CN103948563A - 一种多潘立酮胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多潘立酮胶囊及其制备方法,该多潘立酮胶囊包括多潘立酮10份、低取代羟丙基纤维素50~100份、交联聚维酮1~10份、十二烷基硫酸钠1~5份、聚维酮K301~10份和硬脂酸镁1~3份。本发明涉及的多潘立酮胶囊可有效缓解患者消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛等症状。本发明涉及的多潘立酮胶囊处方合理、工艺可行、质量稳定可靠、具有较好的稳定性、溶出度和生物利用度;采用湿法制粒工艺制备、增溶剂十二烷基硫酸钠加入的方法得当、粘合剂浓度适宜,属于流动性较好的粉体,能够满足胶囊充填的需要。生产周期短,生产成本低,易于产业化生产。
Description
发明领域
本发明涉及化学制药领域,具体涉及一种多潘立酮胶囊及其制备方法。
发明背景
由于现代社会生活节奏加快,饮食结构改变等诸多因素,胃动力低下发病人群日益增多,胃动力低下常导致功能性消化不良、胃食道反流等症,使人们生活质量受到很大影响。据统计我国胃病发病率大约为7%~10%,发病人数约为3亿人左右,居世界之首。据报道,胃肠道用药一直占据较大的市场份额,世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元,为第三大药品市场。据国内流行病学调查发现,在胃肠专科门诊病人中,涉及胃动力问题的约占50%,慢性胃炎发病率随年龄的增长而增长,50岁以上的人群可高达50%~60%。自西安杨森1993年将第三代胃动力药-西沙必利引入国内市场以来,胃动力药医院市场快速发展,现已成为国内胃肠道疾病重要的临床用药。
多潘立酮(Doperidone)作为第二代胃动力药的代表,是一种合成的苯并咪唑类衍生物,主要作用于血脑屏障外的化学受体触发区,通过阻断外周多巴胺受体,从而增强胃及十二指肠的运动,增加下食管括约肌的压力,是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体阻断剂,临床广泛用于胃肠胀满、食管返流、以及放化疗病人恶心呕吐的治疗。
崩解剂通常指能使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的物质,从而使活性成分迅速溶解吸收,发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性,从而实现片剂的崩解。
由于崩解剂本身极易吸湿,在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿,在储存过程中水分含量升高,而多潘立酮原料遇水后发粘,导致硬度变大,引起片子崩解困难,溶出速度变慢。因而成品布容易贮存。将原研片吗丁啉(强生)在6℃,90%相对湿度条件下放置10天,或在40℃,75%相对湿度下放置3个月发现,片子变得很硬,无法崩解。
现有技术通常通过增大崩解剂的用量或增加崩解剂的种类来提高多潘立酮的溶出。本发明的第一目的在于提供一种多潘立酮胶囊,该胶囊仅仅使用一种崩解剂,不仅使得产品具有较好的稳定性,确保产品经过加速试验后,其崩解性能不会明显变差,产品的溶出仍然合格,而且具有更好的生物利用度。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种多潘立酮胶囊,该胶囊仅仅使用一种崩解剂,不仅使得产品具有较好的稳定性,确保产品经过加速试验后,其崩解性能不会明显变差,产品的溶出仍然合格,而且具有更好的生物利用度。
本发明的第二目的在于提供所述多潘立酮胶囊的制备方法,其制备工艺简单、方便、可行、重现性好,该组合物具有较强的实用性。
本发明的目的在于提供一种能提高多潘立酮稳定性的胶囊制剂及其制备方法,并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比,意外地发现得到的分散片剂质量稳定,溶出快,体内分布迅速,生物利用度高。
一方面,本发明提供一种多潘立酮胶囊,其中,所述的多潘立酮胶囊由如下组分组成:
在其中一些实施方案,本发明所述的多潘立酮胶囊,其中,所述的多潘立酮胶囊由如下组分组成:
在另一些实施方案,本发明所述的多潘立酮胶囊,其中,所述的多潘立酮胶囊由如下组分组成:
另一方面,本发明涉及一种多潘立酮胶囊的制备方法,所述方法包括如下步骤:1)粘合剂配制:称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30,加水溶解,配制成10%聚维酮K30的溶液;2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛;3)制粒与干燥:称取所述用量的多潘立酮原料药置混合机中,加入上述粘合剂制软材,再用制粒机制粒;湿颗粒在40℃~45℃下干燥1~3小时后,整粒;4)混合:将上述颗粒置混合机中,加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁,混合30分钟,取样测定含量和干燥失重;5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量,充填,控制装量差异在士5%以内;6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后,铝塑包装,再经外包装,即得上述的多潘立酮胶囊。
