JP2003063998A - 薬物溶解剤用ポリエチレングリコールおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬物を溶解させた際、薬物の安定性に優れた
薬物溶解剤用ポリエチレングリコールおよびその製造方
法を提供する。 【解決手段】 ポリエチレングリコールを水と混合して
５０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容
量のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマ
トグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成
体の含有量が２重量％以下であり、分子量が２００〜６
００である薬物溶解剤用ポリエチレングリコール、およ
び粗製ポリエチレングリコールを酸素濃度０．１％以下
の条件下で精製することを特徴とする薬物溶解剤用ポリ
エチレングリコールの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、薬物を溶解させた際、
その薬物の安定化に優れた薬物溶解剤用ポリエチレング
リコールおよびその製造方法に関する。また、測定困難
であったポリエチレングリコールの薬物に対する安定性
を効率よく測定する安定性評価方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリエチレングリコールは薬物に対する
溶解性が優れていることから、日本薬局方医薬品「マク
ロゴール」として種々の薬物の溶解剤として利用されて
いる。しかしながら、近年、医薬品の剤形の多様化に伴
い、ポリエチレングリコール中の不純物の影響により薬
物の一部が劣化し、医薬品として使用が困難になり、ポ
リエチレングリコールが溶解剤として使用できないケー
スがある。通常、高品質ポリアルキレングリコールの指
標として過酸化物価、アルデヒド含有量がよく利用され
ている（特開平１１−６０７２２号公報、Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ ｖｏｌ．１０３ ４００−４０２，１９７８）
が、過酸化物やアルデヒドが軟質ポリウレタンフォーム
製造時のスコーチの発生の原因になったり、イソシアネ
ートとの反応性が悪くなる（特開昭６２−２６７３２６
号公報）ことも知られている。これまで溶解剤としてポ
リエチレングリコールを用いたとき、薬物を安定化させ
るための手段としては、嫌気性条件下で保存すること、
抗酸化剤であるトコフェロールを添加することが知られ
ている（特開２０００−２４７８８３号公報）。しかし
ながら、製造直後のポリエチレングリコールの品質が悪
いと、これらの方法を用いても薬物の劣化を防ぐことは
できない。また、ポリエチレングリコール自体に抗酸化
剤を加えることは医薬品添加剤として認められていな
い。

【０００３】ポリエチレングリコールはアルカリ金属化
合物である水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを触
媒として使用し、エチレングリコールやジエチレングリ
コールにエチレンオキシドを付加重合して工業的に製造
されている。一般的には水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムを触媒として重合開始剤であるエチレングリコ
ールあるいはジエチレングリコールを仕込んだ反応容器
中にエチレンオキシドを連続的に圧入しながら、反応温
度１０５〜１５０℃、最大圧力０．４９０〜０．５８８
ＭＰａ）の条件で、所定の分子量が得られるまで反応さ
せ、粗製ポリエチレングリコールを生成する。次いで粗
製ポリエチレングリコール中のカリウムアルコラートあ
るいはナトリウムアルコラートを無機酸等の酸で中和
後、脱水、乾燥し、析出したカリウム塩を濾過により除
去して製造されている。しかしながら、このようにして
製造されたポリエチレングリコールは過酸化物（ペルオ
キシド化合物）、アルデヒド（ホルムアルデヒド、アセ
トアルデヒドなど）などに代表される不純物が多く含ま
れ、薬物と混合した際に経時的に薬物の変性を招くこと
がある。ポリアルキレングリコールの高品質化への試み
はポリウレタンフォーム、ポリウレタンエラストラマー
のような分野で行われており、特開平１１−６０７２２
号公報ではホスファゼン化合物のような触媒を用い、中
和後に抗酸化剤を添加している。しかしながら、医薬品
としての使用を考えるとホスファゼン化合物のような触
媒は触媒由来の塩の残存を考えると好ましくない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、薬物
を溶解させた際、薬物の安定性に優れた薬物溶解剤用ポ
リエチレングリコールおよびその製造方法を提供するこ
とにある。また過酸化物価、アルデヒド含有量では示さ
れない薬物の変性を引き起こすポリエチレングリコール
中の不純物含有量を測定することができる安定性評価方
法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１） ポリエチレングリコールを水と混合して５０重
量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量のベ
ンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマトグラ
フィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含
有量が２重量％以下であり、分子量が２００〜６００で
ある薬物溶解剤用ポリエチレングリコール、（２） 粗
製ポリエチレングリコールを酸素濃度０．１％以下の条
件下で精製を行う前記の薬物溶解剤用ポリエチレングリ
コールの製造方法。（３） 精製が下記の工程からなる
前記の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法 （Ａ）７０〜１４０℃、６６６６Ｐａ以下でエチレンオ
キシドを除去する工程、（Ｂ）不活性ガス雰囲気下、２
０〜５０℃で中和する工程、および（Ｃ）不活性ガス雰
囲気下、２０〜５０℃で吸着剤処理を行い、ろ過を行う
工程（４） ポリエチレングリコールを水と混合して５
０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量
のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマト
グラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体
の含有量を定量することからなるポリエチレングリコー
ルの安定性評価方法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の薬物溶解剤用ポリエチレ
ングリコールは分子量２００〜６００の任意なものでよ
いが、医薬品添加剤として認められているポリエチレン
グリコール（マクロゴール）２００、３００、４００、
６００など日本薬局方医薬品あるいは医薬品添加物規格
収載品が好ましい。

