JPWO2019093491A1 - クエン酸第二鉄水和物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程1を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
本発明はさらに以下の[2]〜[9]の好適態様を採り得る。
[2]クエン酸水溶液に前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を溶解させてクエン酸第二鉄が溶解した前記溶解液を調製する工程1aを含むこと。
[3]前記水溶性有機溶媒が、少なくともケトン類又はアルコール類を含む溶媒であること。
[4]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり、前記水を150〜300mL(150〜300容量部)用いること。
[5]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル(1当量)当たり、クエン酸を0.05〜1.0モル(0.05〜1.0当量)用いること。
[6]前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g(100質量部)当たり、前記水溶性有機溶媒を300〜4000mL(300〜4000容量部)用いること。
[7]前記溶解液を前記水溶性有機溶媒に滴下すること。
[8]前記工程1が改質されたクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得る工程であり、次いで得られた懸濁液より、該クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水を5〜45質量部含有するクエン酸第二鉄の低含水湿体を得た後、該クエン酸第二鉄の低含水湿体を乾燥させる工程2をさらに含むこと。
[9]前記工程2が、前記クエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を固液分離した後、得られたクエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散せしめて、該クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対して、水を5〜45質量部含有するクエン酸第二鉄の前記低含水湿体を得ること。
本発明において、溶解液に溶解させる原料のクエン酸第二鉄としては特に制限されることなく、試薬や食品添加物用途として市販されているもの、或いは、公知の方法により製造したものを使用することができる。公知の方法の一例として、特許文献1及び2に記載された方法が挙げられる。具体的には、まず、塩化第二鉄・六水和物を水に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより水酸化第二鉄を得る。得られた水酸化第二鉄とクエン酸とを水中で反応させ、クエン酸第二鉄が生成する。当該クエン酸第二鉄を含む溶液を、有機溶媒を用いてクエン酸第二鉄を析出させた後、分離・乾燥することにより原料のクエン酸第二鉄を製造することができる。
本発明の製造方法では、水、クエン酸、原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液が用いられる。前記溶解液は、好ましくは上記原料のクエン酸第二鉄を、クエン酸を水に溶解させたクエン酸水溶液に溶解させることにより調製される。水にクエン酸を含有させることにより、水に対するクエン酸第二鉄の溶解性が向上するとともに、得られる改質体の純度が大幅に向上する。用いるクエン酸としては特に制限されることなく、工業的に入手可能なグレードのクエン酸を用いることが可能である。上述したとおり、クエン酸第二鉄中に含有されるアコニット酸、シトラコン酸、イタコン酸等の不純物はクエン酸由来の不純物であり、高純度のクエン酸第二鉄水和物を得る観点から、クエン酸中に含有する上記不純物の含有量は各0.5%以下であることが好ましい。
本発明の製造方法において、水、クエン酸、原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液の調製時の溶解操作の手順については特に制限されないが、原料のクエン酸第二鉄を上記クエン酸水溶液に溶解させて、クエン酸第二鉄の溶解液を調製する工程1aを含むことが好ましい。クエン酸及び水を容器に加え撹拌してクエン酸水溶液を調製した後、原料のクエン酸第二鉄を当該水溶液に少しずつ加えて溶解させることが特に好ましい。当該溶解操作に用いる設備としては、特に制限されず、クエン酸第二鉄の溶解液が得られる設備であれば良い。具体的には、例えば、ガラス製、ステンレス製、テフロン(登録商標)製、グラスライニング等の容器を用い、さらに、例えば、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌しクエン酸水溶液に原料のクエン酸第二鉄を溶解させることが、溶解に要する時間が短く、また、均一性の点からも好ましい。また、原料のクエン酸第二鉄と水を混合した後に、クエン酸を添加して溶解液を調製することもできる。
本発明において、上記クエン酸第二鉄が溶解した溶解液を、水溶性有機溶媒と接触させる。上記溶解液中のクエン酸第二鉄は、水溶性有機溶媒には不溶であるため、当該操作によってクエン酸第二鉄水和物が析出する。本発明の製造方法における水溶性有機溶媒とは、水と所定の割合で混合する有機溶媒である。すなわち、25℃の水100質量部に対して、溶解度が20質量部以上の有機溶媒である。かかる水溶性有機溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの中でも、改質体の品質、及び収量の観点からケトン類、またはアルコール類が好ましく、特にアセトン、2−プロパノール、メタノールまたはエタノールが好ましい。上記水溶性有機溶媒としてケトン類、またはアルコール類と他の溶媒との混合溶媒を用いる場合には収量の観点から、該混合溶媒におけるケトン類、またはアルコール類の割合を50質量%以上とすることが好ましい。