在其中一些实施方案,本发明所述的制备方法,其中,所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中,在湿法制粒过程中加入;所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入。
在其中一些实施方案,本发明所述的制备方法,其中,所述方法还包括对多潘立酮进行预处理的过程,所述预处理是指多潘立酮在置入混合机前先进行如下预处理:i)将多潘立酮溶于乙醇中,得到多潘立酮乙醇溶液;ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液;iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中,在超声的条件下将多潘立酮乙醇溶液勻速滴加入聚维酮K30水溶液中,至溶液体系变浑浊,静置,过滤,干燥,粉碎过筛。
在另一些实施方案,本发明所述的制备方法,其中,步骤i)中多潘立酮乙醇溶液的浓度为0.01g/ml。
在另一些实施方案,本发明所述的制备方法,其中,步骤ii)聚维酮K30溶液的浓度为5%。
在另一些实施方案,本发明所述的制备方法,其中,步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW;所述冰水浴的温度为0-5℃,所述勻速滴加的速率为1.2ml/min,所述静置为在0-5℃下静置7小时,所述过筛为过80目筛。
本发明所述的多潘立酮胶囊的组分中,其中,所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中,在湿法制粒过程中加入。
原料药多潘立酮在水中几乎不溶,本发明处方中,选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂,其用量为0.5~5份,本身用量很小,如果采用粉末直接加入,其增溶效果很差,如果溶解在粘合剂中,在湿法制粒过程中加入,则可保证其充分分散在原料药表面,解决多潘立酮原料药疏水性过强的缺点,从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触,达到加速药物溶出的目的。因此,本发明采用湿法制粒工艺,并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。
本发明所述的多潘立酮胶囊的组分中,其中,所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入的方式加入。
本发明中,选用交联聚维酮作为崩解剂,该辅料用量一般为2~5%,本发明选用2%、3%、5%三种用量分别进行试验,以确认崩解剂对药物溶出度的影响。
粘合剂中约含5%十二烷基硫酸钠和10%聚维酮K30,取多潘立酮原料药,按处方加入粘合剂混匀,20目筛制粒,置烘箱中40℃干燥,整粒后与其余辅料混匀,按0.15g/粒装入胶囊,分别于5min和30min取样测定溶出度,结果表明,交联聚维酮作为崩解剂对本发明产品溶出度的影响不明显。
本发明所述的多潘立酮胶囊采用如下方法制备:
1)粘合剂配制:称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30,加水溶解,配制成10%聚维酮K30的溶液;
2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛;
3)制粒与干燥:称取所述用量的多潘立酮原料药置混合机中,加入上述粘合剂制软材,再用制粒机制粒;湿颗粒在40℃~45℃下干燥1~3小时后,整粒;
4)混合:将上述颗粒置混合机中,加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁,混合30分钟,取样测定含量和干燥失重;
5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量,充填,控制装量差异在±5%以内;
6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后,铝塑包装,再经外包装,即得上述的多潘立酮胶囊。
本发明中,选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂,其用量为0.5~5份,本身用量很小,如果采用粉末直接加入,其增溶效果很差,如果溶解在粘合剂中,在湿法制粒过程中加入,则可保证其充分分散在原料药表面,解决多潘立酮原料药疏水性过强的缺点,从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触,达到加速药物溶出的目的。因此,本发明采用湿法制粒工艺,并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。