【０００７】本発明の薬物溶解剤用ポリエチレングリコ
ールはポリエチレングリコールを水と混合してポリエチ
レングリコール５０重量％水溶液を作製し、その水溶液
に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０〜
６０℃で２０日間静置後、液体クロマトグラフィーで測
定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量が２重
量％以下、好ましくは１重量％以下、より好ましくは
０．５重量％以下である。ベンジルアルコールの酸化生
成体の割合が２重量％をこえると、医薬品に使用される
種々の薬物の一部を劣化させるため、薬物溶解剤として
の使用が困難になる。

【０００８】ポリエチレングリコールは様々な薬物の溶
解剤として使用されており、その投与経路は経口投与、
一般外用剤、直腸膣尿道適用、歯科外用及び口中用、静
脈内注射、局所麻酔注射、筋肉内注射、皮下注射、耳鼻
科用剤など多岐にわたっている。通常薬物溶解剤とし
て、使用量は薬物に対して任意の量のポリエチレングリ
コールを用いることができる。また、その他エタノー
ル、プロパノールのようなアルコールやグリセリンのよ
うな多価アルコールなどの溶解剤と併用してもよい。ま
た、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート
８０などの界面活性剤、ショ糖、果糖などの甘味剤、ク
エン酸、酒石酸などの酸味剤、ストロベリーフレーバ
ー、オレンジフレーバーなどの香料、安息香酸、パラベ
ン類などの防腐剤、その他可溶化剤、安定化剤など添加
剤を適宜加えてもよい。これら薬物溶解剤は、製剤に使
用する薬物の溶解性が優れたものでなければならない。
また、その溶解剤を使用したときの薬物の安定性が良く
なければならない。更にその溶解剤は毒性が低いもので
なければならない。

【０００９】ベンジルアルコールの酸化生成体の測定は
以下のように行う。被検物質であるポリエチレングリコ
ールを水と混合して、ポリエチレングリコール５０重量
％水溶液を蓋付きのガラス容器にいれ、次いで、その１
／１００容量のベンジルアルコールを加える。密栓後、
１〜２分間攪拌し２０〜６０℃で２０日間静置する。こ
の時、２０℃未満だと反応が進まず、６０℃を越えると
温度の影響でベンジルアルコールの酸化体生成体が生成
するので好ましくない。２０日経過後、７０％１／１５
モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノー
ル混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマトグラフに１０
μＬ注入する。液体クロマトグラフィーの条件はカラム
としてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ１２０）を用
い、移動相として７０％１／１５モル／Ｌリン酸緩衝液
（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液を１ｍＬ／
分の流速で流す。カラムオーブンの温度は４０℃、検出
は紫外線（ＵＶ、ｎｍ）で行う。ベンジルアルコールの
ピークは６．４分付近に検出され、その酸化体は１０．
２分付近に検出される。それぞれのピーク面積より酸化
体生成体の割合を計算する。

