CN101474167A - 雌二醇阴道用胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种雌二醇阴道用胶囊制剂的制备方法,包括配料、制备固体分散体、混合制粒、装胶囊步骤。采用本发明制备的雌二醇阴道用胶囊与美国生产的雌二醇阴道片在透析袋中胶囊内进行了10小时的释放度经对比试验。试验结果表明,透析袋中雌二醇阴道用胶囊内容物与雌二醇阴道片在释放介质中逐渐溶蚀,不断变小,10小时只有小量剩余;溶出仪中雌二醇阴道用胶囊内容物与雌二醇阴道片在释放介质中逐渐溶蚀,不断变小,到10小时雌二醇阴道片已完全被溶蚀,雌二醇阴道用胶囊减小到小于最初制剂的20%,两种剂型释放度相差5%。雌二醇阴道用胶囊内容物比雌二醇阴道片释药较慢,在阴道内维持较长时间释药。
Description
技术领域
本发明属于含有机有效成分的医用配置品技术领域,具体涉及到雌二醇阴道用胶囊制剂。
背景技术
雌二醇,其化学名称为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
目前已上市的剂型为雌二醇阴道片和局部用软膏、栓剂、复方注射剂等。雌二醇口服给药虽可恢复阴道和尿道粘膜状态,从而使病人的阴道和泌尿系统的症状得到改善或不适症状完全消失,但这种全身给予雌二醇的治疗方案会引起内分泌失调,同时全身性给药还会诱发乳腺癌的发病率及引起子宫增生。因此雌二醇阴道局部给药就成为一种很好的选择,研究表明,雌二醇阴道给药要比口服给药有效得多。局部用软膏剂使用不便,且卫生性及剂量准确性较差,病人顺应性亦较差,阴道用栓剂亦存在同样问题。
阴道用胶囊剂,剂量准确,且药物以微粒状态分散,缓慢释放,维持较长时间释药,但目前还没有阴道用胶囊剂。在妇科疾病治疗技术领域,当前迫切需要解决的一个技术问题是提供一种能直接放入阴道内、使用方便、缓慢释放、治疗效果显著的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述雌二醇制剂的缺点,提供一种能保持雌二醇以微粒状态分散、可以缓慢释放维持较长时间释药的雌二醇阴道用胶囊的制备方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是它包括下述步骤:
1、配料
按下述质量比称取药用有效成分和辅料:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 23.88%~39.795%
乳糖 29.85%~43.78%
硬脂酸镁 0.20%~0.30%
淀粉 29.85%~31.84%
上述配比中的羟丙甲纤维素的型号为K4M,由上海卡乐康包衣技术有限公司生产,雌二醇为活性成分,淀粉、乳糖为稀释剂,聚维酮为粘合剂,保持药物以微粒状态分散,羟丙甲纤维素为粘附剂,延长雌二醇在阴道内的滞留时间,使雌二醇缓慢释放维持较长时间释药,硬脂酸镁为润滑剂,以减小装量差异。
2、制备固体分散体
按上述原料的质量比称取雌二醇和聚维酮,加入乙醇,浸泡过夜至雌二醇完全溶解,配制成固体分散体,备用。
3、混合制粒
取羟丙甲纤维素、淀粉、乳糖混合均匀,加入固体分散体搅拌成糊状,制成软材,18目筛制颗粒,湿颗粒室温放置1小时,置于烘箱内40℃干燥6小时,干颗粒研磨过18目筛,加入硬脂酸镁混合均匀。
4.装胶囊
装入3号胶囊壳,每粒含雌二醇25μg。
5、检验包装
取样全检包装
在本发明的配料步骤1中,所用有效成分和辅料的最佳质量配比为:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 39.795%
乳糖 29.85%
硬脂酸镁 0.23%
淀粉 29.85%
在本发明的配料步骤1中,雌二醇与聚维酮的最佳质量比为1:10。
本发明制备的雌二醇阴道用胶囊在其原料配比中,采用了乳糖为稀释剂,聚维酮为粘合剂,保持药物以微粒状态分散,羟丙甲纤维素为粘附剂,延长雌二醇在阴道内的滞留时间,使雌二醇缓慢释放维持较长时间释药。采用本发明制备的雌二醇阴道用胶囊与美国生产的雌二醇阴道片在透析袋中胶囊内进行了10小时的释放度经对比试验。试验结果表明,透析袋中雌二醇阴道用胶囊内容物与雌二醇阴道片在释放介质中逐渐溶蚀,不断变小,10小时只有小量剩余;溶出仪中雌二醇阴道用胶囊内容物与雌二醇阴道片在释放介质中逐渐溶蚀,不断变小,到10小时雌二醇阴道片已完全被溶蚀,雌二醇阴道用胶囊减小到小于最初制剂的20%,两种剂型释放度相差5%。雌二醇阴道用胶囊内容物比雌二醇阴道片释药较慢,在阴道内维持较长时间释药。
采用本发明制备的雌二醇阴道用胶囊,用于治疗绝经期妇女或因雌激素缺乏引起的萎缩性阴道炎。
附图说明
图1是标准曲线。
图2是三批样品及美国样片溶出释放度曲线。