口服难溶性药物的溶出过程是限制其吸收及生物利用度的关键因素,一般来说,药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系,所以减小难溶性药物颗粒的粒径以提高其溶出速度。因此在口服片剂和胶囊剂的制备过程中均对原料药粒度大小及分布有一定的要求。常用的减小药物颗粒粒度的方法主要有:低温气流粉碎法、球磨法、固态分散法等方法。本发明的制备方法中,多潘立酮在置入混合机前先进行如上预处理,即将多潘立酮在聚维酮K30溶液中预处理,并进行溶出对比实验和生物利用度实验,惊喜地发现多潘立酮在经过上述预处理方法处理后溶出和生物利用度都具有显著的差异。分析原因,可能一方面多潘立酮在表面活性剂溶液中预处理后体外释放加快,可能是在预处理过程中表面活性剂吸附在疏水性药物表面,增加了药物的润湿性。溶出实验中观察到,未处理的多潘立酮漂浮在溶液表面,而处理过的多潘立酮则被润湿很快地分散到溶出介质中去;另一方面可能由于多潘立酮原料药在超声的条件下,经表面活性剂溶液处理后其粒径变小,这可能是提高溶出度和生物利用度的另一种原因。
原料药多潘立酮在水中几乎不溶,本发明处方中,选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂,其用量为0.8~4份,本身用量很小,如果采用粉末直接加入,其增溶效果很差,如果溶解在粘合剂中,在湿法制粒过程中加入,则可保证其充分分散在原料药表面,解决多潘立酮原料药疏水性过强的缺点,从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触,达到加速药物溶出的目的。因此,本发明采用湿法制粒工艺,并将增溶剂一十二烷基硫酸钠溶解在水中均匀分散在主药中提高溶出度,在制备过程中,考虑到多潘立酮超过55℃会熔化,而湿颗粒又必须经过干燥过程,将温度控制在40℃~45℃下干燥。
本发明优选的制备方法中还包括对多潘立酮进行预处理的过程,所述预处理是指多潘立酮在置入混合机前先进行如下预处理:
i)将多潘立酮溶于乙醇中,得到多潘立酮乙醇溶液;
ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液;
iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中,在超声的条件下将多潘立酮乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中,至溶液体系变浑浊,静置,过滤,干燥,粉碎过筛。
根据前述的制备方法,其中,步骤i)中多潘立酮乙醇溶液的浓度为0.12g/ml。
根据前述的制备方法,其中,步骤ii)中聚维酮K30溶液的浓度为5%。
根据前述的制备方法,其中,步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW;所述冰水浴的温度为0-5℃,所述匀速滴加的速率为1.2ml/min,所述静置为在0-5℃下静置7小时,所述过筛为过80目筛。
本发明所提供的优选方案中,将多潘立酮在置入混合机前先采用本发明所述方法进行如上预处理,即在超声的条件下,将多潘立酮原料药在聚维酮K30溶液中预处理,通过溶出对比实验和生物利用度实验,惊喜地发现多潘立酮在经过上述预处理方法处理后溶出度和生物利用度都具有显著的差异。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
处方:
制备方法:
(1)粘合剂配制:称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30,加水溶解,配制成10%聚维酮K30的溶液;
(2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛;(3)制粒与干燥:称取处方量多潘立酮原料药置混合机中,加入上述粘合剂制软材,再用制粒机制粒;湿颗粒在40℃~45℃下干燥I~3小时后,整粒;
(4)混合:将上述颗粒置混合机中,加入处方量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁,混合30分钟,取样测定含量和干燥失重;
(5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量,充填,控制装量差异在±5%以内;
(6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后,铝塑包装,再经外包装,即得上述的多潘立酮胶囊。
实施例2
处方:
制备方法同实施例1。
实施例3
处方:
制备方法同实施例1。
生物测试
试验例1
对本发明实施例所制备的多潘立酮胶囊进行了检验,其结果如下:
表1实施例检验结果
上述检验结果表明,实施例样品均符合质量要求,表明本发明所述多潘立酮胶囊处方合理、工艺可行、稳定,产品质量可控,同时表明,本发明所述预处理方法预处理后制得的多潘立酮胶囊溶出度高,单杂和总杂含量小于未经处理的,活性成分含量高。
试验例2
溶出度的测定
1、试药
受试制剂1:本发明实施例1的多潘立酮胶囊。
受试制剂2:本发明实施例2的多潘立酮胶囊。
参比制剂:市售多潘立酮胶囊(青岛黄海制药有限责任公司)。
2、测定方法
取本品,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录)(C第一法),以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,在5、10、15、30、45、60分钟,取溶液10ml滤过,并补充相同温度的pH6.8的磷酸盐缓冲液10ml,精密量取续滤液2ml置10ml量瓶中,加pH6.8的磷酸盐缓冲液至刻度,摇勻,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在251nm的波长处测定吸收度;另取多潘立酮对照品适量,精密称定,用pH6.8的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1ml中约含20μg的溶液,同法测定,计算出累积溶出量。测定结果见表2。
