CN102846579A - 一种缬沙坦药用胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药用缬沙坦胶囊及其制备方法，所述胶囊处方中选用了两种不同型号的交联聚维酮作为崩解剂，采用内加法和外加法分别进行加入，所得到的缬沙坦胶囊溶出度良好、有关物质的量较低、稳定性良好，所采用的制备方法工序简单，成本低，适用工业化生产应用。

Description

一种缬沙坦药用胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药用制剂及其制备方法，具体是指一种缬沙坦的胶囊及其制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂，口服吸收迅速，一般耐受性良好，适用于各种类型的轻中度原发性高血压。目前临床应用的主要剂型包括片剂、胶囊和分散片。

缬沙坦胶囊最早由瑞士诺华公司研制开发，1996年在德国首次上市，1997年获得美国FDA批准，1999年我国批准进口，商品名为“代文”，目前国内已有多家药厂生产。

中国专利CN102266307公开了一种缬沙坦胶囊及其制备方法，所述胶囊的组成为：缬沙坦50-200份、微晶纤维素30-160份、交联聚维酮1-10份、十二烷基硫酸钠0.8-4份、聚维酮K30为1-9份、硬脂酸镁1-3份。在其制备过程中，缬沙坦需经过预处理，先将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液，另外取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液，然后将聚维酮K30水溶液置于冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。所公开的制备方法中原料的预处理工序复杂，会造成生产成本增加，生产周期加长，而且将原料单独进行制粒还容易造成原料的损失，增加生产成本。

2010版药典要求缬沙坦胶囊中最大单杂≤0.2%，总杂≤0.7%，而市售原研公司生产的缬沙坦胶囊最大单杂水平也仅仅能达到0.1%左右，总杂在0.2%左右，出于用药安全的考虑，还有待进一步提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备工艺简单、有关物质低、质量稳定的缬沙坦胶囊，同时还提供了制备该胶囊的方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案解决的。

一种缬沙坦药用胶囊，包含活性成分缬沙坦和药用辅料，药用辅料中包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮XL-10和交联聚维酮XL。

上述药用胶囊，其处方中包含缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、交联聚维酮XL、硬脂酸镁。

上述药用胶囊，其处方的重量百分比组成为：

    缬沙坦                      59.7%

    微晶纤维素                适量

    交联聚维酮XL-10        2-5%

    十二烷基硫酸钠           1%

    聚维酮K30                 2.8%

    交联聚维酮XL            2-5%

    硬脂酸镁                    1%

上述药用胶囊，其处方中交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量和为处方总重的4-10%。

一种上述缬沙坦胶囊的制备方法，按如下步骤进行操作：

1）将缬沙坦、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮 XL、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素分别过筛，备用；

2）称取处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、交联聚维酮 XL、硬脂酸镁，称取两份处方量50%的十二烷基硫酸钠、称取处方量的聚维酮 K30加水制成5％聚维酮 K30水溶液，备用；

3）将处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、处方量50%的十二烷基硫酸钠混匀，加5％聚维酮 K30水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，随后加入处方量的交联聚维酮 XL 、硬脂酸镁、剩余的十二烷基硫酸钠，混匀，充填，即得到缬沙坦胶囊。

上述制备方法，按如下步骤进行操作：

1）将缬沙坦过80目筛，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮 XL和交联聚维酮 XL-10分别过60目筛，微晶纤维素过100目筛，备用；

2）称取处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、交联聚维酮 XL、硬脂酸镁，称取两份处方量50%的十二烷基硫酸钠、称取处方量的聚维酮 K30加水制成5％聚维酮 K30水溶液，备用；

3）将处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、处方量50%的十二烷基硫酸钠混匀，加5％聚维酮 K30水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，随后加入处方量的交联聚维酮 XL 、硬脂酸镁、剩余的十二烷基硫酸钠，混匀，充填，即得到缬沙坦胶囊。

本发明处方中各种物料的百分比均指重量百分比。

本发明处方中包含的微晶纤维素是作为填充剂使用，其用量随其它辅料用量的变化进行相应的变化，以确保其它辅料在处方中所占比例的恒定。除微晶纤维素外，处方中的填充剂还可以是预胶化淀粉，效果相当。