工程1は、水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程である。上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触操作に用いる設備としては、特に制限されず、例えば、溶解液の製造に用いた設備を用いて行えば良い。また、上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触方法については特に制限されず、溶解液を製造後、これに水溶性有機溶媒を添加しても良いし、または、水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を添加しても良い。溶解液に水溶性有機溶媒を滴下すると、クエン酸第二鉄水和物が析出する際に塊状になりやすく、撹拌が困難になる場合や、析出したクエン酸第二鉄水和物が容器壁面に固着し、改質体の収量が低下する場合がある。そのため、操作性や収量の観点から水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を滴下する方法が好ましい。上記溶解液の滴下速度は、作業時間や析出するクエン酸第二鉄水和物の溶媒中への分散具合等を確認しながら適宜決定すれば良いが、通常5分間〜5時間の範囲で決定すれば良い。また、接触時の温度は、あまり低すぎるとクエン酸第二鉄水和物が塊状になりやすく、高すぎるとクエン酸第二鉄及びクエン酸の分解により、アコニット酸等の不純物の副生が懸念されることから、−20〜50℃の範囲で行うことが好ましい。特に析出したクエン酸第二鉄水和物の固液分離等の操作性や水溶性有機溶媒の揮発等を考慮すると、−10〜50℃が好ましく、0〜40℃がより好ましい。
工程1により得られた改質されたクエン酸第二鉄水和物(すなわち改質体)は、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、その改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体を乾燥することにより、改質体を単離することができる。本発明において、クエン酸第二鉄水和物の湿体とは、上記工程1によって得られた改質体の含水物をいい、改質体の無水物換算量100質量部に対し、水を5〜45質量部含む湿体を特に低含水湿体という。また、改質体の無水物換算量とは、クエン酸第二鉄無水物の分子式をC6H5O7・Fe(分子量=244.96)とした場合に、改質体の質量を、該分子式で表されるクエン酸第二鉄無水物の質量に換算した量である。具体的には、改質体(分子量=N)の質量をAとした場合、改質体の無水物換算量は、A×244.69/Nである。改質体の分子量は、公知の方法で測定して求めることができる。改質体の分子量は、HPLC等の公知の方法により求めることができる。上記工程1で得られたクエン酸第二鉄水和物の改質体を含む懸濁液から、改質されたクエン酸第二鉄水和物を単離するためには、前記低含水湿体を得たあと、該低含水湿体を乾燥させる工程2を含むことが好ましい。工程1で得られたクエン酸第二鉄水和物を、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、クエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散させ上記低含水湿体を得、これを乾燥することにより、改質体を単離することが好ましい。固液分離後の湿体および低含水湿体は吸湿性があり、水分量の増加により、結晶表面が溶解することで改質体の比表面積が低下する場合がある。または、該湿体および低含水湿体の乾燥操作の条件によっては、乾燥操作時に比表面積が低下する場合がある。この現象は、クエン酸第二鉄水和物の結晶表面が水によって溶解することが理由として推測される。したがって、固液分離および乾燥操作の際、外部雰囲気からクエン酸第二鉄水和物の湿体および低含水湿体中への水の混入を抑制することが好ましい。具体的には、真空下、乾燥空気雰囲気下、または窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下にて、固液分離および乾燥操作を行うことが好ましい。また、固液分離操作において、上記湿体および低含水湿体は水溶性有機溶媒、または、水との混合溶媒により洗浄し上記懸濁液中の分散溶媒(以下、「母液」と称す)を十分に取り除くことによることが好ましい。なお、洗浄に使用する溶媒の量は、原料のクエン酸第二鉄のクエン酸第二鉄一水和物換算量100質量部に対して、50〜1000質量部であることが、洗浄効果が十分に得られること、改質体の収率が高いことから好ましい。
上記本発明の製造方法によって、比表面積が高いクエン酸第二鉄水和物を高純度で製造することができる。特に本発明の製造方法では、クエン酸及び水の使用量を調整することで窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超えて(好ましくは60m2/g以上)140m2/g以下の範囲で種々の比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。その結果、クエン酸第二鉄水和物の溶解性が、従来のクエン酸第二鉄水和物と比較して高く、医薬品として使用する上で、クエン酸第二鉄水和物の投与量を低減できる。また、アコニット酸等のクエン酸由来の不純物の含有量が少なく、高純度であるため、医薬品や食品添加物として好適に使用することができる。さらに、BET比表面積が50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物は、50m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物と比較して、懸濁液からクエン酸第二鉄を固液分離する際の分離性が顕著に好ましい。例えば、原料のクエン酸第二鉄50gスケールで、50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物の場合、加圧濾過機を用いた固液分離に要する時間は5分間である。一方、50m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物の場合、20分間であり、工業スケールにおいてはさらに優位な差異を示す。また、分離性が高いため、固液分離後の改質体の湿体に母液が残存せず、改質体の純度をより高めることができる。さらに、湿体の含液量が少なく、より効率的に乾燥できる。その理由は明らかではないが、改質体の粒度分布や嵩密度の差異と推察される。具体的には、50m2/gを超えるクエン酸第二鉄水和物は嵩密度が通常1.0g/cm3であり、一方、50m2/g以下、例えば45m2/g以下のクエン酸第二鉄水和物は通常2.5g/cm3である。以上の物性の差異は、固液分離性のみならず、医薬品の製造に使用する際に取り扱い易く、混合や圧縮成型時等においても優位である。
HPLCによるクエン酸第二鉄またはその水和物の純度、不純物量の測定は以下の条件にて行った。
装置:液体クロマトグラフ装置(Waters Corporation製)
検出器:紫外吸光光度計(Waters Corporation製)
測定波長:210nm
