CN103565764A - 米格列奈钙组合物片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了米格列奈钙组合物片剂及其制备方法，该组合物组分的重量比为：米格列奈钙7-12份，乳糖40-70份，预胶化淀粉5-20份，微晶纤维素25-60份，羟丙基纤维素1-5份，二氧化硅5-12份，硬脂酸镁0.1-3份，聚维酮K30适量。本发明提供的米格列奈钙组合物片剂，组成成分具有合成原料易得、成本低。制备方法简单，制成的片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点，本发明工艺过程简单，容易控制，生产周期短，生产成本低，适合工业化生产。

Description

米格列奈钙组合物片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种用于治疗糖尿病患者病症的米格列奈钙组合物片剂及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的提高，越来越多的人患有糖尿病，糖尿病是以慢性高血糖为特征的一种综合代谢性疾病，为慢性或终身疾病。由于糖尿病发病率、致残率、死亡率都较高，其与心脑血管疾病、癌症一起，为严重威胁人类健康的三大疾病。糖尿病主要由胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷引起。糖尿病患者长期高血糖会造成心、脑、肾等多种靶器官损害，尤其是心血管疾病的重要危险因素。控制糖尿病患者的血糖至最佳水平可以降低各种长期并发症的风险。

米格列奈钙是一种新型的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，能够刺激胰岛素释放，从而降低糖尿病患者的血糖水平。在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时明显增加，故其作用就象是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。

米格列奈钙由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年申请用于控制二型糖尿病患者的餐后血糖，2004年4月在日本上市。

但米格列奈钙原料药存在室温存放不稳定，密度轻，水中溶解度低，粉末流动性较差等问题，使其制剂工艺存在较大困难，片剂容易出现溶出缓慢，溶出率低等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供合成原料易得、成本低，制剂工艺简单，制成的片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点的一种米格列奈钙组合物片剂，

本发明的另一个目的在于提供一种米格列奈钙组合物片剂的制备方法。

为达到本发明的第一目的，本发明提供一种米格列奈钙组合物片剂，技术方案如下：

一种米格列奈钙组合物片剂，该组合物包括如下成分：米格列奈钙，乳糖，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁,聚维酮K30，各组分的重量比为：

米格列奈钙7-12份，

乳糖40-70份，

预胶化淀粉5-20份，

微晶纤维素25-60份，

羟丙基纤维素1-5份，

二氧化硅5-12份，

硬脂酸镁0.1-3份，

聚维酮K30适量。

优先的技术方案：一种米格列奈钙组合物片剂，该组合物包括如下成分，米格列奈钙，乳糖，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁,聚维酮K30，各组分的重量比为：

米格列奈钙8-11份，

乳糖50-65份，

预胶化淀粉12-18份，

微晶纤维素45-60份，

羟丙基纤维素1-4份，

二氧化硅7-10份，

硬脂酸镁1-2份，

聚维酮K30适量。

优先的技术方案：一种米格列奈钙组合物片剂，该组合物包括如下成分：米格列奈钙，乳糖，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁,聚维酮K30，各组分的重量比为：

米格列奈钙8-10份，

乳糖50-55份，

预胶化淀粉12-15份，

微晶纤维素50-55份，

羟丙基纤维素2-3份，

二氧化硅8-9份，

硬脂酸镁1份，

聚维酮K30适量。

本发明还公开了一种米格列奈钙组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，过筛：将米格列奈钙过90-110目筛，将乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅分别过过70-90目筛；

步骤2，混合：将过筛后按量称好的米格列奈钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅均匀混合，得到第一混合物；

步骤3，制粒：将配好的5%聚维酮k30水溶液加入到第一混合物中制成软材，过20-25目筛进行制粒；

步骤4，干燥：将步骤3得到的颗粒在60℃温度下干燥至水分不大于3.5%，过15-25目筛后整粒，再加入按量称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压片,即得米格列奈钙片剂组合物。

优选的技术方案，步骤1所述的米格列奈钙过100目筛；

优选的技术方案，步骤1所述的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅过80目筛；

优选的技术方案，步骤3的过筛目数为24目；

优选的技术方案，步骤4的过筛目数为16目。

本发明提供的米格列奈钙组合物片剂，组成成分具有合成原料易得、成本低，制剂工艺简单，制成的片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点，本发明工艺过程简单，容易控制，生产周期短，生产成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种米格列奈钙组合物片剂，以米格列奈钙为活性成分，配以一定的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁，加适量5%聚维酮K30水溶液制成。