表2多潘立酮胶囊累积溶出度(%)
产品 | 5min | 10min | 15min | 20min | 30min | 45min |
受试制剂1 | 82.3 | 84.2 | 88.8 | 89.8 | 97.5 | 99.5 |
受试制剂2 | 84.5 | 88.5 | 91.2 | 92.4 | 97.7 | 99.7 |
参比制剂 | 24.6 | 45.7 | 63.2 | 83.9 | 96.7 | 99.6 |
从上述结果可以看出,受试制剂1和受试制剂2即本发明实施例1和实施例2的多潘立酮胶囊的累积溶出度明显高于参比制剂,而受试制剂2的累积溶出度又要高于受试制剂1,可见原料药多潘立酮经过本发明的预处理方法处理后其体外释放加快。其原因可能是预处理过程中表明活性剂吸附在疏水性药物表面,增加了药物的润湿性。从溶出试验中观察至到,未处理的多潘立酮漂浮在溶液表面,而预处理过的多潘立酮则被润湿很快地分散到溶出介质中去。
对本发明实施例3的多潘立酮胶囊也进行了上述相同的试验,其获得的结果相似。
试验例3
加速试验
采用本发明实施例2的方法中试规模(1000粒)制备一批样品按市售包装,同时以市售多潘立酮胶囊(在本发明中称参比制剂),在温度40℃,相对湿度75%的条件下放置6个月,在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样,检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等,与0月比较,结果见下表3:
表3加速试验结果
从上述结果可以看出,与市售多潘立酮胶囊相比,本发明的多潘立酮胶囊具有更好的稳定性,经过6个月的加速试验后,本发明的多潘立酮胶囊的性状、溶出度、含量等均无显著性变化,而参比制剂则显示出较大的变化。
对本发明实施例1和3的多潘立酮胶囊也进行了上述相同的试验,其获得的结果相似。
Claims (9)
1.一种多潘立酮胶囊,其中,所述的多潘立酮胶囊由如下组分组成:
2.根据权利要求1所述的多潘立酮胶囊,其中,所述的多潘立酮胶囊由如下组分组成:
3.根据权利要求1所述的多潘立酮胶囊,其中,所述的多潘立酮胶囊由如下组分组成:
4.一种权利要求1-3任一项所述的多潘立酮胶囊的制备方法,所述方法包括如下步骤:1)粘合剂配制:称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30,加水溶解,配制成10%聚维酮K30的溶液;2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛;3)制粒与干燥:称取所述用量的多潘立酮原料药置混合机中,加入上述粘合剂制软材,再用制粒机制粒;湿颗粒在40℃~45℃下干燥1~3小时后,整粒;4)混合:将上述颗粒置混合机中,加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁,混合30分钟,取样测定含量和干燥失重;5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量,充填,控制装量差异在士5%以内;6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后,铝塑包装,再经外包装,即得上述的多潘立酮胶囊。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其中,所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中,在湿法制粒过程中加入;所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其中,所述方法还包括对多潘立酮进行预处理的过程,所述预处理是指多潘立酮在置入混合机前先进行如下预处理:i)将多潘立酮溶于乙醇中,得到多潘立酮乙醇溶液;ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液;iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中,在超声的条件下将多潘立酮乙醇溶液勻速滴加入聚维酮K30水溶液中,至溶液体系变浑浊,静置,过滤,干燥,粉碎过筛。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其中,步骤i)中多潘立酮乙醇溶液的浓度为0.01g/ml。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其中,步骤ii)聚维酮K30溶液的浓度为5%。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其中,步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW;所述冰水浴的温度为0-5℃,所述勻速滴加的速率为1.2ml/min,所述静置为在0-5℃下静置7小时,所述过筛为过80目筛。
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