WO2019093491A1 - クエン酸第二鉄水和物の製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel process for the preparation of ferric citrate hydrate.
- ferric citrate As a method of producing ferric citrate, ferric chloride hexahydrate is reacted with alkali such as sodium hydroxide to form ferric hydroxide, and then reacted with citric acid to obtain a second citric acid. Methods of producing iron are known (see Patent Documents 1 and 2).
- ferric citrate is dissolved in the blood, and ferric ion is bound to the phosphate, and the ferric phosphate compound is precipitated in the digestive tract, whereby the phosphate in the blood is absorbed from the body. It is known that elimination and, further, conversion of ferric citrate-derived citric acid into bicarbonate, reduces the symptoms of renal failure patients.
- Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose a method of obtaining amorphous ferric citrate having high dissolution rate and solubility in blood by the above method. Furthermore, Patent Document 2 describes that ferric citrate having a BET specific surface area of 20 to 45 m 2 / g can be obtained.
- ferric citrate is known to cause ulcerative gastrointestinal side effects, and in order to reduce the occurrence of side effects, it is necessary to reduce the dose of ferric citrate, There is a need to further improve the specific surface area in order to improve the dissolution rate and solubility in blood.
- the reaction in the reaction of ferric hydroxide and citric acid, the reaction is carried out at a high temperature of 60 to 90 ° C. to dissolve ferric hydroxide, and under such conditions, It has been clarified by the present inventors that a part of the acid reacts to form by-products such as aconitic acid, citraconic acid and itaconic acid. That is, an object of the present invention is to provide a production method for efficiently obtaining ferric citrate having high purity and various specific surface areas.
- the inventors of the present invention conducted intensive studies on a method of modifying ferric citrate, and as a result, after dissolving ferric citrate in water containing citric acid, the solution was made water-soluble organic It was found that high purity ferric citrate hydrate was obtained by contacting with a solvent. As a result of further investigation, ferric citrate hydrate having various specific surface areas is adjusted by adjusting the amount of citric acid and water relative to the raw material ferric citrate when depositing ferric citrate. It has been found that the product can be obtained with high purity, and the present invention has been completed.
- the present invention [1] A method for producing a modified ferric citrate hydrate, comprising the step 1 of contacting a solution containing water, citric acid and ferric citrate as a raw material with a water-soluble organic solvent.
- the present invention can further adopt the following preferred embodiments [2] to [9].
- the water-soluble organic solvent is a solvent containing at least a ketone or an alcohol.
- the step 1 is a step of obtaining a suspension containing the modified ferric citric acid hydrate, and then, from the resulting suspension, the anhydrous of the ferric citrate hydrate is obtained.
- a step of drying a ferric citrate low water content wet body after obtaining a ferric citrate low water content body containing 5 to 45 parts by weight of water with respect to 100 parts by mass of substance equivalent Further include.
- step 2 disperses the obtained ferric citrate wet body in a water-soluble organic solvent, To obtain the low water content wet body of ferric citrate containing 5 to 45 parts by mass of water with respect to 100 parts by mass of the anhydrous amount of the ferric citrate hydrate.
- a second invention of the present invention is a ferric citrate hydrate having a BET specific surface area of more than 50 m 2 / g and not more than 140 m 2 / g as determined by a nitrogen adsorption method.
- the production method of the present invention it is possible to obtain high purity ferric citrate hydrate with a low content of impurities derived from citric acid by a simple modification operation. Furthermore, the size of the specific surface area of ferric citrate hydrate is adjusted by adjusting the amount of citric acid and water relative to the raw material ferric citrate when depositing ferric citrate hydrate. It is possible to control, for example, it is possible to obtain ferric citrate hydrate whose BET specific surface area by nitrogen adsorption method is more than 50 m 2 / g. By using such a ferric citrate hydrate, a therapeutic effect of high hyperphosphatemia can be expected while suppressing the occurrence of ulcerative gastrointestinal side effects.
- the present invention prepares a solution containing water, citric acid and ferric citrate as a raw material, in a preferred embodiment, water containing citric acid to obtain an aqueous solution of citric acid, It is a method for producing a modified ferric citrate hydrate, which comprises the step of bringing a solution in which ferric citrate is dissolved into contact with a water-soluble organic solvent.
- the raw material ferric citrate or the hydrate thereof may be hereinafter referred to as "the raw material ferric citrate", which is obtained after the solution is brought into contact with a water-soluble organic solvent.
- the modified ferric citrate hydrate may be referred to as a "reformer.”
- the production method of the present invention will be described in detail.
- ferric citrate which is a raw material to be dissolved in a solution is not particularly limited, and those commercially available for use as reagents or food additives or those manufactured by a known method are used. be able to.
- the methods described in Patent Documents 1 and 2 can be mentioned. Specifically, ferric chloride hexahydrate is first dissolved in water and then hydrolyzed using sodium hydroxide to obtain ferric hydroxide. The resulting ferric hydroxide and citric acid are reacted in water to form ferric citrate. After depositing ferric citrate using an organic solvent, the ferric citrate-containing solution can be separated and dried to produce ferric citrate as a raw material.
- ferric citrate In the case of a commercial product, the quality of the raw material ferric citrate is usually about 0.2 to 3 m 2 / g in specific surface area.
- the purity by high performance liquid chromatography (HPLC) is about 65.0 to 75.0%, 25.0 to 35.0% aconitic acid, 0.2 to 3.0% citraconic acid, itaconic acid About 0.1 to 1.0% is included.
- ferric citrate which is a raw material produced by the methods described in Patent Documents 1 and 2 has a specific surface area of about 16 to 45 m 2 / g.
- the purity is about 90.0 to 98.5% by high performance liquid chromatography (HPLC), 0.5 to 5.0% aconitic acid, 0.05 to 2.0% citraconic acid, 0 itaconic acid 1 to 2.0% is included.
- HPLC high performance liquid chromatography
- ferric citrate which is a raw material having a purity of about 90.0 to 98.5% by HPLC, since high purity ferric citrate hydrate can be obtained.
- a solution containing water, citric acid, and ferric citrate as a raw material is used.
- the solution is preferably prepared by dissolving the above-mentioned raw material ferric citrate in an aqueous solution of citric acid in which citric acid is dissolved in water.
- citric acid By including citric acid in water, the solubility of ferric citrate in water is improved, and the purity of the obtained modified product is significantly improved.
- the citric acid to be used is not particularly limited, and industrially available grade citric acid can be used.
- impurities such as aconitic acid, citraconic acid, itaconic acid and the like contained in ferric acid are impurities derived from citric acid, and from the viewpoint of obtaining ferric citrate hydrate of high purity,
- the content of the above-mentioned impurities contained in citric acid is preferably 0.5% or less each.
- citric acid is in the form of a hydrate, but any citric acid can be used in the production method of the present invention.
- the amount of water and citric acid to be used as the raw material ferric citrate may be determined by calculating the amount of net citric acid excluding water of hydration.
- the quantity of the water derived from hydration water is a trace with respect to the usage-amount of water as a below-mentioned solvent, when determining the usage-amount of water as a solvent, it is not necessary to consider.
- the amount of citric acid used may be appropriately determined according to the specific surface area of the desired modifier.
- the specific surface area of the obtained modified product tends to decrease as the amount of citric acid relative to the raw material ferric acid increases, and the amount of citric acid is If the amount is small, the solubility of the raw material ferric citrate is reduced, and a large amount of water is required, so the yield of the reformed body tends to be reduced.
- Citric acid is used in an amount of 0.05 to 1.0 mol (1 equivalent (per equivalent) of ferric citrate monohydrate) of ferric citrate as a raw material from the viewpoint of yield and purity of the modified product. It is preferable to use in the range of 0.05 to 1.0 equivalent).
- the amount of substance converted to ferric citrate monohydrate of the ferric citrate as the raw material is the mass of ferric citrate as the raw material, and the molecular formula is C 6 H 5 O 7 ⁇ Fe ⁇ H The value is calculated by dividing by the molecular weight of ferric citrate monohydrate represented by 2 O.
- 1 mol 1 mol of ferric citric acid equivalent of raw material ferric citrate monohydrate ( 0.1 to 0.5 mol (0.1 to 0.5 equivalent) per 1 equivalent) is preferred, and further 0.1 to 0.45 mol (0.1 to 0.45 equivalent), especially 0.1 It is preferable to use in the range of ⁇ 0.4 mol (0.1 to 0.4 equivalent).
- the amount of water used as the solvent may be appropriately determined according to the production scale and the specific surface area of the desired reformer.
- the amount of water is small, the viscosity of the solution in which the raw material ferric citrate is dissolved tends to improve, and when the amount of water is large, the yield of the modified body tends to decrease.
- the amount of citric acid used is constant, the specific surface area tends to be higher as the amount of water used is smaller.
- water in an aqueous solution of citric acid per 100 g (100 parts by mass) of ferric citrate as the raw material in terms of ferric citrate monohydrate is It is preferably used in the range of 150 to 300 ml (150 to 300 parts by volume), preferably 150 to 250 ml (150 to 250 parts by volume), particularly preferably 170 to 250 ml (170 to 250 parts by volume).
- the ferric citrate monohydrate equivalent amount of the raw material ferric citrate refers to the molecular formula of ferric citrate monohydrate as C 6 H 5 O 7 .Fe H 2 O
- the amount of ferric citrate monohydrate calculated is a x 262.96 / M .
- the molecular weight of the raw material ferric citrate can be determined by measurement using a known method such as HPLC.
- the raw material ferric citrate is a commercial product, the value described in the attached raw material specification can be used as the molecular weight.
- the aqueous citric acid solution used in the production method of the present invention may also contain other components.
- the other components include water-soluble organic solvents such as acetone, which may be used in an amount of 50 parts by mass or less based on 100 parts by mass of the aqueous citric acid solution.
- the water-soluble organic solvent used here is used separately from the water-soluble organic solvent to be brought into contact with a solution of ferric citrate described later.
- the amount of the water-soluble organic solvent to be brought into contact with the ferric citrate solution is the amount actually used to precipitate the ferric citrate hydrate.
- the procedure of the dissolution operation at the time of preparation of the solution containing water, citric acid, and ferric citrate as the raw material is not particularly limited.
- the method comprises the step 1a of preparing a solution of ferric citrate by dissolving it in Citric acid and water are added to a container and stirred to prepare an aqueous citric acid solution, and it is particularly preferable to dissolve ferric citrate as a raw material little by little and dissolve it in the aqueous solution. It does not restrict
- a container made of glass, stainless steel, Teflon (registered trademark), glass lining, etc. is used, and further, for example, stirring is performed using a mechanical stirrer, a magnetic stirrer, etc.
- Dissolving ferric acid is preferable from the viewpoint of uniformity because the time required for dissolution is short.
- citric acid can be added to prepare a solution.
- the temperature at the time of dissolution is not particularly limited, but as the temperature rises, impurities such as aconitic acid tend to increase due to the decomposition of the raw material ferric citrate and citric acid, and the temperature of the solution decreases the viscosity Tend to rise and solidify.
- the dissolution temperature is 55 ° C.