由于米格列奈钙本身的溶解性差，为加快片剂崩解，增加溶出度，加入羟丙基纤维素为粘合剂，加入乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。

本发明使用二氧化硅，主要用作、抗黏剂、助流剂。可大大改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速度。二氧化硅还可以作为颗粒内干燥剂，以增强药物的稳定性。

本发明使用的羟丙基纤维素，是一种多用途的非离子型纤维素衍生物，主要用作固体制剂崩解和粘合剂，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，用于片剂时，使片剂快速崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，不影响崩解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度。

本发明使用的乳糖是一水乳糖为白色的结晶性颗粒，无臭，味微甜。乳糖广泛用做片剂的填充剂，具有较好的水溶性，

本发明使用的预胶化淀粉是改性淀粉，在片剂中广泛用作粘合剂和稀释剂，能增加颗粒的流动性和可压性。

本发明使用的微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒，它不具有纤维性而流动性极强，在羧甲基酰化、乙酰化、酯化过程中具有较高的反应性能，对化学改性极为有利。由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，具有高度的可压性，同时，压制的片剂遇到液体后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即刻断裂。

本发明使用的硬脂酸镁为疏水性润滑剂，其质地很软，因此主要用作润滑剂，起到填平颗粒表面坑凹的作用，使用后颗粒之间的嵌合作用变弱，彼此之间易于滑动，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。

所述的聚维酮K30配成质量百分比为5％-10％的聚维酮K30乙醇溶液，作为黏合剂使用。

处方筛选：

根据中国药典2010年版二部要求，口服普通片应有良好的外观和溶出度，因此选用乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等对处方进行考察，为符合要求，我们以颗粒可压性、性状、溶出度、有关物质为考查指标，对处方进行筛选，结果见下表：

表1处方筛选（规格：5mg）

处方筛选结果：

处方1：按生产1000片米格列奈钙片（规格：5mg）,将处方量的米格列奈钙、乳糖及预胶化淀粉混合均匀，加入5%聚维酮K30溶液制软材，制粒干燥整粒，外加硬脂酸镁作润滑剂混合均匀，压片，所得颗粒流动性较差，可压性一般，且所得片剂有轻微麻面；性状不符合规定。

处方2：增加预胶化淀粉的量，减少处方中乳糖的量，加入处方量的羟丙基纤维素，混合均匀，再以5%聚维酮K30溶液制软材，制粒干燥整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片，所得颗粒可压性一般，但流动性较差；片剂性状符合规定，片面光洁。

处方3：根据处方2结果，减少处方中预胶化淀粉用量，增加微晶纤维素、二氧化硅，混合均匀，再以5%聚维酮K30溶液制软材，制粒干燥整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片，所得颗粒可压性较好；片剂性状符合规定，片面光洁，较理想。

处方4：根据处方3，调整微晶纤维素和预胶化淀粉用量，混匀，再以5%聚维酮K30溶液制软材，制粒干燥整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片，所得颗粒流动性一般、可压性较好；片剂性状符合规定，片面光洁，溶出度较理想。

结果：以上四个处方中，处方3颗粒流动性、可压性最好，且片面光洁。故以选择处方3制备样品进行质量研究和稳定性考察。

实施例1米格列奈钙组合物片剂的制备

按上述已确定处方工艺制备三批中试样品，总结如下：

表2样品的投料与产出（5mg）

批号试制日期主药投料量理论产量产出量

批号	试制日期	投入量	理论产量	实际产量	收率
						1	2008.07.06-2013.07.10	7.5kg	10万片	9.89万片	98.9%
2	2008.07.07-2013.07.11	7.5kg	10万片	9.94万片	99.4%
						3	2008.07.08-2013.07.12	7.5kg	10万片	9.93万片	99.3%

表3样品检测标准

对照品信息：

批号：13-SSR-75-1；含量：98%；来源：Toronto Research Chemicals Inc.

