に記載されたようにピリジン中の過剰の無水酢酸による8アーム星形PEGアミンの処理および1H NMRによる製品の検査は、クロリド末端基の完全な転化および−OH末端基の−NH2末端基への総合的な99%転化率を示した。1H NMRおよびSECによる製品の分析により、実施例2で報告された結果と一致した結果を得た。
触媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを用いる85℃での2,000の分子量を有する4アームPEGクロリドの合成
この実施例の目的は、2,000の分子量を有する4アーム星形PEGクロリドを調製することであった。触媒としてDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下で85℃で4アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより4アーム星形PEGクロリドを調製した。
2,000の分子量を有する4アームPEGアミンの合成
実施例21に記載されたように調製された4アーム星形PEGクロリドを実施例10の方法により4アーム星形PEGアミンに転化した。実施例2に記載されたようにピリジン中の過剰の無水酢酸による4アーム星形PEGアミンの処理および1H NMRによる製品の検査は、クロリド末端基の完全な転化および−OH末端基の−NH2末端基への総合的な99%転化率を示した。1H NMRおよびSECによる製品の分析により、実施例10で報告された結果と一致した結果を得た。
触媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを用いる40,000の分子量を有する8アームPEGクロリドの合成
この実施例の目的は、40,000の分子量を有する8アーム星形PEGクロリドを調製することであった。触媒としてDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下で8アーム星形PEG−OHを塩化チオニルと反応させることにより8アーム星形PEGクロリドを調製した。
ヒドロキシル末端基のクロリド末端基への転化率は、実施例1に記載された方法を用いて99%を上回ることが測定された。1H NMRおよびSECによる製品の分析により、実施例17で報告された結果と一致した結果を得た。
Claims (19)
- 3〜約10のアームを有する少なくとも1つのマルチアームPEGクロリドを含む組成物を製造する方法であって、
a)約100℃以下の温度で、場合により溶媒の存在下で、塩化チオニルと少なくとも1つの3〜約10のアームを有するマルチアームPEGポリオールとを反応させて、マルチアームPEGポリオールのヒドロキシル末端基の少なくとも約95%がクロリド末端基に変換されたマルチアームPEGクロリドを生成させる工程、および
b)未反応塩化チオニルおよび該任意の溶媒からマルチアームPEGクロリドを分離する工程
を含む上記方法。 - 3〜約10のアームを有する少なくとも1つのマルチアームPEGアミンを含む組成物を製造する方法であって、
a)約100℃以下の温度で、場合により溶媒の存在下で、塩化チオニルと少なくとも1つの3〜約10のアームを有するマルチアームPEGポリオールとを反応させて、該マルチアームPEGポリオールのヒドロキシル末端基の少なくとも約95%がクロリド末端基に変換されたマルチアームPEGクロリドを生成させる工程、
b)未反応塩化チオニルおよび該任意の溶媒から該マルチアームPEGクロリドを分離する工程、
c)マルチアームPEGクロリドのクロリド末端基の少なくとも約95%をアミン末端基に変換し、それによりHClを発生させる反応生成物を生成させる時間および温度で、マルチアームPEGクロリドを、反応混合物のゲル化を防ぐのに十分な量である水性アンモニアまたは無水アンモニアのいずれかと反応させることにより反応混合物を生成させる工程、
d)場合により、反応生成物からHClを除去すること、または塩基の添加によってHClを塩に変換して、塩を除去することのいずれかの工程、および
e)場合により、(c)の反応生成物または工程(d)の生成物から水を除去する工程を含む上記方法。 - 工程(a)の反応が約0℃〜約100℃の温度においてである請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)の反応が約20℃〜約100℃の温度においてである請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)の反応が約2時間〜約24時間行われる請求項1または2に記載の方法。
- 任意の溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項1または2に記載の方法。
- 工程(b)の分離が塩化チオニルを除去すること、および任意の溶媒を減圧下で蒸発させることにより行われる請求項1または2に記載の方法。
- マルチアームPEGポリオールが、8アーム星形PEGポリオール、6アーム星形PEGポリオールおよび4アーム星形PEGポリオールからなる群から選択される請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)の反応が触媒の存在下で行われる請求項1または2に記載の方法。
- 触媒が、N,N−ジアルキルホルムアミド、鉄(III)塩およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項9に記載の方法。
- N,N−ジアルキルホルムアミドが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンおよびN−ホルミルピロリジンからなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- 鉄(III)塩が、塩化鉄(III)、酸化鉄(III)および硫酸鉄(III)からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- 工程(c)の反応混合物の生成が、約60℃〜約100℃の温度で約4時間〜約48時間マルチアームPEGクロリドを水性アンモニアと反応させることにより行われる請求項2に記載の方法。
- 水性アンモニアが約28質量%の濃度を有する濃水性アンモニアである請求項13に記載の方法。
- 工程(c)の反応混合物の生成が、約60℃〜約100℃の温度で約4時間〜約48時間マルチアームPEGクロリドを無水アンモニアと反応させることにより行われる請求項2に記載の方法。
- 水酸化物形態の強塩基性アニオン交換樹脂によるイオン交換プロセスを用いて、HClを反応生成物から場合により除去する請求項2に記載の方法。
- 工程(d)のHClを塩に変換するために用いられる塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素リチウムからなる群から選択される請求項2に記載の方法。
- 溶媒抽出、沈殿、透析および限外濾過からなる群から選択された方法を用いて、塩を反応生成物から場合により除去する請求項2に記載の方法。
- 凍結乾燥、限外濾過および噴霧乾燥からなる群から選択される方法を用いて、水を工程(c)の反応生成物または工程(d)の生成物から場合により除去する請求項2に記載の方法。
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