由于缬沙坦为难溶性药物，人们为了提高其制剂的溶出度往往采用复杂的制备工艺或是在处方中加入大量的崩解剂，结果导致制剂产品生产成本较高，而且大量的崩解剂容易造成制剂在放置过程中出现吸湿结块现象，稳定性较差。另外，本发明人研究发现缬沙坦胶囊中有关物质的量较高，还有进一步提升其水平的需要。

为了解决上述问题，得到一种制备工艺简单，同时有关物质的量较低，稳定性较好的缬沙坦胶囊，本发明人进行了长期的研究。

本发明人在缬沙坦胶囊的研制过程中，重点对崩解剂的种类、加入方式以及用量进行了考察。选用两种不同型号的交联聚维酮作为崩解剂进行了试验，对其内加法和外加法的加入方式分别进行了研究，并对崩解剂的用量进行了筛选，最终确定了缬沙坦胶囊的处方。本发明人最终确定的缬沙坦胶囊处方中，采用XL-10和XL两种型号的交联聚维酮作为崩解剂，二者的粒径不同，在制备过程中先加入粒径较小的交联聚维酮 XL-10制软材，制粒后又加入粒径较大的交联聚维酮 XL来保持颗粒分散的均匀性和流动性，从而最终实现增加缬沙坦溶出度的目的。对于崩解剂的用量，本发明人也进行了深入研究，最终确定崩解剂总量在处方总量4-10%之间，单个崩解剂用量在2-5%之间时，缬沙坦胶囊溶出度较好，并且有关物质的量较低，在影响因素试验和加速试验中未发生结块现象，溶出度、有关物质、含量的数值也未发生明显的变化，产品稳定性良好。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。

实施例1    崩解剂种类及加入方式的考察

本发明人在限定崩解剂总量为处方总量4%的条件下，考察了崩解剂种类、加入方式对缬沙坦胶囊质量产生的影响，具体内容见表1。注：本发明中PVPP指交联聚维酮、PVP指聚维酮。

                                                 

由表1中数据可以看出，崩解剂的种类、加入方式对缬沙坦胶囊的休止角、崩解时间、溶出度均有一定的影响，其中崩解剂选择两种不同的型号，并且PVPP XL-10内加、PVPP XL外加的方式效果最好。

实施例2    崩解剂用量的考察

本发明人在选定崩解剂加入方式的条件下，对两种型号崩解剂的用量进行了考察，具体内容见表2。

 由表2中数据可以看出，崩解剂的用量增大到一定程度后继续增加其用量对溶出已没有增容效果，只会无谓的增加生产成本，而且过多的崩解剂还会增加药物的吸湿性，造成药物结块、杂质增多、稳定性变差等一系列问题的产生。因此崩解剂总量在4-10%的范围内，单个崩解剂用量在2-5%的范围内效果最佳。

 实施例3    缬沙坦胶囊的制备

处方：

缬沙坦                        80g

微晶纤维素                    38.14g

PVPP  XL-10                  5.36g

十二烷基硫酸钠                1.34g

PVP  K30                     3.8g

PVPP  XL                     4.02g

硬脂酸镁                      1.34g

总重                       134g

制成                      1000粒

理论粒重0.134g/粒。

制备过程：

1）将缬沙坦过80目筛，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、PVPP XL、PVPP XL-10分别过60目筛，微晶纤维素过100目筛，备用；

2）称取处方量的缬沙坦、PVPP XL-10、微晶纤维素、PVPP XL、硬脂酸镁，称取两份处方量50%的十二烷基硫酸钠、称取处方量的PVP K30加水制成5％PVP K30水溶液，备用；

3）将处方量的缬沙坦、PVPP XL-10、微晶纤维素、处方量50%的十二烷基硫酸钠混匀，加5％PVP K30水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，随后加入处方量的PVPP  XL 、硬脂酸镁、剩余的十二烷基硫酸钠，混匀，充填，即得到缬沙坦胶囊。