- the increase in aconitic acid is 0.1% in 30 minutes, 0.3% in 1 hour, and about 0.5% in 2 hours
- the dissolution temperature is 80 ° C.
- aconitic acid increases by 1.5% in 30 minutes, 4.0% in 1 hour, and 8.5% in 2 hours.
- the solution temperature is preferably set in the range of 0 to 55 ° C.
- 10 to 45 ° C. is preferable, and 15 to 40 ° C. is more preferable.
- the time required for the dissolution may be appropriately determined by, for example, confirming the disappearance of ferric citrate as a raw material by visual observation. As the retention time of the solution is extended, the amount of impurities such as raw material ferric citrate and aconitic acid derived from citric acid tends to increase.
- the time required for the dissolution is preferably within 2 hours. Moreover, after disappearance of the solid (raw material ferric citrate) is confirmed, it is preferable to immediately make contact with the water-soluble organic solvent.
- the water-soluble organic solvent in the production method of the present invention is an organic solvent mixed with water at a predetermined ratio. That is, it is the organic solvent whose solubility is 20 mass parts or more with respect to 100 mass parts of 25 degreeC water.
- the water-soluble organic solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and allyl alcohol, esters such as methyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetone, methyl ethyl ketone and acetylacetone And ketones such as diacetone alcohol, nitriles such as acetonitrile, and mixed solvents of these.
- ketones or alcohols are preferable in view of the quality of the modified product and the yield, and acetone, 2-propanol, methanol or ethanol is particularly preferable.
- the ratio of the ketone or alcohol in the mixed solvent is 50% by mass or more from the viewpoint of yield. Is preferred.
- the use amount of the water-soluble organic solvent may be appropriately determined in consideration of the capacity of the production apparatus and the like, but from the viewpoint of the quality of the modified product and the yield, ferric citrate of ferric citrate as a raw material
- the amount may be appropriately determined in the range of 300 to 4000 ml (300 to 4000 parts by volume with respect to 100 parts by mass) per 100 g of the hydrate equivalent.
- 300 ml (300 parts by volume) or more it is preferable in view of the yield of the modified product, the solid-liquid separation property, etc.
- 350 to 4000 ml 350 to 4000 parts by volume
- 350 to 3500 ml 350 to 3500 parts by volume
- 350 to 3000 ml in consideration of the yield of the modified product, solid-liquid separation property, etc. 350 to 3000 parts by volume is most preferred.
- Step 1 is a step of contacting a solution containing water, citric acid and ferric citrate as a raw material with a water-soluble organic solvent. It does not restrict
- the method for contacting the solution with the water-soluble organic solvent is not particularly limited, and after the solution is produced, the water-soluble organic solvent may be added thereto, or in the water-soluble organic solvent, The above-mentioned solution may be added.
- the dropping speed of the above-mentioned solution may be appropriately determined while confirming the working time and the dispersion condition of the precipitated ferric citrate hydrate in the solvent, but it is usually determined in the range of 5 minutes to 5 hours. Just do it.
- ferric citrate hydrate tends to be agglomerated, and if it is too high, byproducts of impurities such as aconitic acid are generated due to decomposition of ferric citrate and citric acid. From the viewpoint of concern, it is preferable to carry out in the range of -20 to 50.degree. In particular, in consideration of operability of solid-liquid separation of precipitated ferric citrate hydrate and volatilization of a water-soluble organic solvent, -10 to 50 ° C. is preferable, and 0 to 40 ° C. is more preferable.
- the modified ferric citrate hydrate (ie, the modified product) obtained in step 1 is subjected to solid-liquid separation from the above suspension using vacuum filtration, pressure filtration, centrifugation, etc.
- the modified body can be isolated by drying the wet body of the modified ferric citrate hydrate.
- the wetted body of ferric citric acid hydrate refers to the water-containing substance of the reformed body obtained in the above step 1, and water is added to 100 parts by mass of the converted amount of anhydride of the reformed body.
- a wet body containing 5 to 45 parts by mass is particularly referred to as a low moisture content wet body.
- the anhydride equivalent of the modifier is the mass of the modifier, It is the amount converted to the mass of ferric citrate anhydride represented by the said molecular formula.
- the anhydride equivalent of the modified product is A ⁇ 244.69 / N.
- the molecular weight of the modified product can be determined by measurement according to a known method.
- the molecular weight of the modified product can be determined by a known method such as HPLC.
- the aforementioned low water content moistening After the body is obtained, it is preferable to include the step 2 of drying the low water content wet body.
- the ferric citrate hydrate obtained in step 1 is subjected to solid-liquid separation from the above suspension using vacuum filtration, pressure filtration, centrifugal separation, etc., and the ferric citrate wet substance is water-soluble. It is preferable to isolate the modified product by dispersing it in an organic solvent to obtain the low moisture content wet body and drying it.
- the wet body and the low water content wet body after solid-liquid separation are hygroscopic, and the crystal surface may be dissolved due to the increase of the water content, whereby the specific surface area of the modified body may be reduced.
- the specific surface area may decrease during the drying operation. This phenomenon is presumed to be because the crystal surface of ferric citrate hydrate is dissolved by water. Therefore, during the solid-liquid separation and drying operation, it is preferable to suppress the mixing of water from the external atmosphere into the wet body and the low water content wet body of ferric citrate hydrate.
- the solid-liquid separation and the drying operation under vacuum, under a dry air atmosphere, or under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. Further, in the solid-liquid separation operation, the wet body and the low water content wet body are washed with a water-soluble organic solvent or a mixed solvent with water, and the dispersion solvent in the suspension (hereinafter referred to as "mother liquid") It is preferable to remove it sufficiently.
- the amount of solvent used for washing is 50 to 1000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of ferric citrate equivalent of raw material ferric citrate, the cleaning effect is It is preferable from being able to be sufficiently obtained and from the high yield of the modified product.
- the mother liquor containing a large amount of water tends to remain in the wet body during solid-liquid separation, whereby the wet body
- the amount of water contained therein may increase and the specific surface area of the resulting modified ferric citrate hydrate may decrease. Therefore, even if it manufactures in multiple times on the same conditions, the specific surface area of the modified ferric citrate hydrate obtained for every manufacture may differ. Therefore, in order to suppress the reduction of the specific surface area and to stabilize the specific surface area of the modified ferric citric acid hydrate obtained each time, the modified citric acid to be subjected to the drying operation is used.
- the water content in the wet body of ferric hydrate into a predetermined range not more than a fixed value.
- the content of water may be in the range of 5 to 45 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the anhydride of the modified ferric citric acid hydrate contained in the wet body.
- the content of water is 5 to 42 with respect to 100 parts by mass as the anhydride equivalent of the modified ferric citrate hydrate contained in the wet body, from the viewpoint of being able to further suppress the reduction of the specific surface area.
- the amount is more preferably 5 parts by mass, and most preferably 5 to 40 parts by mass.
- the mass of ferric citrate anhydrous in the wet body is the total weight of the wet body, the amount of water, and the amount of water-soluble organic solvent, and the amount of water and the amount of water-soluble organic solvent are subtracted from the total weight. It can be calculated by Also, the amount of water in the wet body can be measured by the Karl Fischer method. Also, the amount of water-soluble organic solvent in the wet body can be measured by gas chromatography
- the amount of water in the wet body obtained after solid-liquid separation is 5 to 45 parts by mass with respect to 100 parts by mass of anhydride equivalent of modified ferric citric acid hydrate in the wet body, For example, it may be dried as it is.
- 5 to 45 parts by mass when the water content in the wet body exceeds 45 parts by mass with respect to 100 parts by mass in terms of anhydride of the modified ferric citrate hydrate in the wet body It is preferable to adjust so that As the adjustment method, solid-liquid separation is performed from the point of being able to easily remove the water in the wet body, and then the obtained wet body of modified ferric citrate hydrate is dispersed in a water-soluble organic solvent The preferred method is the re-slurry wash.
- the operation procedure of the reslurry washing is not particularly limited, but from the viewpoint of uniformity, it is preferable to add a water-soluble organic solvent little by little to the container while stirring and gradually add a wet body to obtain a suspension.
- the water-soluble organic solvent (hereinafter, also referred to as "water-soluble organic solvent for reslurry”) used for the reslurry washing is preferably an organic solvent which has low solubility of ferric citrate and which is mixed with water at an arbitrary ratio.
- alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and allyl alcohol, esters such as methyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, acetylacetone, diacetone alcohol and the like
- Ketones, nitriles such as acetonitrile, mixed solvents of these, and the like can be mentioned.
- ketones or alcohols are preferable from the viewpoint of water removal efficiency and yield, and acetone and ethanol are particularly preferable from the viewpoint of obtaining ferric citrate with high purity.
- the ratio of the ketone or alcohol in the mixed solvent is 50% by mass or more from the viewpoint of yield. Is preferred.
- the amount of the water-soluble organic solvent for reslurry to be used may be appropriately determined in consideration of the capacity of the production apparatus, etc., based on 100 g (100 parts by mass) of the modified ferric citrate monohydrate equivalent. And 200 to 3000 ml (200 to 3000 parts by volume).
- the water-soluble organic solvent for reslurry may contain water.
- the modified ferric citrate hydrate is likely to be agglomerated, and if it is too high, aconitic acid due to the decomposition of the modified ferric citrate hydrate. It is preferable to carry out in the range of ⁇ 20 to 50 ° C. because by-products of impurities such as In particular, in consideration of the operability of solid-liquid separation and the boiling point of the water-soluble organic solvent, 0 to 40 ° C. is preferable, and 15 to 30 ° C. is more preferable. After mixing the wet body and the water-soluble organic solvent for reslurry, in order to sufficiently remove the water content in the wet body, it is preferable to hold for a certain time while stirring.
- the holding time varies depending on the temperature at the time of washing, etc., holding for 15 minutes to 60 minutes is usually sufficient.
- a dry air atmosphere or in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. Is preferred.
- the suspension composed of the modified ferric acid citric acid hydrate obtained by the reslurry washing operation and the water-soluble organic solvent for reslurry may be subjected to solid-liquid separation using pressure filtration, centrifugation or the like.
- pressure filtration in the case of pressure filtration, pressure is applied with an inert gas such as nitrogen or argon, and centrifugation is performed in order to prevent moisture from being mixed into the wetted body of ferric citrate hydrate modified from the external atmosphere.
- an inert gas such as nitrogen or argon
- centrifugation is performed in order to prevent moisture from being mixed into the wetted body of ferric citrate hydrate modified from the external atmosphere.
- the wet body be washed with a water-soluble organic solvent for reslurry to sufficiently remove the mother liquor.
- the amount of solvent used for washing is 50 to 1000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of ferric citrate equivalent of raw material ferric citrate, the cleaning effect is It is preferable from being able to be sufficiently obtained and from the high yield of the modified product.
- the moisture content of the wet body obtained by performing the operation is measured, and 5 to 45 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the anhydride equivalent of the modified ferric citric acid hydrate in the wet body If it is a low moisture content wet body, it may be dried as it is. On the other hand, if the water content in the wet body exceeds 45 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the anhydrous equivalent of ferric citrate in the wet body, until 5 to 45 parts by mass The above reslurry washing operation may be repeated.