图3是三批样品及美国样片透析释放度曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明,但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产雌二醇阴道用胶囊产品1000粒为例,其制备方法如下:
1、配料
按下述质量比称取药用有效成分和辅料:
雌二醇 25mg
聚维酮 250mg
羟丙甲纤维素 40g
乳糖 30g
硬脂酸镁 240mg
淀粉 30g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 39.795%
乳糖 29.85%
硬脂酸镁 0.23%
淀粉 29.85%
上述配比中的羟丙甲纤维素的型号为K4M,由上海卡乐康包衣技术有限公司生产,雌二醇为活性成分,淀粉、乳糖为稀释剂,聚维酮为粘合剂,保持药物以微粒状态分散,羟丙甲纤维素为粘附剂,延长雌二醇在阴道内的滞留时间,使雌二醇缓慢释放维持较长时间释药,硬脂酸镁为润滑剂,以减小装量差异。
2、制备固体分散体
称取雌二醇和聚维酮,加入200mL乙醇,浸泡过夜使其溶解,制备成固体分散体,备用。
3.混合制粒
取羟丙甲纤维素、淀粉、乳糖混合均匀,加入固体分散体搅拌成糊状,制成软材,18目筛制颗粒,湿颗粒室温放置1小时,置于烘箱内40℃干燥6小时,干颗粒研磨过18目筛,加入硬脂酸镁混合均匀。
4.装胶囊
装入3号胶囊壳,每粒含雌二醇25μg,用清洁手轻轻插入阴道,每天一次,每次1粒,持续给药2周,此后每周2次,每次一粒。
5、检验包装
取样全检包装
实施例2
以生产雌二醇阴道用胶囊产品1000粒为例,其制备方法如下:
在配料步骤1中,按下述质量比称取药用有效成分和辅料:
雌二醇 25mg
聚维酮 250mg
羟丙甲纤维素(HPMC K4M) 24g
乳糖 44g
硬脂酸镁 301mg
淀粉 31.939g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 23.88%
乳糖 43.78%
硬脂酸镁 0.30%
淀粉 31.765%
其它步骤与实施例1相同,制备成雌二醇阴道用胶囊。
实施例3
以生产雌二醇阴道用胶囊产品1000粒为例,其制备方法如下:
在配料步骤1中,按下述质量比称取药用有效成分和辅料:
雌二醇 25mg
聚维酮 250mg
羟丙甲纤维素 30.156g
乳糖 37.879g
硬脂酸镁 201mg
淀粉 32.004g
上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 30%
乳糖 37.685%
硬脂酸镁 0.20%
淀粉 31.84%
其它步骤与实施例1相同,制备成雌二醇阴道用胶囊。
为了确定本发明的最佳工艺步骤,发明人做了大量研究实验,各种实验情况如下:
1、雌二醇微粒分散工艺
采用溶剂法将25mg雌二醇加入250mg聚维酮混合,用乙醇溶解,雌二醇与聚维酮的质量比为1:10,制备固体分散体,雌二醇已达到微粒或分子分散。
2、缓释辅料羟丙甲纤维素和聚维酮以及乳糖对雌二醇释放的影响
(1)测定美国雌二醇阴道片样品体外释放度
分别取美国生产的雌二醇阴道片按中国药典2000年版二部附录(XC)第三法装置以水150ml为介质,转速75rpm,分别以1、2、3、4、6、8小时取样测定,并计算不同时间释放量,计算结果见表2。
(2)羟丙甲纤维素和聚维酮以及乳糖用量对雌二醇阴道用胶囊释放度的影响
在固定聚维酮(PVP)250mg、雌二醇25mg、乙醇200mL与硬脂酸镁240mg用量的前提下,考察淀粉、乳糖、羟丙甲纤维素不同用量所制备的雌二醇阴道用胶囊中对雌二醇的释放度的影响。
制备雌二醇阴道用胶囊1000粒所用的其它辅料的质量配比见表1。
表1 各处方的组成(g/1000粒)
按表1取淀粉、羟丙甲纤维素以及乳糖混合均匀,加入雌二醇和聚维酮乙醇制备的固体分散体,搅拌均匀,制成软材,18目筛制颗粒,湿颗粒室温放置1小时,40℃干燥6小时,干颗粒过18目筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,装入3号胶囊壳。
测定释放度:取样品,照释放度测定法(中国药典2005年版附录XD第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版附录XC)第一法装置,以磷酸盐缓冲液(pH4.75)(取磷酸二氢钾10g,加水900ml,用1mol/L氢氧化钠液调节pH值至4.75,用水稀释至1000ml,摇匀,即得)500ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,在分别于3、5、10小时分别取溶液5ml,经滤膜(孔径小于0.45μm)滤过,弃去初滤液,取续滤液作为供试品溶液,并即时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液(pH4.75)5ml,照含量测定方法,采用高效液相色谱法测定,以峰面积定量。不同质量比制备的雌二醇阴道用胶囊释放度测定结果见表2。
