CN115300639A - 一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物及其制备方法，属于医药制剂领域，所解决的技术问题是提供了一种缓释药物组合物，所述组合物包括活性成分德谷胰岛素和缓释药用载体明胶、防腐剂、等渗调节剂和稳定剂。本发明具有如下技术优点：通过加入明胶，控制活性成分德谷胰岛素与明胶的比例，增加了药物稳定性，在2‑8℃低温保存6个月，含量无显著性变化；同时加入的明胶能够通过控制药物释放速度，延长有效血药浓度时间，长达72～90h，提高至原来的1.5倍及以上，大大提高了患者用药便利性和依从性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物及其制备方法。
背景技术
德谷胰岛素属于基础胰岛素类似物，维持有效血药浓度时间为38-42小时左右，可以在每天任何时间皮下注射给药，每日一次，是新一代超长效胰岛素，具有持久、平稳、长期降血糖等特点。德谷胰岛素的氨基酸序列与人胰岛素保持着很高的同源性，大大降低了药物的过敏反应，还有利于控制高血糖和减少夜间低血糖的发生。德谷胰岛素不良反应轻微，是目前是疗效较好的长效制剂，常与门冬胰岛素及口服降糖药物合用。
目前现有技术CN1120019C实施例V公开的处方为：德谷胰岛素、苯酚、磷酸钠、锌和可变用量的氯化钠和甘露醇，制备方法如下：含0.6mM德谷胰岛素，1.5或4.0mg/ml苯酚，5mM磷酸钠，13.1μg/mlZn，和可变用量的氯化钠和甘露醇的溶液得到制备。实施例VI公开的处方为：德谷胰岛素、苯酚、间甲苯酚、甘油或甘露醇、锌、磷酸钠，制备方法如下：含0.6mM德谷胰岛素，1.5mg/ml苯酚和1.72mg/ml间-甲苯酚，16mg/ml甘油或36mg/ml甘露醇，13.1μg/mlZn，7mM磷酸钠，和可变用量的氯化钠的溶液制备得到，将PH调节到7.5。
现有技术CN107029212A公开将0.6mmol德谷胰岛素溶解在300ml水中，并与500ml的含有16mmol苯酚、16mmol间甲酚和213mmol甘油的水性溶液混合。调节pH至7.40，在以中等速度搅拌的同时，通过使用蠕动泵来连续加入50ml 0.01M醋酸锌。在大约30分钟内完成加入。加入醋酸锌后，加入注射用水至950ml，调节pH至7.60，并最终加水至终体积为1升。
现有技术CN105188736A公开了长效胰岛素类似物(包括德谷胰岛素)具有至少30小时、至少36小时、至少42小时、至少48小时、给予后24-48小时之间、给予后30-48小时之间、给予后36-48小时之间、给予后24-42小时之间、给予后24-36小时之间、给予后30-42小时之间或者给予后30-36小时之间的胰岛素作用。
目前市场上销售的德谷胰岛素维持有效血药浓度时间为38-42小时左右，每日给药一次，但由于糖尿病属于慢性病，需要长期给药，因此每日给药一次会带来诸多不便，比如短期出差，有时候会忘记携带药品；另外经常注射给药，会导致腹部、大腿等局部皮肤出现变硬、脂肪增生等现象，导致患者依从性变低。现有技术均未公开超过一天给药一次的更长效的德谷胰岛素及其制剂产品。因此，如何解决这些技术问题，以提高患者用药的便携性和依从性，已成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物及其制备方法，解决了现有技术中德谷胰岛素注射剂每天给药一次导致给药不便，患者用药依从性低等问题。
为了实现上述目的，本发明目的之一提供了一种缓释药物组合物，所述组合物包括活性成分德谷胰岛素和缓释药用载体明胶、防腐剂、等渗调节剂和稳定剂。
作为本发明的进一步改进，所述德谷胰岛素和明胶的质量比为1：1～1：20，进一步优选为1：5～1：10，最优选为1：8。明胶加入量太大，溶液浓度粘度较大，不容易注射。明胶加入量太低，缓释效果不好，持续时间短。
作为本发明的进一步改进，所述明胶的分子量为5～20kDa。可能的作用机理是特定分子量的明胶与德谷胰岛素通过特定化学健相互作用形成凝胶型大分子结构，从而延缓了药物进入血液的速度。
作为本发明的进一步改进，所述防腐剂选自间甲酚或苯酚中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，所述等渗调节剂为甘油。
作为本发明的进一步改进，所述稳定剂为醋酸锌。
作为本发明的进一步改进，所述药物组合物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂，优选注射剂。