- the low water content wet body of the reformer can be isolated in a water-soluble organic solvent-free state by drying under normal pressure, under reduced pressure, or under aeration of an inert gas such as nitrogen or argon. .
- the drying temperature is ⁇ 80 ° C. or more and less than 60 ° C., and the time may be appropriately determined while confirming the residual amount of the water-soluble organic solvent for reslurry, etc., and is usually 0.5 to 100 hours. Further, in the drying process, when it becomes lumpy and the reduction efficiency of the water-soluble organic solvent for reslurry is low, the powder can be more efficiently dried by using a hammer mill, a pin mill or the like.
- ferric citrate hydrate having a high specific surface area can be produced with high purity.
- the BET specific surface area by nitrogen adsorption method is more than 50 m 2 / g (preferably 60 m 2 / g or more) 140 m 2 / g or less by adjusting the used amount of citric acid and water It is possible to obtain ferric citrate hydrate having various specific surface areas in the range. As a result, the solubility of ferric citrate hydrate is higher compared to conventional ferric citrate hydrate, and when used as a pharmaceutical, the dose of ferric citrate hydrate Can be reduced.
- ferric citrate hydrate with a BET specific surface area of more than 50 m 2 / g can be compared to ferric citrate from suspension as compared to ferric citrate hydrate of 50 m 2 / g or less
- the separability at the time of solid-liquid separation is remarkably preferable.
- the time required for solid-liquid separation using a pressure filter is 5 minutes.
- ferric citrate hydrate of 50 m 2 / g or less, it takes 20 minutes, and shows an even more significant difference on the industrial scale. Further, since the separation property is high, the mother liquor does not remain in the wetted body of the reformed body after solid-liquid separation, and the purity of the reformed body can be further enhanced. Furthermore, the liquid content of the wet body is small and drying can be performed more efficiently. Although the reason is not clear, it is presumed to be a difference in particle size distribution and bulk density of the reformer.
- ferric citrate hydrate exceeding 50 m 2 / g usually has a bulk density of 1.0 g / cm 3 , while citric acid of 50 m 2 / g or less, for example 45 m 2 / g or less Ferric hydrate is usually 2.5 g / cm 3 .
- the above difference in physical properties is easy to handle not only in solid-liquid separation, but also in preparation of pharmaceuticals, and is advantageous in mixing, compression molding and the like.
- the purity of ferric citrate or its hydrate and the amount of impurities such as aconitic acid in Examples and Comparative Examples were measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
- HPLC high performance liquid chromatography
- the specific surface area of the ferric citrate and the modified ferric citrate hydrate of the raw materials of the Examples and Comparative Examples was measured by a nitrogen adsorption method.
- the water content of the modified ferric citric acid hydrate of the example was measured by the Karl Fischer method.
- the amount of the water-soluble organic solvent in the wet body of the modified ferric citric acid hydrate of the example was measured using gas chromatography (GC).
- GC gas chromatography
- Mobile phase A mixed solution in which 12.0 g of sodium dihydrogen phosphate is added to and dissolved in 2000 mL of water, and then phosphoric acid is added to adjust to pH 2.2. Flow rate: 1.0 mL per minute Column temperature: Constant temperature around 30 ° C Measurement time: 30 minutes
- the retention time of citric acid in the raw material ferric citric acid and the modified ferric citric acid hydrate is around 6.6 minutes.
- the purity of the raw material ferric citrate and the modified ferric citrate hydrate are all the peaks measured under the above conditions (excluding the peaks derived from iron and the solvent) It is the ratio of the peak area value of citric acid to the sum of the area values of).
- the retention time of the impurities is around 11.9 minutes for aconitic acid, around 12.7 minutes for itaconic acid, and around 16.1 minutes for citraconic acid.
- the amount of each impurity is the ratio of the peak area value of each impurity to the sum of the area values of all the peaks (excluding iron and the peaks derived from the solvent) measured under the above conditions.
- the specific surface areas of raw materials ferric citrate and modified ferric citrate hydrate were such that the nitrogen dispersion pressure was 0.1 to 0.3 under the following conditions: The nitrogen adsorption amount at each dispersion pressure was measured in the range, and was analyzed and calculated by the BET method from the dispersion pressure and the nitrogen adsorption amount.
- Device Specific surface area measurement device (manufactured by Microtrac BEL) Measurement method: Fixed capacity type nitrogen adsorption method Sample amount: About 100 mg Pretreatment temperature: 40 ° C Pretreatment time: 1 hour
- the amount of the water-soluble organic solvent of the modified ferric citric acid hydrate is calculated from the peak area value of the water-soluble organic solvent measured under the above conditions, calibration curve method The ratio of the mass of the water-soluble organic solvent to the mass of the wetted citric acid hydrate modified by
- the crystals were separated by centrifugation and the crystals were washed twice with 100 mL of water. Then, the obtained crystals and 2000 mL of water were added, and the mixture was stirred at 0 to 10 ° C. for 1 hour. The crystals were separated by centrifugation and washed twice with 100 mL of water. Further, the obtained crystals and 2000 mL of water were added, and the mixture was stirred at 0 to 10 ° C. for 1 hour. The crystals were separated by centrifugation and the crystals were washed twice with 100 mL of water to obtain 942.1 g of a ferric hydroxide wet product.
- the mixture was filtered through a PTFE filter with a pore size of 0.5 ⁇ m to remove insolubles, and a filtrate was obtained.
- the filtrate obtained was added dropwise to 8000 mL of acetone at 20-30 ° C. for 30 minutes. After stirring for 1 hour at 20-30 ° C., the crystals were separated by centrifugation and washed twice with 400 mL of acetone. The wet body obtained after washing was dried under reduced pressure at 30 ° C. for 15 hours to obtain 330.8 g of ferric citric acid hydrate as a raw material.
- ferric citrate monohydrate When the molecular weight of ferric citrate monohydrate was 262.96, it was 1258 mmol, and the yield based on the number of moles of ferric chloride hexahydrate was 85.0%. Moreover, the BET specific surface area by the nitrogen adsorption method of the said raw material ferric citrate was 30.0 m ⁇ 2 > / g. Furthermore, the HPLC purity of ferric citrate is 98.06%, aconitic acid 0.91%, citraconic acid 0.09%, itaconic acid 0.12%, other individual impurities up to 0 It was .18%.
- Example 1 8.04 g (41.8 mmol) of citric anhydride and 68 mL of water were added to a 1 L four-necked flask equipped with a stirring blade and a thermometer, and the mixture was stirred to prepare an aqueous citric acid solution. Subsequently, 40.0 g (152.1 mmol (as molecular weight 262.96)) of the raw material ferric acid monohydrate obtained by the said preparation example was added to the said citric acid aqueous solution little by little over 15 minutes, and was stirred. After stirring for 1 hour at 25 to 35 ° C., it was confirmed that the entire amount of ferric citric acid hydrate was dissolved, and a solution was formed.
- the obtained solution was dropped into 800 mL of acetone at 20 to 30 ° C. for 30 minutes. After stirring for 1 hour at 20-30 ° C., the precipitated crystals were separated by centrifugation, and the crystals were washed twice with 40 mL of acetone to obtain a wet body.
- the water content of the obtained wet product is 13.2%
- the content of acetone is 59.2%
- the water content was 47.8 parts by mass with respect to 100 parts by mass).
- the wet body was dried under reduced pressure at 30 ° C. for 15 hours to obtain 36.4 g of modified ferric citrate hydrate.
- ferric citrate monohydrate When the molecular weight of ferric citrate monohydrate is 262.96, it is 138.3 mmol, and the yield calculated based on the number of moles of the ferric citrate monohydrate equivalent of the raw material is 90 .9%. Further, the BET specific surface area of the ferric citrate hydrate according to the nitrogen adsorption method was 84.4 m 2 / g. Furthermore, the HPLC purity of ferric citrate hydrate is 99.95%, aconitic acid is 0.03%, citraconic acid and itaconic acid are undetected, and other individual impurities are at most 0.01. %Met.
- Examples 2 to 10, 30 and 31 and Comparative Example 1 It carried out like Example 1 except having changed the usage-amount of a citric acid anhydride. Conditions and results are shown in Table 1. A plot of the number of equivalents of citric acid relative to the starting material ferric citrate and the results of the specific surface area is shown in FIG.
- Example 11 to 17 and 32, Comparative Example 4 It carried out like Example 1 except having changed the usage-amount of water. Conditions and results are shown in Table 2. The plot of the volume part (ml) of water per 100 parts by mass (g) of the raw material ferric citrate and the result of the specific surface area is shown in FIG.
- Example 18 to 21 It carried out like Example 1 except having changed the usage-amount of a citric acid anhydride, and the usage-amount of water. Conditions and results are shown in Table 3.
- Example 22 The experiment was carried out in the same manner as Example 1 except that acetone was dropped into a solution in which ferric citrate as a raw material was dissolved. As a result, adhesion (scaling) of crystals to the wall of the container occurs, and about 4.5 g of ferric citrate hydrate can not be isolated, and thus modified ferric citrate hydrate 30. I got 3g. When the molecular weight of ferric citrate monohydrate is 262.96, it is 115.2 mmol, and the yield calculated based on the number of moles of ferric citrate monohydrate equivalent of the raw material is 75 .8%. In addition, the specific surface area of ferric citrate hydrate was 72.5 m 2 / g. Furthermore, the HPLC purity of ferric citrate hydrate is 99.87%, aconitic acid is 0.08%, citraconic acid is 0.01%, itaconic acid is undetected, and other individual impurities are The maximum was 0.02%.
- Example 23 In the same manner as in Example 1, a wet product of ferric citrate hydrate was obtained. To 118.3 g of the obtained wet product, 400 mL of acetone was added and stirred at 20 to 30 ° C. for 30 minutes. The crystals were separated by centrifugation, and the crystals were reslurry washed twice with 40 mL of acetone. The moisture content of the wet body obtained after the washing is 11.6%, the content of acetone is 58.4%, and the moisture content relative to 100 parts by mass of the anhydrous ferric citric acid hydrate is 38 It was 7 parts by mass. The obtained low water content wet body was dried under reduced pressure at 30 ° C.
- modified ferric citric acid hydrate When the molecular weight of ferric citrate monohydrate is 262.96, it is 135.0 mmol, and the yield calculated based on the number of moles of the ferric citrate monohydrate equivalent of the raw material is 88 .7%. Further, the BET specific surface area of ferric citrate hydrate by a nitrogen adsorption method was 91.4 m 2 / g. Furthermore, the HPLC purity of ferric citrate hydrate is 99.96%, aconitic acid is 0.02%, citraconic acid and itaconic acid are not detected, and other individual impurities are at most 0.01. % Or less.
- Example 24 and 25 The procedure of Example 23 was repeated except that the amount of acetone used or the amount of water in the acetone was changed to the conditions shown in Table 4. The results are shown in Table 4.
- Examples 26, 27 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the raw material ferric citrate was changed to 4,000 g, and the amounts of used citric anhydride, water and acetone were changed to the same ratios as those in Example 1. Carried out. Conditions and results are shown in Table 5. In addition, the average value and relative standard deviation of the result of Example 1, 26, 27 were shown collectively.