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に、5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相:りん酸二水素ナトリウム12.0gを水2000mLに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、pH2.2に調整した混合液。
流量:毎分1.0mL
カラム温度:30℃付近の一定温度
測定時間:30分
以下の実施例、比較例において、原料のクエン酸第二鉄および改質されたクエン酸第二鉄水和物の比表面積は、下記条件で窒素の分散圧が0.1〜0.3の範囲で各分散圧での窒素吸着量を測定し、分散圧と窒素吸着量からBET法により解析し算出した。
装置:比表面積測定装置(MicrotracBEL製)
測定方法:定容量式窒素吸着法
試料量:約100mg
前処理温度:40℃
前処理時間:1時間
以下の実施例において、改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水分量は、下記条件で測定した。
装置:水分測定装置(三菱化学製)
測定方法:カールフィッシャー滴定容量法
滴定剤:SS−Z(三菱化学製)
溶剤:無水メタノール
試料量:約15mg
水分量は、上記条件にて3回測定した平均値を採用した。
ガスクロマトグラフィー(GC)による改質されたクエン酸第二鉄水和物の湿体中の水溶性有機溶媒量の測定は以下の条件にて行った。
装置:ガスクロマトグラフ装置(Agilent Technologies, Inc.製)
検出器:水素炎イオン化検出器(Agilent Technologies, Inc.製)
カラム:内径0.53mm、長さ30mのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ1μmで被覆されたもの。
カラム温度:注入後50℃6分、その後毎分40℃で220℃まで昇温し、220℃で5分間維持する。
カラム圧力:3psi
注入温度:250℃
検出器温度:250℃
キャリヤーガス:ヘリウム
スプリット:1/10
ヘッドスペース加熱温度:90℃
ヘッドスペース加熱時間:30分間
(原料のクエン酸第二鉄の製造)
以下の実施例、及び比較例に用いる原料のクエン酸第二鉄は、以下の方法により製造した。攪拌翼、温度計を取り付けた5Lの四つ口フラスコに、塩化鉄六水和物400.0g(1480mmol)と水1600mLを加え攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム177.6g(4440mmol)と水1600mLから調製した水溶液を0〜10℃で3時間かけて滴下し反応液を調製した。次いで、当該反応液を0〜10℃で1時間撹拌した後、遠心分離により結晶を分離し、水100mLで当該結晶を2回洗浄した。次いで、得られた結晶と水2000mLを加え、0〜10℃で1時間攪拌した。
遠心分離により結晶を分離し、水100mLで結晶を2回洗浄した。さらに、得られた結晶と水2000mLを加え、0〜10℃で1時間攪拌した。遠心分離により結晶を分離し、水100mLで結晶を2回洗浄し、水酸化第二鉄の湿体942.1gを得た。
攪拌翼、温度計を取り付けた1Lの四つ口フラスコに、クエン酸無水物8.04g(41.8mmol)と水68mLを加え攪拌しクエン酸水溶液を調製した。次いで、当該クエン酸水溶液に上記調製例で得た原料のクエン酸第二鉄一水和物40.0g(152.1mmol(分子量262.96として))を15分間かけて少しずつ加え攪拌した。25〜35℃で1時間撹拌した後、クエン酸第二鉄水和物の全量が溶解し、溶解液が形成したことを確認した。アセトン800mLに、20〜30℃で30分間かけて、得られた溶解液を滴下した。20〜30℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を遠心分離により分離し、アセトン40mLで結晶を2回洗浄し湿体を得た。得られた湿体の水分量は13.2%、アセトンの含有量は59.2%であり、クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部(クエン酸第二鉄の純分100質量部)に対する水分量は47.8質量部であった。当該湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、改質されたクエン酸第二鉄水和物36.4gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、138.3mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は90.9%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるBET比表面積は84.4m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.95%であり、アコニット酸は0.03%、シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.01%であった。
クエン酸無水物の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表1に示した。原料のクエン酸第二鉄に対するクエン酸の当量数と、比表面積の結果とのプロット図を図1に示した。
水の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表2に示した。原料のクエン酸第二鉄100質量部(g)当たりの水の容量部(ml)と、比表面積の結果とのプロット図を図2に示した。
クエン酸無水物の使用量、及び、水の使用量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表3に示した。
原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液にアセトンを滴下したこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、容器壁面への結晶の付着(スケーリング)が生じ、約4.5gのクエン酸第二鉄水和物は単離できずに、改質されたクエン酸第二鉄水和物30.3gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、115.2mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は75.8%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の比表面積は72.5m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.87%であり、アコニット酸は0.08%、シトラコン酸は0.01%、イタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.02%であった。