【００１０】本発明の製造方法に用いる粗製ポリエチレ
ングリコールは例えば、下記の方法で製造することがで
きる。エチレングリコールまたはジエチレングリコール
のような活性水素化合物に水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどのようなアルカリ金属化合物を触媒として、
反応温度１０５〜１５０℃、最大圧力０．４９０〜０．
５８８ＭＰａの条件で、所定の分子量が得られるまでエ
チレンオキシドの付加重合を行い粗製ポリエチレングリ
コールを得る。この粗製ポリエチレングリコールを用い
て薬物溶解剤として使用するためには、酸素濃度を０．
１％以下の条件下で精製を行う必要がある。粗製ポリエ
チレングリコールの精製は、上記の条件を満たせば公知
の精製方法を用いてもよい。例えば、まずエチレンオキ
シドの除去を行い、次に反応がアルカリ条件下で行われ
ているため、酸により中和を行う。その後、最後に酸を
加えて生成した塩を濾過により取り除くことにより行わ
れる。具体的には、精製として（Ａ）残存エチレンオキ
シド除去工程、（Ｂ）中和工程および（Ｃ）吸着剤処理
工程を行うことが好ましい。

【００１１】（Ａ）工程としては、温度条件が７０〜１
４０℃、好ましくは８５〜１２０℃で６６６６Ｐａ以下
の真空下で未反応のエチレンオキシドの除去を行う。７
０℃未満だと十分にエチレンオキシドの除去が行えず、
１４０℃を越えるとポリエチレングリコールの分解がお
こる。また、製造する量にもよるが、エチレンオキシド
の除去工程に要する時間は好ましくは１２０〜２４０
分、より好ましくは１８０〜２４０分行う。１２０分未
満であると十分にエチレンオキシドの除去が行えない場
合もあり、２４０分を超えるとポリエチレングリコール
の分解がおこる場合もある。エチレンオキシドの除去が
不充分な場合は、医薬品添加剤としての毒性の観点から
も好ましくなく、薬物の安定化にも影響を及ぼす可能性
がある。

【００１２】（Ｂ）工程としては、窒素、ヘリウム、ア
ルゴンなどの不活性ガスを系中の酸素濃度が０．１％以
下となるように導入し、２０〜５０℃、好ましくは３０
〜４０℃の温度条件下で酸を添加し攪拌することによる
中和工程である。酸素濃度が０．１％を超えると過酸化
物、アルデヒドなどの不純物が発生するため好ましくな
い。また、温度が５０℃を超えると過酸化物、アルデヒ
ドなどの不純物が発生するため好ましくなく、２０℃未
満だと分子量の大きなものでは、粘度が高いため攪拌効
率が悪くなり、均一に混和できない。また、製造する量
にもよるが、処理時間は好ましくは３０〜１２０分、よ
り好ましくは３０〜６０分行う。処理時間、すなわち攪
拌時間が３０分未満だと均一に混和しない場合もあり、
１２０分を超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物
が発生する場合もある。不活性ガスの導入は、化学工業
分野で用いられる常用の方法、例えば、導管を用いて液
相中に導入する方法（ガスバブリング法）が適用でき、
反応容器中の酸素量を下げるためには、不活性ガスを加
圧充填した後、容器内の圧力を下げる操作を繰り返して
もよいし、真空下の容器に不活性ガスを充填してもよ
い。中和に使用する酸は無機酸、無機酸酸性塩および有
機酸から選ばれる少なくとも一種の中和剤である。無機
酸としては例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、ピ
ロリン酸、塩酸、硫酸、亜硫酸およびそれらの水溶液が
挙げられる。無機酸酸性塩としては、例えばリン酸二リ
チウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸一水素リチウム、リン酸一水素カリウム、リ
ン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。有機酸として
は、例えば、ギ酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、マレイ
ン酸などが挙げられる。特に好ましくは医薬品添加剤と
しての使用実績があり、製品の安定性にも優れているリ
ン酸であり、水溶液の形態で用いることがよい。これら
の酸は粗製ポリエチレングリコール中に含まれるアルカ
リ触媒１モルに対して０．２〜２モル使用する。好まし
くは０．２〜１．５モルである。酸の量が０．２モルよ
り少なくても２モルより多くても、（Ｃ）工程において
吸着剤で十分に処理を行なうことができないため好まし
くない。酸の量が少ないときは（Ｃ）工程でアルカリ吸
着剤を使用するのが好ましく、多いときは酸吸着剤を使
用するのが好ましい。