本发明的缓释药物组合物可用于制备治疗糖尿病方面的药物。
本发明目的之二，提供了一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物的制备方法，其具体操作步骤如下：
(1)取适量德谷胰岛素加入适量注射用水搅拌至充分溶解，过微孔滤膜，得第一溶液；
(2)取适量明胶加入适量注射用水加热搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入防腐剂、等渗调节剂和稳定剂，得第三溶液；
(4)调节第三溶液至pH为7.2～8.0。
作为本发明的进一步改进，一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物的制备方法，其具体操作步骤如下：
(1)取10.98mg德谷胰岛素加入适量注射用水搅拌至充分溶解，过微孔滤膜，得第一溶液；
(2)取87.84mg明胶加入适量注射用水加热搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入58.8mg甘油、5.16mg间甲酚、4.5mg苯酚和98.1mg醋酸锌，得第三溶液；
(4)补足注射用水至3ml，用稀盐酸调节第三溶液至pH为7.6，最终药液用0.22μm滤膜过滤除菌。
本发明和现有技术相比，具有如下优点：
1、通过加入明胶，控制活性成分德谷胰岛素与明胶的比例，增加了药物稳定性，在2-8℃低温保存6个月，含量无显著性变化，主峰色谱由起始的99.80％降低至第6个月的99.61％；二聚体由起始的0.01％升高至第6个月的0.03％。
2、同时加入的明胶能够通过控制药物释放速度，延长有效血药浓度时间，释放周期长达一周，释放量在85％及以上，且释放过程平稳，无明显突释现象，保证了临床上一周给药一次的治疗方案。且添加分子量为5～20kDa明胶作为辅料，均能实现上述缓释效果。本发明的缓释制剂大大提高了患者用药便利性和依从性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落在所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1.处方
| 德谷胰岛素 | 10.98g |
| 5kDa明胶 | 87.84g |
| 甘油 | 58.8g |
| 苯酚 | 4.5g |
| 间甲酚 | 5.16g |
| 醋酸锌 | 98.1mg |
2.溶液配制：
(1)称取处方量的德谷胰岛素加入1L注射用水搅拌至充分溶解，得第一溶液；
(2)取处方量明胶加入1L注射用水，加热至35℃搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入处方量甘油、苯酚、间甲酚和醋酸锌，搅拌至澄清，得第三溶液；
(4)补足注射用水至3L，用稀盐酸调节第三溶液至pH为7.6，最终药液用0.22μm滤膜过滤除菌，备用。
实施例2
1.处方
| 德谷胰岛素 | 10.98g |
| 20kDa明胶 | 87.84g |
| 甘油 | 58.8g |
| 苯酚 | 4.5g |
| 间甲酚 | 5.16g |
| 醋酸锌 | 98.1mg |
2.溶液配制：
(1)称取处方量的德谷胰岛素加入1L注射用水搅拌至充分溶解，得第一溶液；
(2)取处方量明胶加入1L注射用水，加热至35℃搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入处方量甘油、苯酚、间甲酚和醋酸锌，搅拌至澄清，得第三溶液；
(4)补足注射用水至3L，用稀盐酸调节第三溶液至pH为7.6，最终药液用0.22μm滤膜过滤除菌，备用。
实施例3
1.处方
| 德谷胰岛素 | 10.98g |
| 13kDa明胶 | 87.84g |
| 甘油 | 58.8g |
| 苯酚 | 4.5g |
| 间甲酚 | 5.16g |
| 醋酸锌 | 98.1mg |
2.溶液配制：
(1)称取处方量的德谷胰岛素加入1L注射用水搅拌至充分溶解，得第一溶液；
(2)取处方量明胶加入1L注射用水，加热至35℃搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入处方量甘油、苯酚、间甲酚和醋酸锌，搅拌至澄清，得第三溶液；
(4)补足注射用水至3L，用稀盐酸调节第三溶液至pH为7.6，最终药液用0.22μm滤膜过滤除菌，备用。
实施例4(对比例)
1.处方(不含明胶)
| 德谷胰岛素 | 10.98g |