実施例1と同様の方法にて、クエン酸第二鉄水和物の湿体を得た。得られた湿体118.3gにアセトン400mLを加え、20〜30℃で30分間撹拌した。遠心分離により結晶を分離し、アセトン40mLで結晶を2回リスラリー洗浄した。当該洗浄後に得られた湿体の水分量は11.6%、アセトンの含有量は58.4%であり、クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対する水分量は38.7質量部であった。得られた低含水湿体を、30℃で15時間減圧乾燥し、改質されたクエン酸第二鉄水和物35.5gを得た。クエン酸第二鉄一水和物の分子量を262.96とした場合、135.0mmolであり、原料のクエン酸第二鉄一水和物換算量のモル数を基準に算出した収率は88.7%であった。また、クエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるBET比表面積は91.4m2/gであった。さらに、クエン酸第二鉄水和物のHPLC純度は99.96%であり、アコニット酸は0.02%、シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であり、その他の個別不純物は最大で0.01%以下であった。
使用したアセトンの使用量またはアセトン中の水分量を表4に示す条件に変更した以外は、実施例23と同様にして実施した。結果を表4に示した。
原料のクエン酸第二鉄を4000gに変更し、使用したクエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例1のそれらと同様の比率となるように変更した以外は実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表5に示した。なお、実施例1、26、27の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。
原料のクエン酸第二鉄の量を4000gに変更し、クエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例23のそれらと同様の比率となるように変更した以外は実施例23と同様にして実施した。条件と結果を表6に示した。なお、実施例23、28、29の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。
アセトンを酢酸エチルに変えたこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液を酢酸エチルに滴下した後、20〜30℃で1時間撹拌したが、クエン酸第二鉄水和物は析出しなかった。
アセトンをジエチルエーテルに変えたこと以外は、実施例1と同様にして実施した。その結果、原料のクエン酸第二鉄が溶解した溶解液をジエチルエーテルに滴下した後、20〜30℃で1時間撹拌したが、クエン酸第二鉄水和物は析出しなかった。
原料のクエン酸第二鉄を40000gに変更し、クエン酸無水物、水、アセトンの使用量を実施例25のそれらと同様の比率となるように変更した以外は、実施例25と同様にして実施した。条件と結果を表7に示した。なお、実施例25、33および34の結果の平均値及び相対標準偏差を併せて示した。シトラコン酸及びイタコン酸は未検出であった。
アセトンを、メタノール、エタノール、2−プロパノールまたはアセトニトリルに変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表8に示した。
アセトンを、アセトンと非水溶性有機溶媒の2−ブタノンとの混合溶媒に変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表9に示した。
Claims (10)
- 水、クエン酸および原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させる工程1を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- クエン酸水溶液に前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を溶解させて前記溶解液を調製する工程1aをさらに含む、請求項1に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記水溶性有機溶媒が少なくともケトン類又はアルコール類を含む請求項1または2に記載の改質されたクエン酸第二鉄の製造方法。
- 前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g当たり、前記水を150〜300mL用いる請求項1〜3のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量1モル当たり、クエン酸を0.05〜1.0モル用いる請求項1〜4のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記水溶性有機溶媒を原料のクエン酸第二鉄またはその水和物のクエン酸第二鉄一水和物換算量100g当たり、300〜4000mL用いる請求項1〜5のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記溶解液を前記水溶性有機溶媒に滴下することを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記工程1によって改質されたクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液が得られ、さらに該懸濁液より前記クエン酸第二鉄水和物の無水物換算量100質量部に対し、水を5〜45質量部含有するクエン酸第二鉄水和物の低含水湿体を得た後、該低含水湿体を乾燥させる工程2をさらに含む、請求項1〜7に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 前記工程2において、前記懸濁液を固液分離してクエン酸第二鉄水和物の湿体を得、該湿体を水溶性有機溶媒に分散させて前記低含水湿体を得る、請求項8記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
- 窒素吸着法によるBET比表面積が50m2/gを超え140m2/g以下であるクエン酸第二鉄水和物。
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