- Examples 28, 29 The procedure of Example 23 was repeated except that the amount of ferric citrate used as the raw material was changed to 4000 g, and the amounts of citric anhydride, water and acetone used were changed to the same ratios as those in Example 23. Carried out. Conditions and results are shown in Table 6. In addition, the average value and relative standard deviation of the result of Example 23, 28, 29 were shown collectively.
- Comparative Example 2 It carried out like Example 1 except having changed acetone into ethyl acetate. As a result, a solution in which ferric citrate as a raw material was dissolved was dropped into ethyl acetate and stirred at 20 to 30 ° C. for 1 hour, but ferric citrate hydrate was not precipitated.
- Comparative Example 3 It carried out like Example 1 except having changed acetone into diethyl ether. As a result, a solution in which ferric citrate as a raw material was dissolved was dropped into diethyl ether, and stirred at 20 to 30 ° C. for 1 hour, but ferric citrate hydrate was not precipitated.
- Examples 33 and 34 The procedure of Example 25 was repeated except that the raw material ferric citrate was changed to 40000 g and the amounts of citric acid anhydride, water and acetone were changed to the same ratios as those in Example 25. Carried out. Conditions and results are shown in Table 7. In addition, the average value and relative standard deviation of the result of Examples 25, 33 and 34 are shown together. Citraconic acid and itaconic acid were not detected.
- Examples 35 to 38 The same procedure as in Example 1 was carried out except that acetone was changed to methanol, ethanol, 2-propanol or acetonitrile. Conditions and results are shown in Table 8.
- Example 39 to 42 Comparative Example 5
- acetone was changed to a mixed solvent of acetone and 2-butanone, which is a water-insoluble organic solvent.
- Conditions and results are shown in Table 9.
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Abstract
本発明は、高純度で種々の比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を効率的に得る製造方法を提供することを目的とする。 本発明は、水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させる工程1を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法を提供する。
Description
本発明は、クエン酸第二鉄水和物の新規な製造方法に関する。
クエン酸第二鉄の製造方法としては、塩化第二鉄・六水和物を水酸化ナトリウム等のアルカリによって、水酸化第二鉄を生成し、次いでクエン酸と反応させることによってクエン酸第二鉄を製造する方法が知られている(特許文献1及び2参照)。
ここで、クエン酸第二鉄は、血中で溶解し、第二鉄イオンがリン酸塩と結合しリン酸第二鉄化合物は消化管内で析出することによって血中のリン酸塩が体内から除去されること、さらにクエン酸第二鉄由来のクエン酸は重炭酸塩へと変換されることによって腎不全患者の症状が低減することが知られている。
一方、高リン酸血症の治療としてクエン酸第二鉄を使用する際には、血中にクエン酸第二鉄を大量に溶解させる必要がある。そこで、特許文献1及び特許文献2では上記方法にて血中での溶解速度及び溶解度が高い非晶質のクエン酸第二鉄を得る方法が開示されている。さらに特許文献2では、BET比表面積で20~45m2/gのクエン酸第二鉄が得られることが記載されている。
一方、クエン酸第二鉄は潰瘍性消化管副作用が発生することが知られており、副作用の発生を低減させるためには、クエン酸第二鉄の投与量を低減させることが必要であり、血中での溶解速度及び溶解度を向上させるために、さらなる比表面積の向上が要望されている。また、上記製造方法においては、水酸化第二鉄とクエン酸の反応において、水酸化第二鉄を溶解させるために、60~90℃の高温下で反応を行っており、かかる条件下においてクエン酸の一部が反応し、アコニット酸、シトラコン酸、イタコン酸等の副生物が生成することが本発明者らによって明らかとなった。すなわち、本発明の目的は、高純度で種々の比表面積を有するクエン酸第二鉄を効率的に得る製造方法を提供することにある。
上記課題に対し本発明者らは、クエン酸第二鉄の改質方法について鋭意検討を行った結果、クエン酸第二鉄をクエン酸を含有する水に溶解させた後に該溶液を水溶性有機溶媒と接触させることで、高純度のクエン酸第二鉄水和物が得られることを見出した。さらに検討を進めた結果、クエン酸第二鉄を析出させる際の原料のクエン酸第二鉄に対するクエン酸及び水の量を調整することによって、種々の比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を高純度で得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は、
[1]水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程1を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
本発明はさらに以下の[2]~[9]の好適態様を採り得る。
[2]クエン酸水溶液に前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を溶解させてクエン酸第二鉄が溶解した前記溶解液を調製する工程1aを含むこと。
[3]前記水溶性有機溶媒が、少なくともケトン類又はアルコール類を含む溶媒であること。
[4]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり、前記水を150~300mL(150~300容量部)用いること。
[5]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル(1当量)当たり、クエン酸を0.05~1.0モル(0.05~1.0当量)用いること。
[6]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり、前記水溶性有機溶媒を300~4000mL(300~4000容量部)用いること。
[7]前記溶解液を前記水溶性有機溶媒に滴下すること。
[8]前記工程1が改質されたクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得る工程であり、次いで得られた懸濁液より、該クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水を5~45質量部含有するクエン酸第二鉄の低含水湿体を得た後、該クエン酸第二鉄の低含水湿体を乾燥させる工程2をさらに含むこと。
[9]前記工程2が、前記クエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を固液分離した後、得られたクエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散せしめて、該クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水を5~45質量部含有するクエン酸第二鉄の前記低含水湿体を得ること。
[1]水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程1を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
本発明はさらに以下の[2]~[9]の好適態様を採り得る。
[2]クエン酸水溶液に前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を溶解させてクエン酸第二鉄が溶解した前記溶解液を調製する工程1aを含むこと。
[3]前記水溶性有機溶媒が、少なくともケトン類又はアルコール類を含む溶媒であること。
[4]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり、前記水を150~300mL(150~300容量部)用いること。
[5]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル(1当量)当たり、クエン酸を0.05~1.0モル(0.05~1.0当量)用いること。
[6]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり、前記水溶性有機溶媒を300~4000mL(300~4000容量部)用いること。
[7]前記溶解液を前記水溶性有機溶媒に滴下すること。
[8]前記工程1が改質されたクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得る工程であり、次いで得られた懸濁液より、該クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水を5~45質量部含有するクエン酸第二鉄の低含水湿体を得た後、該クエン酸第二鉄の低含水湿体を乾燥させる工程2をさらに含むこと。
[9]前記工程2が、前記クエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を固液分離した後、得られたクエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散せしめて、該クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水を5~45質量部含有するクエン酸第二鉄の前記低含水湿体を得ること。
さらに第二の本発明は、窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超えて140m2/g以下であるクエン酸第二鉄水和物である。
本発明の製造方法によれば、簡便な改質操作によってクエン酸由来の不純物の含有量が少ない高純度のクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。さらに、クエン酸第二鉄水和物を析出させる際の原料のクエン酸第二鉄に対するクエン酸及び水の量を調整することによって、クエン酸第二鉄水和物の比表面積の大きさを制御することが可能であり、例えば窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。このようなクエン酸第二鉄水和物を用いることによって、潰瘍性消化管副作用の発生を抑制させつつ高い高リン酸血症の治療効果が期待できる。
本発明は、水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液、好適態様においてはクエン酸を含有させた水を調製してクエン酸の水溶液を得た後、該水溶液に原料のクエン酸第二鉄を溶解させた溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程を含む改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法である。本発明においては、以下、原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を「原料のクエン酸第二鉄」と称することがあり、上記溶解液を水溶性有機溶媒と接触させた後に得られる改質されたクエン酸第二鉄水和物を「改質体」と称することがある。以下本発明の製造方法について詳述する。
(原料のクエン酸第二鉄)
本発明において、溶解液に溶解させる原料のクエン酸第二鉄としては特に制限されることなく、試薬や食品添加物用途として市販されているもの、或いは、公知の方法により製造したものを使用することができる。公知の方法の一例として、特許文献1及び2に記載された方法が挙げられる。具体的には、まず、塩化第二鉄・六水和物を水に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより水酸化第二鉄を得る。得られた水酸化第二鉄とクエン酸とを水中で反応させ、クエン酸第二鉄が生成する。当該クエン酸第二鉄を含む溶液を、有機溶媒を用いてクエン酸第二鉄を析出させた後、分離・乾燥することにより原料のクエン酸第二鉄を製造することができる。
本発明において、溶解液に溶解させる原料のクエン酸第二鉄としては特に制限されることなく、試薬や食品添加物用途として市販されているもの、或いは、公知の方法により製造したものを使用することができる。公知の方法の一例として、特許文献1及び2に記載された方法が挙げられる。具体的には、まず、塩化第二鉄・六水和物を水に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより水酸化第二鉄を得る。得られた水酸化第二鉄とクエン酸とを水中で反応させ、クエン酸第二鉄が生成する。当該クエン酸第二鉄を含む溶液を、有機溶媒を用いてクエン酸第二鉄を析出させた後、分離・乾燥することにより原料のクエン酸第二鉄を製造することができる。
上記原料のクエン酸第二鉄の品質は、市販品の場合、通常比表面積が0.2~3m2/g程度である。また高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による純度が65.0~75.0%程度であり、アコニット酸が25.0~35.0%、シトラコン酸が0.2~3.0%、イタコン酸が0.1~1.0%程度含まれる。一方、上記特許文献1及び2に記載された方法によって製造される原料のクエン酸第二鉄は、比表面積が16~45m2/g程度である。また高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による純度90.0~98.5%程度であり、アコニット酸が0.5~5.0%、シトラコン酸が0.05~2.0%、イタコン酸が0.1~2.0%程度含まれる。本発明の製造方法では、市販品或いは上記製造方法によって製造される原料のクエン酸第二鉄を用いても、医薬品原薬として使用する上で許容される純度まで向上したクエン酸第二鉄水和物を製造することが可能である。特に高純度のクエン酸第二鉄水和物が得られるという点で、HPLCによる純度が90.0~98.5%程度である原料のクエン酸第二鉄を用いることが好ましい。