表4样品检测结果

批号

性状

鉴别

有关物质（％）

溶出度（％）

含量（％）

微生物限度

1

白色片

符合规定

均符合规定

91.78

99.01

均符合规定

2

白色片

符合规定

均符合规定

92.13

98.76

均符合规定

3

白色片

符合规定

均符合规定

92.31

98.92

均符合规定

由上可见，经本处方工艺制得的样品各项指标均符合要求，故该工艺可行。

实施例2：米格列奈钙组合物片剂的制备

生产1000片米格列奈钙片（规格：5mg），片芯包含如下重量份原料：米格列奈钙5g，乳糖30g，预胶化淀粉7.5g，微晶纤维素30g，羟丙基纤维素1.5g，二氧化硅4.5g，硬脂酸镁0.5g，聚维酮K30适量。

将米格列奈钙过100目筛，将乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅分别过过80目筛；将过筛后按量称好的米格列奈钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅均匀混合，得到第一混合物；在到第一混合物中加入5%聚维酮k30水溶液制成软材，过24目筛进行制粒，对制得的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过20目筛后整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压片,即得米格列奈钙片剂组合物（规格：5mg），各项指标检测结果均符合规定。

实施例3米格列奈钙组合物片剂的制备

生产1000片米格列奈钙片（规格：10mg）片芯包含如下重量份原料：米格列奈钙10g，乳糖60g，预胶化淀粉15g，微晶纤维素55g，羟丙基纤维素3g，二氧化硅9g，硬脂酸镁1g，聚维酮K30适量。

将米格列奈钙过100目筛，将乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅分别过过80目筛；将过筛后按量称好的米格列奈钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅均匀混合，得到第一混合物；在到第一混合物中加入5%聚维酮k30水溶液制成软材，过24目筛进行制粒，对制得的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过20目筛后整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压片,即得米格列奈钙片剂组合物（规格：10mg），各项指标检测结果均符合规定。

实施实例4米格列奈钙组合物片剂的制备

生产10000片米格列奈钙片（规格：5mg）片芯包含如下重量份原料：米格列奈钙50g，乳糖300g，预胶化淀粉75g，微晶纤维素300g，羟丙基纤维素15g，二氧化硅45g，硬脂酸镁5g，聚维酮K30适量。

将米格列奈钙过100目筛，将乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅分别过过80目筛；将过筛后按量称好的米格列奈钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅均匀混合，得到第一混合物；在到第一混合物中加入5%聚维酮k30水溶液制成软材，过24目筛进行制粒，对制得的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过20目筛后整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压片,即得米格列奈钙片剂组合物（规格：5mg），各项指标检测结果均符合规定。

实施例5

为了考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、贮藏、包装、运输提供科学的依据，同时通过试验建立药品的有效期，根据中国药典2010年版二部附录ⅩⅨC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中制剂部分及其他相关规定，对本公司生产的各批米格列奈钙片样品进行了稳定性考察。

稳定性重点考察项目：根据中国药典2010年版二部附录ⅪⅪC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》对本公司生产的各批米格列奈钙片样品进行了性状、有关物质、溶出度、含量等考察，并与稳定性考察末期增加微生物限度检查。

试验内容及条件：分别进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验：为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据，进行了影响因素试验。取本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片，进行如下试验：

高温试验：置密封洁净的容器中，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

高湿试验：置密封洁净的容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。结果表明：本品在高湿RH92.5%条件下放置5天，吸湿增重明显增大（﹥5%），另取样重新试验：取样品，置密封洁净的容器中，在25℃分别于相对湿度75%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

强光照射试验：置密封洁净的容器中，置于照度为4500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。影响因素试验结果见表4。

表5米格列奈钙片影响因素试验结果

结果表明：在光照、高温（60℃）和高湿（RH75%）条件下放置10天，本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片各项指标均无明显变化，均在规定范围内。稳定性考察：

加速试验：取本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片，模拟市售包装，在温度为40±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表5。

表6米格列奈钙片加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片经加速试验6个月考察，各项指标均未发生明显变化，均在规定范围内。试验结果表明本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片按上述包装，在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下稳定性良好。

长期试验：取本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片，模拟市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表7。

由长期试验结果可知，本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片经长期24个月考察，各项指标未发生明显变化，均在规定限度内，微生物检查均符合规定。试验结果表明：本发明实施例2至4制备的米格列奈钙片按上述包装，在温度25℃±2℃、湿度60%±10%的条件下基本稳定。