【００１３】（Ｃ）工程としては、（Ｂ）工程と同様に
窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性ガスを系中の酸
素濃度が０．１％以下になるまで導入し、２０〜５０
℃、好ましくは３０〜４０℃の温度条件下で吸着剤を添
加し攪拌する。酸素濃度が０．１％を超えると過酸化
物、アルデヒドなどの不純物が発生するため好ましくな
い。また、５０℃より高いと過酸化物、アルデヒドなど
の不純物が発生するため好ましくなく、２０℃未満だと
吸着剤の効果が不十分になり好ましくない。また、処理
時間は、処理を行うポリエチレングリコールの量にもよ
るが、好ましくは３０〜１２０分、より好ましくは３０
〜６０分である。処理時間、すなわち攪拌時間が３０分
未満だと不純物が吸着されない場合もあり、１２０分を
超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生する
場合もある。また、吸着剤の処理を行わないと次のろ過
での中和塩の除去に時間がかかり、化合物の劣化を促進
する。吸着剤としては例えば合成ケイ酸マグネシウム、
合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・マ
グネシウム、活性白土、ゼオライト、酸性白土等が用い
られる。具体的な吸着剤としては、例えば、トミックス
ＡＤ−１００、トミックスＡＤ−２００、トミックスＡ
Ｄ−７００、トミックスＡＤ−９００（富田製薬（株）
製）、キョーワード３００、キョーワード６００、キョ
ーワード７００、キョーワード１０００（協和化学工業
（株）製）等各種の商品名で市販されている。これらの
吸着剤は単独もしくは２種以上併用してもかまわない。

【００１４】これら吸着剤の処理量は中和後のｐＨによ
るが、ポリエチレングリコールに対して０．０５〜５重
量％使用する。好ましくは０．１〜２重量％である。
０．０５重量％未満だと吸着処理が十分に行なえず、製
品がアルカリ性あるいは酸性になり好ましくない。５重
量％をこえると吸着剤の量が多すぎ、次の濾過に時間が
かかり、化合物の劣化を促進するため好ましくない。吸
着剤処理後、濾過操作によりポリエチレングリコールの
回収を行なう。その際に、けいそう土、セライトなどの
濾過助剤を用いてもよい。濾過操作は系中の酸素濃度が
０．１％未満になるように密閉系で不活性ガスにより加
圧濾過を行う。

【００１５】これら（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）工程は
連続して行うことが好ましいが、これらの工程の間に、
例えば脱水工程などを行ってもよい。ただし、その際、
系中の酸素濃度は０．１％以下でなければならない。

【００１６】

【発明の効果】本発明の薬物溶解剤用ポリエチレングリ
コールは、薬物の安定性に優れているため薬物溶解剤と
して最適である。また、本発明安定性評価方法は、従来
測定困難であったポリエチレングリコール中の不純物含
有量の測定を効率よく行うことができ有用である。