| 甘油 | 58.8g |
| 苯酚 | 4.5g |
| 间甲酚 | 5.16g |
| 醋酸锌 | 98.1mg |
2.溶液配制：
(1)称取处方量的德谷胰岛素加入1L注射用水搅拌至充分溶解，得第一溶液；
(2)边搅拌边往第一溶液中加入处方量甘油、苯酚、间甲酚和醋酸锌，搅拌至澄清，得第二溶液；
(4)补足注射用水至3L，用稀盐酸调节第二溶液至pH为7.6，最终药液用0.22μm滤膜过滤除菌，备用。
实施例5稳定性研究
取实施例3和4所得药液，贮存于温度2-8oC条件下，分别在1、2、3和6个月进行评估，加速6个月的稳定性结果分别如下表1和表2所示：
表1实施例3所得药液加速6个月的稳定性结果
表2实施例4所得药液加速6个月的稳定性结果
结果表明在温度2-8℃条件下，实施例3的组合物，主峰色谱由起始的99.80％降低至第6个月的99.61％；二聚体由起始的0.01％升高至第6个月的0.03％。而实施例4的组合物，主峰色谱由起始的99.79％降低至第6个月的99.22％；二聚体由起始的0.01％升高至第6个月的0.05％。因此，处方中加入适量的明胶，药物的稳定性明显提高。
实施例6缓释效果试验
关于体外释放度方法的建立，本发明考虑体内外相关性，采用模拟半固体制剂的Franz扩散池法测定体外释放，制剂和释放介质由半透膜分离开，药物释放经过跨膜过程，最大限度模拟体内肌肉注射的释放机制。
实施例1-4所得药液的缓释效果对比如下表3所示：
表3实施例1-4所得药液的缓释结果
结果表明，本发明实施例1-3的组合物的释放周期为一周，累计释放量在85％及以上，且释放过程平稳，无明显突释现象，保证了临床上一周给药一次的治疗方案。且添加分子量为5～20kDa明胶作为辅料，均能实现上述缓释效果。而实施例4的组合物由于未添加明胶，在第二天释放量就达到96％，无法达到缓释的效果。
Claims (10)
1.一种含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：所述组合物包括活性成分德谷胰岛素和缓释药用载体明胶、防腐剂、等渗调节剂和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：德谷胰岛素和明胶的质量比为1：1～1：20。
3.根据权利要求1所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：所述明胶的分子量为5～20kDa。
4.根据权利要求1所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：所述防腐剂选自间甲酚或苯酚中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：所述等渗调节剂为甘油。
6.根据权利要求1所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：所述稳定剂为醋酸锌。
7.根据权利要求1所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂。
8.权利要求1-7任一项所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物可用于制备治疗糖尿病方面的药物。
9.一种权利要求1-7任一项所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物的制备方法，其特征在于：
(1)取适量德谷胰岛素加入适量注射用水搅拌至充分溶解，得第一溶液；
(2)取适量明胶加入适量注射用水加热搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入防腐剂、等渗调节剂和稳定剂，得第三溶液；
(4)调节第三溶液至pH为7.2～8.0。
10.一种权利要求9所述的含有德谷胰岛素的缓释药物组合物的制备方法，其特征在于：
(1)取10.98mg德谷胰岛素加入适量注射用水搅拌至充分溶解，得第一溶液；
(2)取87.84mg明胶加入适量注射用水加热搅拌至澄清，得第二溶液；
(3)将第一溶液缓慢加入第二溶液中，边搅拌边加入58.8mg甘油、5.16mg间甲酚、4.5mg苯酚和98.1mg醋酸锌，得第三溶液；
(4)补足注射用水至3ml，用稀盐酸调节第三溶液至pH为7.6，最终药液用0.22μm滤膜过滤除菌。
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