(クエン酸を含有する水)
本発明の製造方法では、水、クエン酸、原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液が用いられる。前記溶解液は、好ましくは上記原料のクエン酸第二鉄を、クエン酸を水に溶解させたクエン酸水溶液に溶解させることにより調製される。水にクエン酸を含有させることにより、水に対するクエン酸第二鉄の溶解性が向上するとともに、得られる改質体の純度が大幅に向上する。用いるクエン酸としては特に制限されることなく、工業的に入手可能なグレードのクエン酸を用いることが可能である。上述したとおり、クエン酸第二鉄中に含有されるアコニット酸、シトラコン酸、イタコン酸等の不純物はクエン酸由来の不純物であり、高純度のクエン酸第二鉄水和物を得る観点から、クエン酸中に含有する上記不純物の含有量は各0.5%以下であることが好ましい。
本発明の製造方法では、水、クエン酸、原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液が用いられる。前記溶解液は、好ましくは上記原料のクエン酸第二鉄を、クエン酸を水に溶解させたクエン酸水溶液に溶解させることにより調製される。水にクエン酸を含有させることにより、水に対するクエン酸第二鉄の溶解性が向上するとともに、得られる改質体の純度が大幅に向上する。用いるクエン酸としては特に制限されることなく、工業的に入手可能なグレードのクエン酸を用いることが可能である。上述したとおり、クエン酸第二鉄中に含有されるアコニット酸、シトラコン酸、イタコン酸等の不純物はクエン酸由来の不純物であり、高純度のクエン酸第二鉄水和物を得る観点から、クエン酸中に含有する上記不純物の含有量は各0.5%以下であることが好ましい。
また、クエン酸は無水物の他に水和物の状態のものがあるが、本発明の製造方法ではいずれのクエン酸を用いることが可能である。クエン酸として水和物を使用する場合には、水和水を除いた正味のクエン酸量を算出して、原料のクエン酸第二鉄に対する水及びクエン酸の使用量を決定すれば良い。なお、水和水に由来する水の量は、後述の溶媒としての水の使用量に対して微量であるため、溶媒としての水の使用量を決定する際に考慮する必要は無い。
クエン酸の使用量は、所望する改質体の比表面積に応じて適宜決定すればよい。溶媒としての水の量を一定とした場合、原料のクエン酸第二鉄に対するクエン酸の量が多くなると、得られる改質体の比表面積は低下する傾向にあり、また、クエン酸の量が少ないと原料のクエン酸第二鉄の溶解度が低下し多量の水を必要となるため、改質体の収量が低下する傾向にある。改質体の収量、及び純度の観点からクエン酸は、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル(1当量)当たり0.05~1.0モル(0.05~1.0当量)の範囲で用いることが好ましい。ここで、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物に換算した物質量は、原料のクエン酸第二鉄の質量を、分子式がC6H5O7・Fe・H2Oで表されるクエン酸第二鉄一水和物の分子量で除して算出する値とする。さらに窒素吸着法にて50m2/gを超える高い比表面積を有する改質体を得られる点から、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル1モル(1当量)当たり0.1~0.5モル(0.1~0.5当量)が好ましく、さらに、0.1~0.45モル(0.1~0.45当量)、特に0.1~0.4モル(0.1~0.4当量)の範囲で用いることが好ましい。
一方、溶媒としての水の使用量は、製造スケールや所望する改質体の比表面積に応じて適宜決定すればよい。水が少ない場合、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液の粘度が向上する傾向があり、また水が多い場合には、改質体の収量が低下する傾向にある。また、クエン酸の使用量を一定とした場合、水の使用量が少ない程比表面積が高くなる傾向にある。従って、粘度向上による作業性の観点、及び比表面積の観点から、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)あたりクエン酸水溶液中の水は150~300ml(150~300容量部)の範囲で用いることが好ましく、150~250ml(150~250容量部)、特に170~250ml(170~250容量部)の範囲で用いることが好ましい。本発明において、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量とは、クエン酸第二鉄一水和物の分子式をC6H5O7・Fe・H2O(分子量=262.96)とした場合に、原料のクエン酸第二鉄の質量を、上記分子式で表されるクエン酸第二鉄一水和物の質量に換算した量である。具体的には、原料のクエン酸第二鉄(分子量=M)の質量をa(g)とした場合、クエン酸第二鉄一水和物換算量は、a×262.96/Mである。原料のクエン酸第二鉄の分子量は、HPLC等の公知の方法で測定して求めることができる。また原料のクエン酸第二鉄が市販品の場合は添付の原料規格書等に記載の値を分子量とすることができる。
窒素吸着法にて50m2/gを超える高い比表面積を有する改質体を高純度で得られる点から、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル(1当量)当たり0.1~0.5モル(0.1~0.5当量)のクエン酸、及び原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり水を150~220mL(150~220容量部)の範囲で用いることが特に好ましい。
上記本発明の製造方法に用いるクエン酸水溶液は、他の成分も含有しても良い。他の成分として具体的には、アセトン等の水溶性有機溶媒が挙げられ、クエン酸水溶液100質量部に対して、50質量部以下で用いれば良い。ここで用いる水溶性有機溶媒は、後述するクエン酸第二鉄の溶解液と接触させる水溶性有機溶媒とは別に用いるものである。クエン酸第二鉄の溶解液と接触させる水溶性有機溶媒の使用量は、クエン酸第二鉄水和物を析出させるために実際に用いる使用量である。
(溶解液の調製)
本発明の製造方法において、水、クエン酸、原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液の調製時の溶解操作の手順については特に制限されないが、原料のクエン酸第二鉄を上記クエン酸水溶液に溶解させて、クエン酸第二鉄の溶解液を調製する工程1aを含むことが好ましい。クエン酸及び水を容器に加え撹拌してクエン酸水溶液を調製した後、原料のクエン酸第二鉄を当該水溶液に少しずつ加えて溶解させることが特に好ましい。当該溶解操作に用いる設備としては、特に制限されず、クエン酸第二鉄の溶解液が得られる設備であれば良い。具体的には、例えば、ガラス製、ステンレス製、テフロン(登録商標)製、グラスライニング等の容器を用い、さらに、例えば、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌しクエン酸水溶液に原料のクエン酸第二鉄を溶解させることが、溶解に要する時間が短く、また、均一性の点からも好ましい。また、原料のクエン酸第二鉄と水を混合した後に、クエン酸を添加して溶解液を調製することもできる。
本発明の製造方法において、水、クエン酸、原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液の調製時の溶解操作の手順については特に制限されないが、原料のクエン酸第二鉄を上記クエン酸水溶液に溶解させて、クエン酸第二鉄の溶解液を調製する工程1aを含むことが好ましい。クエン酸及び水を容器に加え撹拌してクエン酸水溶液を調製した後、原料のクエン酸第二鉄を当該水溶液に少しずつ加えて溶解させることが特に好ましい。当該溶解操作に用いる設備としては、特に制限されず、クエン酸第二鉄の溶解液が得られる設備であれば良い。具体的には、例えば、ガラス製、ステンレス製、テフロン(登録商標)製、グラスライニング等の容器を用い、さらに、例えば、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌しクエン酸水溶液に原料のクエン酸第二鉄を溶解させることが、溶解に要する時間が短く、また、均一性の点からも好ましい。また、原料のクエン酸第二鉄と水を混合した後に、クエン酸を添加して溶解液を調製することもできる。
また、溶解時の温度についても特に制限はないが、高温になるほど原料のクエン酸第二鉄及びクエン酸の分解により、アコニット酸等の不純物が増加する傾向にあり、低温になるほど溶解液の粘度が上昇して固化しやすい傾向にある。例えば、溶解温度が55℃の場合、アコニット酸の増加量は、30分で0.1%、1時間で0.3%、2時間で0.5%程度であるが、溶解温度が80℃の場合、アコニット酸は、30分で1.5%、1時間で4.0%、2時間で8.5%増加する。従って、溶解液の粘度、及び不純物の副生の観点から、溶解温度は、0~55℃の範囲で適宜設定することが好ましい。特に溶解に要する時間や改質体の純度を考慮すると、10~45℃が好ましく、15~40℃がより好ましい。溶解に要する時間については、目視により原料のクエン酸第二鉄の消失を確認する等して適宜決定すれば良い。溶解液の保持時間が延びるにつれて、原料のクエン酸第二鉄及びクエン酸由来のアコニット酸等の不純物量が増加する傾向にある。溶解に要する時間としては、2時間以内に行うことが好ましい。また、固体(原料のクエン酸第二鉄)の消失が確認した後、速やかに水溶性有機溶媒と接触させることが好ましい。
(水溶性有機溶媒)
本発明において、上記クエン酸第二鉄が溶解した溶解液を、水溶性有機溶媒と接触させる。上記溶解液中のクエン酸第二鉄は、水溶性有機溶媒には不溶であるため、当該操作によってクエン酸第二鉄水和物が析出する。本発明の製造方法における水溶性有機溶媒とは、水と所定の割合で混合する有機溶媒である。すなわち、25℃の水100質量部に対して、溶解度が20質量部以上の有機溶媒である。かかる水溶性有機溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの中でも、改質体の品質、及び収量の観点からケトン類、またはアルコール類が好ましく、特にアセトン、2-プロパノール、メタノールまたはエタノールが好ましい。上記水溶性有機溶媒としてケトン類、またはアルコール類と他の溶媒との混合溶媒を用いる場合には収量の観点から、該混合溶媒におけるケトン類、またはアルコール類の割合を50質量%以上とすることが好ましい。
本発明において、上記クエン酸第二鉄が溶解した溶解液を、水溶性有機溶媒と接触させる。上記溶解液中のクエン酸第二鉄は、水溶性有機溶媒には不溶であるため、当該操作によってクエン酸第二鉄水和物が析出する。本発明の製造方法における水溶性有機溶媒とは、水と所定の割合で混合する有機溶媒である。すなわち、25℃の水100質量部に対して、溶解度が20質量部以上の有機溶媒である。かかる水溶性有機溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの中でも、改質体の品質、及び収量の観点からケトン類、またはアルコール類が好ましく、特にアセトン、2-プロパノール、メタノールまたはエタノールが好ましい。上記水溶性有機溶媒としてケトン類、またはアルコール類と他の溶媒との混合溶媒を用いる場合には収量の観点から、該混合溶媒におけるケトン類、またはアルコール類の割合を50質量%以上とすることが好ましい。
水溶性有機溶媒の使用量は、製造装置の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、改質体の品質、及び収量の観点から原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g当たり、300~4000ml(100質量部に対して300~4000容量部)の範囲で適宜決定すれば良い。特に300ml(300容量部)以上の場合、改質体の収率、固液分離性等の点で好ましく、4000ml(4000容量部)以下の場合、バッチ当たりの収量の点で好ましい。上記の中でも、改質体の収率、固液分離性等を考慮すると、350~4000ml(350~4000容量部)が好ましく、350~3500ml(350~3500容量部)がより好ましく、350~3000ml(350~3000容量部)が最も好ましい。
(工程1)
工程1は、水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程である。上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触操作に用いる設備としては、特に制限されず、例えば、溶解液の製造に用いた設備を用いて行えば良い。また、上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触方法については特に制限されず、溶解液を製造後、これに水溶性有機溶媒を添加しても良いし、または、水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を添加しても良い。溶解液に水溶性有機溶媒を滴下すると、クエン酸第二鉄水和物が析出する際に塊状になりやすく、撹拌が困難になる場合や、析出したクエン酸第二鉄水和物が容器壁面に固着し、改質体の収量が低下する場合がある。そのため、操作性や収量の観点から水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を滴下する方法が好ましい。上記溶解液の滴下速度は、作業時間や析出するクエン酸第二鉄水和物の溶媒中への分散具合等を確認しながら適宜決定すれば良いが、通常5分間~5時間の範囲で決定すれば良い。また、接触時の温度は、あまり低すぎるとクエン酸第二鉄水和物が塊状になりやすく、高すぎるとクエン酸第二鉄及びクエン酸の分解により、アコニット酸等の不純物の副生が懸念されることから、-20~50℃の範囲で行うことが好ましい。特に析出したクエン酸第二鉄水和物の固液分離等の操作性や水溶性有機溶媒の揮発等を考慮すると、-10~50℃が好ましく、0~40℃がより好ましい。
工程1は、水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程である。上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触操作に用いる設備としては、特に制限されず、例えば、溶解液の製造に用いた設備を用いて行えば良い。また、上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触方法については特に制限されず、溶解液を製造後、これに水溶性有機溶媒を添加しても良いし、または、水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を添加しても良い。溶解液に水溶性有機溶媒を滴下すると、クエン酸第二鉄水和物が析出する際に塊状になりやすく、撹拌が困難になる場合や、析出したクエン酸第二鉄水和物が容器壁面に固着し、改質体の収量が低下する場合がある。そのため、操作性や収量の観点から水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を滴下する方法が好ましい。上記溶解液の滴下速度は、作業時間や析出するクエン酸第二鉄水和物の溶媒中への分散具合等を確認しながら適宜決定すれば良いが、通常5分間~5時間の範囲で決定すれば良い。また、接触時の温度は、あまり低すぎるとクエン酸第二鉄水和物が塊状になりやすく、高すぎるとクエン酸第二鉄及びクエン酸の分解により、アコニット酸等の不純物の副生が懸念されることから、-20~50℃の範囲で行うことが好ましい。特に析出したクエン酸第二鉄水和物の固液分離等の操作性や水溶性有機溶媒の揮発等を考慮すると、-10~50℃が好ましく、0~40℃がより好ましい。