【００１７】

【実施例】実施例１ ５Ｌのオートクレーブに５３０ｇ（５モル）のジエチレ
ングリコールを仕込み、水酸化カリウム２ｇ（３５ミリ
モル）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３
５±５℃でエチレンオキシド、１４７０ｇを圧入し、付
加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い、
粗製ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃
まで冷却し、６６６６Ｐａに真空度が達した後１８０分
間、エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素
バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７
％）、８５％リン酸を１．２ｇ加え、４０±５℃で１時
間攪拌して中和を行った。更に４０±５℃で窒素バブリ
ングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、
キョーワード７００（協和化学工業（株）製）、１２ｇ
を加え１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４０
０のポリエチレングリコールを得た（収量：１９３０
ｇ）。得られたポリエチレングリコール２５ｇを蓋付き
のガラス容器にいれ、水を加え５０ｍＬにして溶解させ
た。次いで、０．５ｍｌのベンジルアルコールを加え密
栓し、２分間攪拌し４０℃で２０日間静置した。２０日
経過後、７０％１／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ
７．４）、３０％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、
液体クロマトグラフに１０μＬ注入した。液体クロマト
グラフィーの条件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ
Ｃ１８（ＳＧ１２０）を用い、移動相として７０％ １
／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メ
タノール混合溶液を１ｍｌ／分の流速で行なった。カラ
ムオーブンの温度は４０℃で検出はＵＶで行った。ベン
ジルアルコールのピークは６．４分付近に検出され、そ
の酸化生成体は１０．２分付近に検出される。それぞれ
のピーク面積より得られた酸化生成体の割合は０．２％
だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸
化物価は０．３ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は
０．４ｐｐｍだった。過酸化物価の測定は、試料をクロ
ロホルムに溶解させた後、酢酸、ヨウ化カリウムのメタ
ノール飽和溶液を加え暗所で３０分放置した後、イオン
交換水を加え、クロロホルム層に遊離ヨウ素を移行さ
せ、チオ硫酸ナトリウム標準液で滴定を行い算出した。
ホルムアルデヒド含量の測定は、試料を精製水、アセチ
ルアセトン試液、イソプロピルアルコールに溶解させ、
６０℃で、１時間放置後、吸光度測定を行なった（４１
０〜４１５ｎｍにおける吸収最大波長）。別にホルムア
ルデヒド標準液の測定結果から得られた検量線を用いて
試料中のホルムアルデヒド量を算出した。

【００１８】実施例２ 実施例１と同様の方法で、粗製ポリエチレングリコール
を製造し、エチレンオキシド除去工程を行った。８５％
リン酸を２．８ｇ加え、窒素ガスを導入し、０．４９０
ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブロ
ーする操作を３回繰り返した後（系中の酸素濃度：０．
０８％）、４０±５℃で１時間攪拌して中和した。更に
キョーワード７００、６ｇおよびキョーワード３００
（協和化学工業（株）製）、６ｇを加え、窒素ガスを導
入し、０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰ
ａまで窒素ブローする操作を３回繰り返した後（系中の
酸素濃度：０．０８％）、４０±５℃、１時間攪拌した
後、加圧濾過を行い、分子量４００のポリエチレングリ
コールを得た（収量：１９２１ｇ）。液体クロマトグラ
フィーによるベンジルアルコールの酸化生成体検出方法
は実施例１と同様に行なった。その結果、得られた酸化
生成体の割合は０．３％だった。また、得られたポリエ
チレングリコールの過酸化物価は０．２ｍｅｑ／ｋｇ、
ホルムアルデヒドの量は０．５ｐｐｍだった。過酸化物
価およびホルムアルデヒドの測定方法は実施例１と同様
に行なった。