表2 不同配比制备的雌二醇阴道用胶囊和美国雌二醇样片释放度(%)测定结果
由表2可见,编号为2的药用有效成分与辅料质量配比所制备的雌二醇阴道用胶囊的释放度与美国雌二醇阴道片样品较为接近,本发明的配料步骤1中药用有效成分和辅料的最佳质量比:
雌二醇 25mg
聚维酮 250mg
羟丙甲纤维素 40g
乳糖 30g
硬脂酸镁 240mg
淀粉 30g
制成1000粒。
上述配比中的羟丙甲纤维素的型号为K4M,由上海卡乐康包衣技术有限公司生产。
表3 三批样品释放度检查结果(1000粒)
为了进一步验证本发明的有益效果,发明人采用本发明实施例1制备的雌二醇阴道用胶囊,选择pH4.75的磷酸盐缓冲液为释放介质,采用溶出仪法和动态透析法测定释放度,对雌二醇阴道用胶囊与美国生产的雌二醇阴道片进行了释放度对比试验,各种试验情况如下:
测试仪器:Hitachi液相色谱仪、L-7485荧光检测器、DL-7420自动进样器、DL-7000色谱工作站,由日立公司生产;RCZ-6B型药物溶出度仪,由上海黄海药检仪器厂生产;HZQ-C空气浴振荡器,哈尔滨市东明医疗仪器厂生产。
药品:雌二醇对照品,中国生物制品检定所提供;雌二醇阴道胶囊,申请人提供,批号为20050901、20050902、20050903;雌二醇阴道片,由美国NovoNordisk公司生产。其它药品及试剂为分析纯或色谱纯。
1、实验方法与结果
(1)测定含量
参照进口药品检验标准X20000427雌二醇阴道片(诺坤复)释放度含量测定方法采用荧光检测器高效液相色谱法。
色谱条件及系统适用性试验:色谱柱,HiQsilNH2 *(ODS C18 250mm×4.6mm ID,5μm);流动相:乙腈-水(60:40),以荧光检测器,激发波长230与发射波长310处测定;柱温为室温,流速为0.8ml/min,进样量为20μl。
理论板数按图1以雌二醇峰计:
n=5.54(tR/W1/2)2=5.54(9/0.2)2=11219
(2)含量测定方法
精密称取雌二醇对照品25mg,置100ml量瓶中,加乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,加上述磷酸盐缓冲液(pH4.75)制成每1ml中含0.05μg的溶液作为对照品溶液。
测定法:精密量取样品溶液和对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,按外标法以峰面积计算即得。
(3)标准曲线
取雌二醇对照品,精密称重,加甲醇溶解并容量稀释制成每1ml含0.5μg的雌二醇标准贮备液溶液,精密量取不同量的雌二醇标准贮备液溶液,置10ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH4.75)稀释至刻度,摇匀,用高效液相色谱法测定峰面积比。
测定结果见表4,标准曲线见图1。
表4 标准曲线测定结果
由表4可见,雌二醇溶液浓度范围在0.01~0.5μg/ml范围内呈线性相关。
(4)精密度试验
取一批同一份雌二醇标准品溶液,连续测定6次,记录峰面积,并计算相对标准偏差(RSD)%。结果见表5。
表5 精密度试验结果
由表5结果可见,该法精密度较好。
(5)释放度测定方法
溶出仪法:取样品,照释放度测定法(中国药典2005年版附录XD第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版附录XC)第一法装置,以磷酸盐缓冲液(pH4.75)500ml作为释放介质(取磷酸二氢钾10g,加水900ml,用1mol/L氢氧化钠液调节pH值至4.75,用水稀释至1000ml,摇匀,即得),转速为每分钟100转,依法操作,在分别于3、5、10小时分别取溶液5ml,经滤膜(孔径小于0.45μm)滤过,弃去初滤液,取续滤液作为供试品溶液,并即时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液(pH4.75)5ml,照含量测定的方法,用高效液相色谱法测定。三批样品及美国样片溶出释放度测定结果见表6,释放度曲线见图2。
表6 三批样品及美国样片溶出释放度测定结果
由表6可见,三批样品溶出释放度结果与美国样片溶出释放度测定结果接近。
一批样品(20050901)释放度均一性测试方法与释放度的测定方法相同。测定结果见表7。
表7 一批样品(20050901)溶出释放度均一性测定结果
由表7可见,样品溶出释放度均一性良好。
动态透析法:采用动态透析法测定体外释放(模拟阴道内生理环境的释放度测定实验)。透析袋内加入5ml释放介质即磷酸盐缓冲液(pH4.75),放入雌二醇阴道用胶囊,将透析袋置于45ml释放介质中,放入水平振荡器振摇(100rpm),在分别于3、5、10小时分别取出全部释放介质,经滤膜(孔径小于0.45μm)滤过,弃去初滤液,取续滤液作为供试品溶液,并即时在操作容器中补充新的释放介质,含量测定与溶出仪法相同。