上記溶解液と水溶性有機溶媒を接触させた後、クエン酸第二鉄水和物を十分に析出させるために、攪拌したまま一定時間保持することが好ましい。保持時間は、接触時の温度等によって異なるが、通常15分間~50時間保持すれば十分である。このような本発明の製造方法によって、クエン酸第二鉄水和物の改質体を含有する懸濁液を得ることができる。
(以後の操作)
工程1により得られた改質されたクエン酸第二鉄水和物(すなわち改質体)は、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、その改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体を乾燥することにより、改質体を単離することができる。本発明において、クエン酸第二鉄水和物の湿体とは、上記工程1によって得られた改質体の含水物をいい、改質体の無水物換算量100質量部に対し、水を5~45質量部含む湿体を特に低含水湿体という。また、改質体の無水物換算量とは、クエン酸第二鉄無水物の分子式をC6H5O7・Fe(分子量=244.96)とした場合に、改質体の質量を、該分子式で表されるクエン酸第二鉄無水物の質量に換算した量である。具体的には、改質体(分子量=N)の質量をAとした場合、改質体の無水物換算量は、A×244.69/Nである。改質体の分子量は、公知の方法で測定して求めることができる。改質体の分子量は、HPLC等の公知の方法により求めることができる。上記工程1で得られたクエン酸第二鉄水和物の改質体を含む懸濁液から、改質されたクエン酸第二鉄水和物を単離するためには、前記低含水湿体を得たあと、該低含水湿体を乾燥させる工程2を含むことが好ましい。工程1で得られたクエン酸第二鉄水和物を、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、クエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散させ上記低含水湿体を得、これを乾燥することにより、改質体を単離することが好ましい。固液分離後の湿体および低含水湿体は吸湿性があり、水分量の増加により、結晶表面が溶解することで改質体の比表面積が低下する場合がある。または、該湿体および低含水湿体の乾燥操作の条件によっては、乾燥操作時に比表面積が低下する場合がある。この現象は、クエン酸第二鉄水和物の結晶表面が水によって溶解することが理由として推測される。したがって、固液分離および乾燥操作の際、外部雰囲気からクエン酸第二鉄水和物の湿体および低含水湿体中への水の混入を抑制することが好ましい。具体的には、真空下、乾燥空気雰囲気下、または窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下にて、固液分離および乾燥操作を行うことが好ましい。また、固液分離操作において、上記湿体および低含水湿体は水溶性有機溶媒、または、水との混合溶媒により洗浄し上記懸濁液中の分散溶媒(以下、「母液」と称す)を十分に取り除くことによることが好ましい。なお、洗浄に使用する溶媒の量は、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100質量部に対して、50~1000質量部であることが、洗浄効果が十分に得られること、改質体の収率が高いことから好ましい。
工程1により得られた改質されたクエン酸第二鉄水和物(すなわち改質体)は、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、その改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体を乾燥することにより、改質体を単離することができる。本発明において、クエン酸第二鉄水和物の湿体とは、上記工程1によって得られた改質体の含水物をいい、改質体の無水物換算量100質量部に対し、水を5~45質量部含む湿体を特に低含水湿体という。また、改質体の無水物換算量とは、クエン酸第二鉄無水物の分子式をC6H5O7・Fe(分子量=244.96)とした場合に、改質体の質量を、該分子式で表されるクエン酸第二鉄無水物の質量に換算した量である。具体的には、改質体(分子量=N)の質量をAとした場合、改質体の無水物換算量は、A×244.69/Nである。改質体の分子量は、公知の方法で測定して求めることができる。改質体の分子量は、HPLC等の公知の方法により求めることができる。上記工程1で得られたクエン酸第二鉄水和物の改質体を含む懸濁液から、改質されたクエン酸第二鉄水和物を単離するためには、前記低含水湿体を得たあと、該低含水湿体を乾燥させる工程2を含むことが好ましい。工程1で得られたクエン酸第二鉄水和物を、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、クエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散させ上記低含水湿体を得、これを乾燥することにより、改質体を単離することが好ましい。固液分離後の湿体および低含水湿体は吸湿性があり、水分量の増加により、結晶表面が溶解することで改質体の比表面積が低下する場合がある。または、該湿体および低含水湿体の乾燥操作の条件によっては、乾燥操作時に比表面積が低下する場合がある。この現象は、クエン酸第二鉄水和物の結晶表面が水によって溶解することが理由として推測される。したがって、固液分離および乾燥操作の際、外部雰囲気からクエン酸第二鉄水和物の湿体および低含水湿体中への水の混入を抑制することが好ましい。具体的には、真空下、乾燥空気雰囲気下、または窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下にて、固液分離および乾燥操作を行うことが好ましい。また、固液分離操作において、上記湿体および低含水湿体は水溶性有機溶媒、または、水との混合溶媒により洗浄し上記懸濁液中の分散溶媒(以下、「母液」と称す)を十分に取り除くことによることが好ましい。なお、洗浄に使用する溶媒の量は、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100質量部に対して、50~1000質量部であることが、洗浄効果が十分に得られること、改質体の収率が高いことから好ましい。
以上のようにして外部からの水分の混入を抑制しても、製造スケールを大きくした場合には、固液分離の際に水を多く含む母液が湿体中に残存しやすく、それによって湿体中の水分量が増加し、得られる改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積が低下する場合がある。そのため、同一条件で複数回製造しても、製造毎に得られる改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積が異なる場合がある。従って、比表面積の低下を抑制し、なおかつ、製造毎に得られる改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積を安定化させるためには、乾燥操作に供する改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水分量を、一定の値以下の所定の範囲とすることが好ましい。具体的には、湿体に含まれる改質されたクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水の含有量を5~45質量部の範囲とすることが好ましい。中でも、比表面積の低下をより抑制できる点から、湿体に含まれる改質されたクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水の含有量を5~42.5質量部とすることがより好ましく、5~40質量部が最も好ましい。ここで、湿体中のクエン酸第二鉄無水物の質量は、湿体の全重量、水分量、水溶性有機溶媒量を測定し、全重量から水分量と水溶性有機溶媒量を差し引くことにより算出できる。また、湿体中の水分量は、カールフィッシャー法により測定できる。また、湿体中の水溶性有機溶媒量は、ガスクロマトグラフィーにより測定できる
固液分離後に得られた湿体中の水分量が、湿体中の改質されたクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、5~45質量部であれば、そのまま乾燥させれば良い。一方、湿体中の水分量が、湿体中の改質されたクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して45質量部を超える場合は、5~45質量部になるように調整することが好ましい。当該調整方法としては、簡便に湿体中の水分を除去できる点から、固液分離した後、得られた改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体を水溶性有機溶媒に分散せしめる方法、即ちリスラリー洗浄が好ましい。
当該リスラリー洗浄に用いる装置としては、例えば、改質されたクエン酸第二鉄水和物の懸濁液が得られる設備であれば良い。具体的には、ガラス製、ステンレス製、テフロン(登録商標)製、グラスライニング等の容器を用いて、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて攪拌させることが、水分の除去効率、及び、均一性の点から好ましい。
当該リスラリー洗浄の操作手順は特に制限されないが、均一性の点から、水溶性有機溶媒を容器に加え攪拌しながら、湿体を少しずつ加えて懸濁液を得ることが好ましい。
当該リスラリー洗浄に用いる水溶性有機溶媒(以下、「リスラリー用水溶性有機溶媒」とも称す)とは、クエン酸第二鉄の溶解度が低く、且つ、水と任意の割合で混合する有機溶媒が好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの中でも、水分の除去効率、及び収量の観点からケトン類、又はアルコール類が好ましく、高純度のクエン酸第二鉄が得られる点から、アセトン、エタノールが特に好ましい。上記リスラリー用水溶性有機溶媒としてケトン類、又はアルコール類と他の溶媒との混合溶媒を用いる場合には収量の観点から、該混合溶媒におけるケトン類、又はアルコール類の割合を50質量%以上とすることが好ましい。リスラリー用水溶性有機溶媒の使用量は、製造装置の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、改質されたクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)に対して、200~3000ml(200~3000容量部)の範囲で適宜決定すれば良い。200ml(200容量部)以上の場合、改質体の収率、固液分離性、湿体中の水分の除去効率の点で好ましく、300ml(3000容量部)以下の場合、バッチ当たりの収量の点で好ましい。上記の中でも、改質体の収率、水分の除去効率を考慮すると、300~2500ml(300~2500容量部)が好ましく、400~2500ml(400~2500容量部)がより好ましく、500~2000ml(500~2000容量部)が最も好ましい。上記リスラリー用水溶性有機溶媒は、当該水溶性有機溶媒100質量部に対して、1質量部以下であれば、水を含んで良い。
当該リスラリー洗浄の温度は、あまり低すぎると改質されたクエン酸第二鉄水和物が塊状になりやすく、高すぎると改質されたクエン酸第二鉄水和物の分解により、アコニット酸等の不純物の副生が懸念されることから、-20~50℃の範囲で行うことが好ましい。特に固液分離の操作性や水溶性有機溶媒の沸点を考慮すると、0~40℃が好ましく、15~30℃がより好ましい。湿体とリスラリー用水溶性有機溶媒を混合した後、湿体中の水分を十分に除去するために、攪拌したまま一定時間保持することが好ましい。保持時間は、洗浄時の温度等によって異なるが、通常15分~60分間保持すれば十分である。湿体とリスラリー用水溶性有機溶媒を接触させる際、湿体に外部から水分が混入することを抑制するために、乾燥空気雰囲気下、或いは窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下にて保持することが好ましい。
当該リスラリー洗浄操作により得られた改質されたクエン酸第二鉄水和物とリスラリー用水溶性有機溶媒からなる懸濁液は、加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離すれば良い。外部雰囲気から改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体に水分が混入することを抑制するため、加圧濾過の場合、窒素やアルゴン等の不活性ガスにより加圧し、遠心分離の場合、湿体に不活性ガスを吹き付けることにより、吸湿を抑制することが好ましい。また、固液分離操作において、湿体はリスラリー用水溶性有機溶媒により洗浄して母液を十分に除去することが好ましい。なお、洗浄に使用する溶媒の量は、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100質量部に対して、50~1000質量部であることが、洗浄効果が十分に得られること、改質体の収率が高いことから好ましい。
当該操作を行って得られた湿体の水分量を測定し、湿体中の改質されたクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、5~45質量部の低含水湿体であれば、そのまま乾燥させれば良い。一方、湿体中の水分量が、湿体中のクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、45質量部を超える場合は、5~45質量部になるまで上記のリスラリー洗浄操作を繰り返せば良い。
当該改質体の低含水湿体は、常圧下、減圧下、または、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの通気下において乾燥させることにより、水溶性有機溶媒を含まない改質体を単離できる。乾燥温度は、-80℃以上60℃未満であり、その時間はリスラリー用水溶性有機溶媒等の残留量を確認しながら適宜決定すれば良いが、通常、0.5~100時間である。また、乾燥過程において、塊状となり、リスラリー用水溶性有機溶媒等の低減効率が低い場合は、ハンマーミルやピンミル等を用いて粉末状とすることで、より効率的に乾燥することができる。
(クエン酸第二鉄水和物)
上記本発明の製造方法によって、比表面積が高いクエン酸第二鉄水和物を高純度で製造することができる。特に本発明の製造方法では、クエン酸及び水の使用量を調整することで窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超えて(好ましくは60m2/g以上)140m2/g以下の範囲で種々の比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。その結果、クエン酸第二鉄水和物の溶解性が、従来のクエン酸第二鉄水和物と比較して高く、医薬品として使用する上で、クエン酸第二鉄水和物の投与量を低減できる。また、アコニット酸等のクエン酸由来の不純物の含有量が少なく、高純度であるため、医薬品や食品添加物として好適に使用することができる。さらに、BET比表面積が50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物は、50m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物と比較して、懸濁液からクエン酸第二鉄を固液分離する際の分離性が顕著に好ましい。例えば、原料のクエン酸第二鉄50gスケールで、50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物の場合、加圧濾過機を用いた固液分離に要する時間は5分間である。一方、50m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物の場合、20分間であり、工業スケールにおいてはさらに優位な差異を示す。また、分離性が高いため、固液分離後の改質体の湿体に母液が残存せず、改質体の純度をより高めることができる。さらに、湿体の含液量が少なく、より効率的に乾燥できる。その理由は明らかではないが、改質体の粒度分布や嵩密度の差異と推察される。具体的には、50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物は嵩密度が通常1.0g/cm3であり、一方、50m2/g以下、例えば45m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物は通常2.5g/cm3である。以上の物性の差異は、固液分離性のみならず、医薬品の製造に使用する際に取り扱い易く、混合や圧縮成型時等においても優位である。