【００１９】実施例３ ５Ｌのオートクレーブに５３０ｇ（５モル）のジエチレ
ングリコールを仕込み、水酸化カリウム１ｇ（１８ミリ
モル）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３
５±５℃でエチレンオキシド、４７０ｇを圧入し、付加
反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い粗製
ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃まで
冷却し、６６６６Ｐａに真空度が達した後１８０分間、
エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素バブ
リングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７
％）、８５％リン酸を０．６ｇ加え、４０±５℃で０．
５時間攪拌して中和を行った。更に４０±５℃で窒素バ
ブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７
％）、キョーワード７００（協和化学工業（株）製）、
６ｇを加え０．５時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分
子量２００のポリエチレングリコールを得た（収量：９
３１ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアル
コールの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なっ
た。その結果、得られた酸化生成体の割合は０．３％だ
った。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化
物価は０．２ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は
０．１ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒ
ドの測定方法は実施例１と同様に行なった。

【００２０】比較例１ 実施例１と同様の方法で、粗製ポリエチレングリコール
を製造し、エチレンオキシド除去工程を行った。８５％
リン酸を１．２ｇ加え、窒素ガスを加え０．４９ＭＰａ
まで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローし
（系中の酸素濃度：０．２％）、４０±５℃で１時間攪
拌して中和を行った。次いでキョーワード７００（協和
化学工業（株）製）、１２ｇを加え、窒素ガスを加え
０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで
窒素ブローし（系中の酸素濃度：０．２％）、４０±５
℃で１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４００
のポリエチレングリコールを得た（収量：１９１４
ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコー
ルの酸化体検出方法は実施例１と同様に行なった。その
結果、得られた酸化生成体の割合は５％だった。また、
得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．３
ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．３ｐｐｍだ
った。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定方法は
実施例１と同様に行なった。

【００２１】比較例２ 実施例１と同様の方法で、粗製ポリエチレングリコール
を製造し、エチレンオキシド除去工程を行った。８５％
リン酸を１．２ｇ加え、窒素ガスを加え０．４９ＭＰａ
まで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローし
（系中の酸素濃度：０．２％）、８０±５℃で１時間攪
拌して中和を行った。次いで窒素バブリングを行ないな
がら（系中の酸素濃度：０．０７％）、キョーワード７
００（協和化学工業（株）製）、１２ｇを加え、８０±
５℃、１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４０
０のポリエチレングリコールを得た（収量：１９３９
ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコー
ルの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なった。
その結果、得られた酸化生成体の割合は１２％だった。
また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は
０．４ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．５ｐ
ｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定
方法は実施例１と同様に行なった。

【００２２】比較例３ ５Ｌのオートクレーブに５３０ｇ（５モル）のジエチレ
ングリコールを仕込み、水酸化カリウム３ｇ（５４ミリ
モル）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３
５±５℃でエチレンオキシド、２４７０ｇを圧入し、付
加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い粗
製ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃ま
で冷却し、６６６６Ｐａに真空度が達した後１８０分
間、エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素
バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７
％）、８５％リン酸を１．９ｇ加え、８０±５℃、１時
間、攪拌して中和を行った。次いでキョーワード７００
（協和化学工業（株）製）、１８ｇを加え、窒素ガスを
加え０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａ
まで窒素ブローし（系中の酸素濃度：０．２％）、４０
±５℃、で１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量
６００のポリエチレングリコールを得た（収量：２９０
４ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコ
ールの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なっ
た。その結果、得られた酸化生成体の割合は９％だっ
た。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物
価は０．２ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．
２ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの
測定方法は実施例１と同様に行なった。

【００２３】

【表１】

【００２４】（Ｂ）中和工程および（Ｃ）吸着剤処理工
程において系中の酸素濃度を０．１％以下で行った実施
例の結果は何れもベンジルアルコールを用いたテストで
酸化生成体の割合が２重量％以下であった。一方、比較
例においては、（Ｂ）中和工程および（Ｃ）吸着剤処理
工程のいずれかまたは両方の工程において系中の酸素濃
度が０．１％を越えていたため、ベンジルアルコールの
酸化生成体が２重量％を超えていた。また、この時のＰ
ＯＶ、ホルムアルデヒドの発生量は実施例とあまり変化
がなかったことから、ベンジルアルコールを用いた安定
性評価方法が有効であることが分かる。