药代动力学试验：

健康成年男性饭后口服本品400mg，1.17h后可达血药峰值(5.69μg/ml)，半衰期约为2.7h；禁食时口服本品可于0.42h后达血药峰值(10.19μg/ml)，半衰期为2.6h。老年男性饭后口服本品400mg，1.94h后可达血药峰值(6.70μg/ml)，半衰期为2.2h，与成年男性相比无明显差异。健康成年男性饭后口服本品400mg，36h后药物原型及其代谢物M1、M2在尿中的排泄率分别为1%、53%和5%；禁食状态时其尿中排泄率分别为1%、43%和6%。而健康成年男性尿中的排泄率分别为1%、39%和5%。健康老年男子饭后口服本品400mg，峰浓度为6.70μg/ml，达峰时间1.94h，半衰期为2.2h，认为和成年男子无显著性差异。

毒理学试验：

遗传毒性：本品Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠给予2000mg/kg剂量，对生育力未见影响；兔给予600mg/kg剂量，少数动物出现流产，未见致畸胎作用。

安全性评价：

对健康成年男子反复给药和单次给药进行了安全性评价和耐受性评价，评价对象各5例。单次给药剂量分别为2，4，6g，禁食给药后4h禁止饮食。反复给药1日3次，每次2g或1g，给药后4h内禁食。然后进行临床检查、心电图、血压、脉搏、胸片、肺功能等项检查，结果表明单次给药无安全性和耐受性问题，反复给药6g/日仅存在剂量相关的轻度肝功能异常，而反复给药3g/日则未出现安全性和耐受性问题。

老年人用药与非老年人用药的安全性无显著差异。老年人和非老年人的药代动力学数据和尿中排泄率之间无显著差异。但一般而言，由于老年人的肝肾功能下降，应进行必要的减量。

妊娠和有可能妊娠的妇女使用本品时要先进行治疗效果和可能的危险性的比较判断以确定是否使用。在猴子器官形成期和小鼠产期进行的试验表明大剂量（分别在临床剂量的30倍和100倍）时引起的流产或新生儿发育抑制。哺乳妇女用药期间应停止授乳，因为小鼠试验中发现了米格列奈钙组合物片剂在乳汁中的分泌。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.米格列奈钙组合物片剂，其特征在于：该组合物包括如下成分，米格列奈钙，乳糖，预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁,聚维酮K30，各组分的重量比为：

米格列奈钙7-12份，

乳糖40-70份，

预胶化淀粉5-20份，

微晶纤维素25-60份，

羟丙基纤维素1-5份，

二氧化硅5-12份，

硬脂酸镁0.1-3份，

聚维酮K30适量。

2.根据权利要求1所述的米格列奈钙组合物片剂，其特征在于：该组合物包括如下成分，米格列奈钙，乳糖，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁,聚维酮K30，各组分的重量比为：

米格列奈钙8-11份，

乳糖50-65份，

预胶化淀粉12-18份，

微晶纤维素45-60份，

羟丙基纤维素1-4份，

二氧化硅7-10份，

硬脂酸镁1-2份，

聚维酮K30适量。

3.根据权利要求1所述的米格列奈钙组合物片剂，其特征在于：该组合物包括如下成分，米格列奈钙，乳糖，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁,聚维酮K30，各组分的重量比为：

米格列奈钙8-10份，

乳糖50-55份，

预胶化淀粉12-15份，

微晶纤维素50-55份，

羟丙基纤维素2-3份，

二氧化硅8-9份，

硬脂酸镁1份，

聚维酮K30适量。

4.一种权利要求1所述的米格列奈钙组合物片剂制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一，过筛：将米格列奈钙过90-110目筛，将乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅分别过过70-90目筛；

步骤二，混合：将过筛后按量称好的米格列奈钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅均匀混合，得到第一混合物；

步骤三，制粒：将配好的5%聚维酮K30水溶液加入到第一混合物中制成软材，过20-25目筛进行制粒；

步骤四，干燥：干燥：将步骤3得到的颗粒在60℃温度下干燥至水分不大于3.5%，过15-25目筛后整粒，再加入按量称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压片,即得米格列奈钙片剂组合物。

5.根据权利要求4所述的米格列奈钙组合物片剂制备方法，其特征在于：步骤一所述的米格列奈钙过100目筛。

6.根据权利要求4所述的米格列奈钙组合物片剂制备方法，其特征在于：步骤一所述的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、二氧化硅过80目筛。

7.根据权利要求4所述的米格列奈钙组合物片剂制备方法，其特征在于：步骤三的过筛目数为24目。

8.根据权利要求4所述的米格列奈钙组合物片剂制备方法，其特征在于：步骤四的过筛目数为16目。