上記本発明の製造方法によって、比表面積が高いクエン酸第二鉄水和物を高純度で製造することができる。特に本発明の製造方法では、クエン酸及び水の使用量を調整することで窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超えて(好ましくは60m2/g以上)140m2/g以下の範囲で種々の比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。その結果、クエン酸第二鉄水和物の溶解性が、従来のクエン酸第二鉄水和物と比較して高く、医薬品として使用する上で、クエン酸第二鉄水和物の投与量を低減できる。また、アコニット酸等のクエン酸由来の不純物の含有量が少なく、高純度であるため、医薬品や食品添加物として好適に使用することができる。さらに、BET比表面積が50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物は、50m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物と比較して、懸濁液からクエン酸第二鉄を固液分離する際の分離性が顕著に好ましい。例えば、原料のクエン酸第二鉄50gスケールで、50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物の場合、加圧濾過機を用いた固液分離に要する時間は5分間である。一方、50m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物の場合、20分間であり、工業スケールにおいてはさらに優位な差異を示す。また、分離性が高いため、固液分離後の改質体の湿体に母液が残存せず、改質体の純度をより高めることができる。さらに、湿体の含液量が少なく、より効率的に乾燥できる。その理由は明らかではないが、改質体の粒度分布や嵩密度の差異と推察される。具体的には、50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物は嵩密度が通常1.0g/cm3であり、一方、50m2/g以下、例えば45m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物は通常2.5g/cm3である。以上の物性の差異は、固液分離性のみならず、医薬品の製造に使用する際に取り扱い易く、混合や圧縮成型時等においても優位である。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
なお、実施例、比較例のクエン酸第二鉄またはその水和物の純度、及び、アコニット酸等の不純物の量は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。また、実施例、比較例の原料のクエン酸第二鉄および改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積は、窒素吸着法により測定した。また、実施例の改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体の水分量は、カールフィッシャー法により測定した。また、実施例の改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体の水溶性有機溶媒量は、ガスクロマトグラフィー(GC)を用いて測定した。各測定に使用した装置、測定の条件は、下記のとおりである。
(純度、不純物量)
HPLCによるクエン酸第二鉄またはその水和物の純度、不純物量の測定は以下の条件にて行った。
装置:液体クロマトグラフ装置(Waters Corporation製)
検出器:紫外吸光光度計(Waters Corporation製)
測定波長:210nm
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に、5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相:りん酸二水素ナトリウム12.0gを水2000mLに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、pH2.2に調整した混合液。
流量:毎分1.0mL
カラム温度:30℃付近の一定温度
測定時間:30分
HPLCによるクエン酸第二鉄またはその水和物の純度、不純物量の測定は以下の条件にて行った。
装置:液体クロマトグラフ装置(Waters Corporation製)
検出器:紫外吸光光度計(Waters Corporation製)
測定波長:210nm
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に、5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相:りん酸二水素ナトリウム12.0gを水2000mLに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、pH2.2に調整した混合液。
流量:毎分1.0mL
カラム温度:30℃付近の一定温度
測定時間:30分
当該条件によるHPLC分析では、原料のクエン酸第二鉄および改質されたクエン酸第二鉄水和物中のクエン酸の保持時間は6.6分付近である。以下の実施例、比較例において、原料のクエン酸第二鉄および改質されたクエン酸第二鉄水和物の純度は、上記条件で測定される全ピーク(鉄及び溶媒由来のピークを除く)の面積値の合計に対するクエン酸のピーク面積値の割合である。一方、不純物の保持時間は、アコニット酸が11.9分付近、イタコン酸が12.7分付近、シトラコン酸が16.1分付近である。以下の実施例、比較例において、各不純物の量は、上記条件で測定される全ピーク(鉄及び溶媒由来のピークを除く)の面積値の合計に対する各不純物のピーク面積値の割合である。
(比表面積)
以下の実施例、比較例において、原料のクエン酸第二鉄および改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積は、下記条件で窒素の分散圧が0.1~0.3の範囲で各分散圧での窒素吸着量を測定し、分散圧と窒素吸着量からBET法により解析し算出した。
装置:比表面積測定装置(MicrotracBEL製)
測定方法:定容量式窒素吸着法
試料量:約100mg
前処理温度:40℃
前処理時間:1時間
以下の実施例、比較例において、原料のクエン酸第二鉄および改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積は、下記条件で窒素の分散圧が0.1~0.3の範囲で各分散圧での窒素吸着量を測定し、分散圧と窒素吸着量からBET法により解析し算出した。
装置:比表面積測定装置(MicrotracBEL製)
測定方法:定容量式窒素吸着法
試料量:約100mg
前処理温度:40℃
前処理時間:1時間
(水分量)
以下の実施例において、改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水分量は、下記条件で測定した。
装置:水分測定装置(三菱化学製)
測定方法:カールフィッシャー滴定容量法
滴定剤:SS-Z(三菱化学製)
溶剤:無水メタノール
試料量:約15mg
水分量は、上記条件にて3回測定した平均値を採用した。
以下の実施例において、改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水分量は、下記条件で測定した。
装置:水分測定装置(三菱化学製)
測定方法:カールフィッシャー滴定容量法
滴定剤:SS-Z(三菱化学製)
溶剤:無水メタノール
試料量:約15mg
水分量は、上記条件にて3回測定した平均値を採用した。
(水溶性有機溶媒量)
ガスクロマトグラフィー(GC)による改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水溶性有機溶媒量の測定は以下の条件にて行った。
装置:ガスクロマトグラフ装置(Agilent Technologies, Inc.製)
検出器:水素炎イオン化検出器(Agilent Technologies, Inc.製)
カラム:内径0.53mm、長さ30mのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ1μmで被覆されたもの。
カラム温度:注入後50℃6分、その後毎分40℃で220℃まで昇温し、220℃で5分間維持する。
カラム圧力:3psi
注入温度:250℃
検出器温度:250℃
キャリヤーガス:ヘリウム
スプリット:1/10
ヘッドスペース加熱温度:90℃
ヘッドスペース加熱時間:30分間
ガスクロマトグラフィー(GC)による改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水溶性有機溶媒量の測定は以下の条件にて行った。
装置:ガスクロマトグラフ装置(Agilent Technologies, Inc.製)
検出器:水素炎イオン化検出器(Agilent Technologies, Inc.製)
カラム:内径0.53mm、長さ30mのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ1μmで被覆されたもの。
カラム温度:注入後50℃6分、その後毎分40℃で220℃まで昇温し、220℃で5分間維持する。
カラム圧力:3psi
注入温度:250℃
検出器温度:250℃
キャリヤーガス:ヘリウム
スプリット:1/10
ヘッドスペース加熱温度:90℃
ヘッドスペース加熱時間:30分間
以下の実施例において、改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体の水溶性有機溶媒量は、上記条件で測定される水溶性有機溶媒のピーク面積値から算出した、検量線法により改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体の質量に対する水溶性有機溶媒の質量の割合である。
[調製例]
(原料のクエン酸第二鉄の製造)
以下の実施例、及び比較例に用いる原料のクエン酸第二鉄は、以下の方法により製造した。攪拌翼、温度計を取り付けた5Lの四つ口フラスコに、塩化鉄六水和物400.0g(1480mmol)と水1600mLを加え攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム177.6g(4440mmol)と水1600mLから調製した水溶液を0~10℃で3時間かけて滴下し反応液を調製した。次いで、当該反応液を0~10℃で1時間撹拌した後、遠心分離により結晶を分離し、水100mLで当該結晶を2回洗浄した。次いで、得られた結晶と水2000mLを加え、0~10℃で1時間攪拌した。
遠心分離により結晶を分離し、水100mLで結晶を2回洗浄した。さらに、得られた結晶と水2000mLを加え、0~10℃で1時間攪拌した。遠心分離により結晶を分離し、水100mLで結晶を2回洗浄し、水酸化第二鉄の湿体942.1gを得た。
(原料のクエン酸第二鉄の製造)
以下の実施例、及び比較例に用いる原料のクエン酸第二鉄は、以下の方法により製造した。攪拌翼、温度計を取り付けた5Lの四つ口フラスコに、塩化鉄六水和物400.0g(1480mmol)と水1600mLを加え攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム177.6g(4440mmol)と水1600mLから調製した水溶液を0~10℃で3時間かけて滴下し反応液を調製した。次いで、当該反応液を0~10℃で1時間撹拌した後、遠心分離により結晶を分離し、水100mLで当該結晶を2回洗浄した。次いで、得られた結晶と水2000mLを加え、0~10℃で1時間攪拌した。
遠心分離により結晶を分離し、水100mLで結晶を2回洗浄した。さらに、得られた結晶と水2000mLを加え、0~10℃で1時間攪拌した。遠心分離により結晶を分離し、水100mLで結晶を2回洗浄し、水酸化第二鉄の湿体942.1gを得た。
攪拌翼、温度計を取り付けた5Lの四つ口フラスコに、クエン酸無水物369.6g(1924mmol)と水480mLを加え攪拌しクエン酸水溶液を調製した。次いで、当該クエン酸水溶液に上記で得られた水酸化第二鉄の湿体942.1gを加え、20~30℃で30分間撹拌して反応させた。さらに、該反応液を80℃付近まで加温し、75~85℃で2時間撹拌した。25℃付近まで冷却した後、ポアサイズ0.5μmのPTFEフィルターにより濾過して不溶物を除去し、濾液を得た。アセトン8000mLに、20~30℃で30分間かけて得られた濾液を滴下した。20~30℃で1時間撹拌した後、遠心分離により結晶を分離し、アセトン400mLで結晶を2回洗浄した。洗浄後得られた湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、原料のクエン酸第二鉄水和物330.8gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、1258mmolであり、塩化第二鉄六水和物のモル数を基準した収率は85.0%であった。また、上記原料のクエン酸第二鉄の窒素吸着法によるBET比表面積は30.0m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄のHPLC純度は98.06%であり、アコニット酸は0.91%、シトラコン酸は0.09%、イタコン酸は0.12%、その他の個別不純物は最大で0.18%であった。
[実施例1]
攪拌翼、温度計を取り付けた1Lの四つ口フラスコに、クエン酸無水物8.04g(41.8mmol)と水68mLを加え攪拌しクエン酸水溶液を調製した。次いで、当該クエン酸水溶液に上記調製例で得た原料のクエン酸第二鉄一水和物40.0g(152.1mmol(分子量262.96として))を15分間かけて少しずつ加え攪拌した。25~35℃で1時間撹拌した後、クエン酸第二鉄水和物の全量が溶解し、溶解液が形成したことを確認した。アセトン800mLに、20~30℃で30分間かけて、得られた溶解液を滴下した。20~30℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を遠心分離により分離し、アセトン40mLで結晶を2回洗浄し湿体を得た。得られた湿体の水分量は13.2%、アセトンの含有量は59.2%であり、クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部(クエン酸第二鉄の純分100質量部)に対する水分量は47.8質量部であった。当該湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、改質されたクエン酸第二鉄水和物36.4gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、138.3mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は90.9%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるBET比表面積は84.4m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.95%であり、アコニット酸は0.03%、シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.01%であった。