【００２５】試験例１ 実施例１および比較例１で得られたポリエチレングリコ
ール２．５ｇをそれぞれバイアルに入れた後、鎮痛剤で
あるインドメタシンを１０ｍｇ加え、攪拌後室温に放置
した。５日後に溶液５０μＬをサンプリングし、７０％
１／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０
％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマトグ
ラフに１０μＬ注入した。液体クロマトグラフィーの条
件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ１
２０）を用い、移動相として７０％ １／１５モル／Ｌ
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶
液を１ｍＬ／分の流速で行なった。カラムオーブンの温
度は４０℃で検出はＵＶで行った。インドメタシンのピ
ークは７．２分付近に検出され、新たに生じた不純物は
４．６分付近に検出された。実施例１のポリエチレング
リコールを使用したときの不純物の割合は０．０２％、
比較例１のポリエチレングリコールを使用したときの不
純物の割合は０．１３％だった。比較例１のポリエチレ
ングリコールは実施例１のポリエチレングリコールを使
用してよりも６．５倍の不純物が生成していた。

【００２６】試験例２ 実施例１および比較例１で得られたポリエチレングリコ
ール２．５ｇをそれぞれバイアルに入れた後、抗生物質
クロラムフェニコールを１５ｍｇ加え、攪拌後室温に放
置した。５日後に溶液５０μＬをサンプリングし、７０
％ １／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３
０％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマト
グラフに１０μＬ注入した。液体クロマトグラフィーの
条件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ
１２０）を用い、移動相として７０％ １／１５モル／
Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合
溶液を１ｍＬ／分の流速で行なった。カラムオーブンの
温度は４０℃で検出はＵＶで行った。クロラムフェニコ
ールのピークは２．３分付近に検出され、新たに生じた
不純物は６．９分付近に検出された。実施例１のポリエ
チレングリコールを使用したときの不純物の割合は０．
４５％、比較例１のポリエチレングリコールを使用した
ときの不純物の割合は４．７５％だった。比較例１のポ
リエチレングリコールは実施例１のポリエチレングリコ
ールを使用してよりも１０．６倍の不純物が生成してい
た。

【００２７】

【表２】

【００２８】以上の結果から、インドメタシンの場合、
実施例１で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリコー
ルを用いたほうが、比較例１で得られた薬物溶解剤用ポ
リエチレングリコールを用いたときより６．５倍安定性
に優れていた。クロラムフェニコールの場合、実施例１
で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの方
が、比較例１で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリ
コールを用いたときより１０．６倍安定性に優れてい
た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ポリエチレングリコールを水と混合して５
   ０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量
   のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマト
   グラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体
   の含有量が２重量％以下であり、分子量が２００〜６０
   ０である薬物溶解剤用ポリエチレングリコール。
2. 【請求項２】粗製ポリエチレングリコールを酸素濃度
   ０．１％以下の条件下で精製することを特徴とする請求
   項１記載の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造
   方法。
3. 【請求項３】精製が下記の工程からなる請求項２記載の
   薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法 （Ａ）７０〜１４０℃、６６６６Ｐａ以下でエチレンオ
   キシドの除去を行う工程、（Ｂ）不活性ガス雰囲気下、
   ２０〜５０℃で中和する工程、および（Ｃ）不活性ガス
   雰囲気下、２０〜５０℃で吸着剤処理を行い、ろ過を行
   う工程
4. 【請求項４】ポリエチレングリコールを水と混合して５
   ０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量
   のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマト
   グラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体
   の含有量を定量することからなるポリエチレングリコー
   ルの安定性評価方法。