三批样品及美国样片溶出释放度测定结果见表8,释放度曲线见图3。
表8 三批样品及美国样片透析释放度测定结果
由表8可见,三批样品透析释放度测定结果与美国样片释放度结果接近。
一批样品(20050901)释放度均一性测定结果见表9。
表9 一批样品(20050902)透析释放度均一性测定结果
结论:对雌二醇阴道用胶囊和雌二醇片剂分别进行溶出和透析两种释放对比实验,其中透析法为模拟体内环境的方法,溶出法为质量标准规定的方法(释放方法同上述第—部分雌二醇阴道用胶囊在阴道环境中的释放方法)。观察各时间点胶囊和片剂的状态。
10分钟:透析袋中胶囊外壳开始变软,片剂外层开始轻微溶胀,边缘也开始模糊;溶出仪中胶囊外壳部分溶解,片剂外层溶胀,成类凝胶的状态,具有黏附性。
30分钟:透析袋中胶囊外壳继续变软,片剂外层进一步溶胀,边缘模糊;溶出仪中胶囊外壳已完全溶解,内容物开始轻微溶胀,片剂外层继续溶胀,黏附性增强。
1小时:透析袋中胶囊外壳已完全溶解,内容物与片剂溶胀状态相似,片剂外层逐渐开始受到释放介质溶蚀,边缘由圆形变为不规则的类圆形;溶出仪中胶囊内容物与片剂在释放介质中缓慢溶蚀变小。
3~10小时:透析袋中胶囊内容物与片剂在释放介质中逐渐溶蚀,不断变小,10小时只有小量剩余;溶出仪中胶囊内容物与片剂在释放介质中逐渐溶蚀,不断变小,到10小时片剂已完全被溶蚀,胶囊减小到小于最初制剂的20%,两种剂型释放度相差5%。胶囊内容物比片剂释药较慢。
雌二醇阴道用胶囊主治:用于绝经期妇女或因雌激素缺乏引起的萎缩性阴道炎。
规格:每粒含雌二醇25μg。
雌二醇阴道用胶囊的用法用量:用清洁手轻轻插入阴道,每天一次,每次1粒,持续给药2周,此后每周2次,每次一粒。
Claims (3)
1、一种雌二醇阴道用胶囊制剂的制备方法,其特征在于它包括下述步骤:
(1)配料
按下述质量比称取药用有效成分和辅料:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 23.88%~39.795%
乳糖 29.85%~43.78%
硬脂酸镁 0.20%~0.30%
淀粉 29.85%~31.84%
上述配比中的羟丙甲纤维素的型号为K4M;
(2)制备固体分散体
按上述原料的质量比称取雌二醇和聚维酮,加入乙醇,浸泡过夜至雌二醇完全溶解,配制成固体分散体,备用;
(3)混合制粒
取羟丙甲纤维素、淀粉、乳糖混合均匀,加入固体分散体搅拌成糊状,制成软材,18目筛制颗粒,湿颗粒室温放置1小时,置于烘箱内40℃干燥6小时,干颗粒研磨过18目筛,加入硬脂酸镁混合均匀;
(4)装胶囊
装入3号胶囊壳,每粒含雌二醇25μg。
2、按照权利要求1所述的雌二醇阴道用胶囊制剂的制备方法,其特征在于:在配料步骤(1)中,所用有效成分和辅料的质量配比为:
雌二醇 0.025%
聚维酮 0.25%
羟丙甲纤维素 39.795%
乳糖 29.85%
硬脂酸镁 0.23%
淀粉 29.85%。
3、按照权利要求1所述的雌二醇阴道用胶囊制剂的制备方法,其特征在于:在配料步骤(1)中,雌二醇与聚维酮的质量比为1:10。
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---|---|---|---|
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2018199711A (ja) * | 2012-06-18 | 2018-12-20 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 膣内挿入用可溶性エストラジオールカプセル |
RU2676480C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2018-12-29 | УОРНЕР ЧИЛКОТТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи | Фармацевтическая дозированная лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы, содержащая модифицированную гуаровую камедь |
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2009
- 2009-01-23 CN CNA2009100210225A patent/CN101474167A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090708 |