攪拌翼、温度計を取り付けた1Lの四つ口フラスコに、クエン酸無水物8.04g(41.8mmol)と水68mLを加え攪拌しクエン酸水溶液を調製した。次いで、当該クエン酸水溶液に上記調製例で得た原料のクエン酸第二鉄一水和物40.0g(152.1mmol(分子量262.96として))を15分間かけて少しずつ加え攪拌した。25~35℃で1時間撹拌した後、クエン酸第二鉄水和物の全量が溶解し、溶解液が形成したことを確認した。アセトン800mLに、20~30℃で30分間かけて、得られた溶解液を滴下した。20~30℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を遠心分離により分離し、アセトン40mLで結晶を2回洗浄し湿体を得た。得られた湿体の水分量は13.2%、アセトンの含有量は59.2%であり、クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部(クエン酸第二鉄の純分100質量部)に対する水分量は47.8質量部であった。当該湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、改質されたクエン酸第二鉄水和物36.4gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、138.3mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は90.9%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるBET比表面積は84.4m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.95%であり、アコニット酸は0.03%、シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.01%であった。
[実施例2~10、30および31、並びに比較例1]
クエン酸無水物の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表1に示した。原料のクエン酸第二鉄に対するクエン酸の当量数と、比表面積の結果とのプロット図を図1に示した。
クエン酸無水物の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表1に示した。原料のクエン酸第二鉄に対するクエン酸の当量数と、比表面積の結果とのプロット図を図1に示した。
[実施例11~17および32、比較例4]
水の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表2に示した。原料のクエン酸第二鉄100質量部(g)当たりの水の容量部(ml)と、比表面積の結果とのプロット図を図2に示した。
水の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表2に示した。原料のクエン酸第二鉄100質量部(g)当たりの水の容量部(ml)と、比表面積の結果とのプロット図を図2に示した。
[実施例18~21]
クエン酸無水物の使用量、及び、水の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表3に示した。
クエン酸無水物の使用量、及び、水の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表3に示した。
[実施例22]
原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液にアセトンを滴下したこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、容器壁面への結晶の付着(スケーリング)が生じ、約4.5gのクエン酸第二鉄水和物は単離できずに、改質されたクエン酸第二鉄水和物30.3gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、115.2mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は75.8%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の比表面積は72.5m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.87%であり、アコニット酸は0.08%、シトラコン酸は0.01%、イタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.02%であった。
原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液にアセトンを滴下したこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、容器壁面への結晶の付着(スケーリング)が生じ、約4.5gのクエン酸第二鉄水和物は単離できずに、改質されたクエン酸第二鉄水和物30.3gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、115.2mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は75.8%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の比表面積は72.5m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.87%であり、アコニット酸は0.08%、シトラコン酸は0.01%、イタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.02%であった。
[実施例23]
実施例1と同様の方法にて、クエン酸第二鉄水和物の湿体を得た。得られた湿体118.3gにアセトン400mLを加え、20~30℃で30分間撹拌した。遠心分離により結晶を分離し、アセトン40mLで結晶を2回リスラリー洗浄した。当該洗浄後に得られた湿体の水分量は11.6%、アセトンの含有量は58.4%であり、クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対する水分量は38.7質量部であった。得られた低含水湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、改質されたクエン酸第二鉄水和物35.5gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、135.0mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は88.7%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるBET比表面積は91.4m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.96%であり、アコニット酸は0.02%、シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.01%以下であった。
実施例1と同様の方法にて、クエン酸第二鉄水和物の湿体を得た。得られた湿体118.3gにアセトン400mLを加え、20~30℃で30分間撹拌した。遠心分離により結晶を分離し、アセトン40mLで結晶を2回リスラリー洗浄した。当該洗浄後に得られた湿体の水分量は11.6%、アセトンの含有量は58.4%であり、クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対する水分量は38.7質量部であった。得られた低含水湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、改質されたクエン酸第二鉄水和物35.5gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、135.0mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は88.7%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるBET比表面積は91.4m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.96%であり、アコニット酸は0.02%、シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.01%以下であった。
[実施例24、25]
使用したアセトンの使用量またはアセトン中の水分量を表4に示す条件に変更した以外は、実施例23と同様にして実施した。結果を表4に示した。
使用したアセトンの使用量またはアセトン中の水分量を表4に示す条件に変更した以外は、実施例23と同様にして実施した。結果を表4に示した。
[実施例26、27]
原料のクエン酸第二鉄を4000gに変更し、使用したクエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例1のそれらと同様の比率となるように変更した以外は実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表5に示した。なお、実施例1、26、27の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。
原料のクエン酸第二鉄を4000gに変更し、使用したクエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例1のそれらと同様の比率となるように変更した以外は実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表5に示した。なお、実施例1、26、27の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。
[実施例28、29]
原料のクエン酸第二鉄の量を4000gに変更し、クエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例23のそれらと同様の比率となるように変更した以外は実施例23と同様にして実施した。条件と結果を表6に示した。なお、実施例23、28、29の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。
原料のクエン酸第二鉄の量を4000gに変更し、クエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例23のそれらと同様の比率となるように変更した以外は実施例23と同様にして実施した。条件と結果を表6に示した。なお、実施例23、28、29の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。
[比較例2]
アセトンを酢酸エチルに変えたこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液を酢酸エチルに滴下した後、20~30℃で1時間撹拌したが、クエン酸第二鉄水和物は析出しなかった。
アセトンを酢酸エチルに変えたこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液を酢酸エチルに滴下した後、20~30℃で1時間撹拌したが、クエン酸第二鉄水和物は析出しなかった。
[比較例3]
アセトンをジエチルエーテルに変えたこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液をジエチルエーテルに滴下した後、20~30℃で1時間撹拌したが、クエン酸第二鉄水和物は析出しなかった。
アセトンをジエチルエーテルに変えたこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液をジエチルエーテルに滴下した後、20~30℃で1時間撹拌したが、クエン酸第二鉄水和物は析出しなかった。
[実施例33および34]
原料のクエン酸第二鉄を40000gに変更し、クエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例25のそれらと同様の比率となるように変更した以外は、実施例25と同様にして実施した。条件と結果を表7に示した。なお、実施例25、33および34の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であった。
原料のクエン酸第二鉄を40000gに変更し、クエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例25のそれらと同様の比率となるように変更した以外は、実施例25と同様にして実施した。条件と結果を表7に示した。なお、実施例25、33および34の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であった。
[実施例35~38]
アセトンを、メタノール、エタノール、2-プロパノールまたはアセトニトリルに変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表8に示した。
アセトンを、メタノール、エタノール、2-プロパノールまたはアセトニトリルに変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表8に示した。
[実施例39~42、比較例5]
アセトンを、アセトンと非水溶性有機溶媒の2-ブタノンとの混合溶媒に変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表9に示した。
アセトンを、アセトンと非水溶性有機溶媒の2-ブタノンとの混合溶媒に変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表9に示した。
Claims (10)
- 水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させる工程1を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- クエン酸水溶液に前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を溶解させて前記溶解液を調製する工程1aをさらに含む、請求項1に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記水溶性有機溶媒が少なくともケトン類又はアルコール類を含む請求項1または2に記載の改質されたクエン酸第二鉄の製造方法。
- 前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g当たり、前記水を150~300mL用いる請求項1~3のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル当たり、クエン酸を0.05~1.0モル用いる請求項1~4のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記水溶性有機溶媒を原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g当たり、300~4000mL用いる請求項1~5のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記溶解液を前記水溶性有機溶媒に滴下することを特徴とする請求項1~6のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記工程1によって改質されたクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液が得られ、さらに該懸濁液より前記クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対し、水を5~45質量部含有するクエン酸第二鉄水和物の低含水湿体を得た後、該低含水湿体を乾燥させる工程2をさらに含む、請求項1~7に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記工程2において、前記懸濁液を固液分離してクエン酸第二鉄水和物の湿体を得、該湿体を水溶性有機溶媒に分散させて前記低含水湿体を得る、請求項8記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超え140m2/g以下であるクエン酸第二鉄水和物。
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