实施例4    缬沙坦胶囊的制备

处方：

缬沙坦                        80g

微晶纤维素                    38.14g

PVPP  XL-10                  4.02g

十二烷基硫酸钠                1.34g

PVP  K30                     3.8g

PVPP  XL                     5.36g

硬脂酸镁                      1.34g

总重                       134g

制成                      1000粒

理论粒重0.134g/粒。

制备过程同实施例1。

实施例5    缬沙坦胶囊的制备

处方：

缬沙坦                        80g

微晶纤维素                    36.8g

PVPP  XL-10                  5.36g

十二烷基硫酸钠                1.34g

PVP  K30                     3.8g

PVPP  XL                     5.36g

硬脂酸镁                      1.34g

总重                       134g

制成                      1000粒

理论粒重0.134g/粒。

制备过程同实施例1。

实施例6    缬沙坦胶囊的制备

处方：

缬沙坦                        80g

微晶纤维素                    34.12g

PVPP  XL-10                  6.70g

十二烷基硫酸钠                1.34g

PVP  K30                     3.8g

PVPP  XL                     6.70g

硬脂酸镁                      1.34g

总重                       134g

制成                      1000粒

理论粒重0.134g/粒。

制备过程同实施例1。

实施例7    缬沙坦胶囊的制备

处方：

缬沙坦                        80g

微晶纤维素                    42.16g

PVPP  XL-10                  2.68g

十二烷基硫酸钠                1.34g

PVP  K30                     3.8g

PVPP  XL                     2.68g

硬脂酸镁                      1.34g

总重                       134g

制成                      1000粒

理论粒重0.134g/粒。

制备过程同实施例1。

 实施例8    产品检测

本发明人对实施例3-7制备得到的缬沙坦胶囊进行了检测，并与市售原研公司的产品进行了对比，具体数据见表3。

表3

编号	性状	溶出度（%）	最大单杂（%）	总杂（%）	含量（%）
						实施例3	白色粉末和颗粒	99.2	0.03	0.07	100.0
实施例4	白色粉末和颗粒	98.6	0.03	0.08	99.4
						实施例5	白色粉末和颗粒	99.0	0.03	0.09	99.5
实施例6	白色粉末和颗粒	98.6	0.04	0.08	99.4
						实施例7	白色粉末和颗粒	99.1	0.03	0.08	99.6
市售原研01批	白色粉末和颗粒	96.0	0.09	0.16	99.6
						市售原研02批	白色粉末和颗粒	97.6	0.12	0.19	99.2
市售原研03批	白色粉末和颗粒	98.0	0.13	0.21	99.0

由表3中检测结果可以看出，本发明所述缬沙坦胶囊的溶出度、含量与市售原研产品水平相当，但最大单杂和总杂的水平明显优于市售原研产品。

实施例9   稳定性试验

为了考察本发明所述缬沙坦药用胶囊的稳定性，本发明人对实施例3-7制备得到的产品按市售包装后分别进行了影响因素试验和加速试验研究，具体内容如下。

（一）影响因素试验

试验条件：高温60℃放置10天、高湿90%±5%RH放置10天、光照4500±500LX放置10天。

试验结果见表4-1、表4-2。

由影响因素试验结果可以看出，本发明所述缬沙坦胶囊在高温、高湿、光照条件下放置10天后，性状、溶出度、最大单杂、总杂、含量无明显变化，稳定性良好。

（二）加速试验

试验条件：温度40±2℃、相对湿度75±5%。

试验结果见表5-1、表5-2。

 由加速试验结果可以看出，本发明所述缬沙坦胶囊在温度40±2℃、相对湿度75±5%条件下放置1、2、3、6个月后，溶出度、最大单杂、总杂、含量均无明显变化，产品稳定性良好。

由具体实施方式中的实验数据可以看出，本发明所述缬沙坦胶囊溶出度良好，有关物质（最大单杂、总杂）的量明显低于市售原研公司的产品，并且所述胶囊稳定性良好，能够满足临床用药的需求。

Claims (6)

1.一种缬沙坦药用胶囊，包含活性成分缬沙坦和药用辅料，其特征在于，药用辅料中包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮XL-10和交联聚维酮XL。

2.根据权利要求1所述的药用胶囊，其特征在于，处方中包含缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、交联聚维酮XL、硬脂酸镁。

3.根据权利要求2所述的药用胶囊，其特征在于，处方的重量百分比组成为：

    缬沙坦                  59.7%

    微晶纤维素              适量

    交联聚维酮XL-10        2-5%

    十二烷基硫酸钠          1%

    聚维酮K30              2.8%

    交联聚维酮XL           2-5%

    硬脂酸镁                1% 。

4.根据权利要求3所述的药用胶囊，其特征在于，处方中包含的交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量和为处方总重的4-10%。

5.一种根据权利要求1-4所述的缬沙坦药用胶囊的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行操作：

1）将缬沙坦、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、交联聚维XL、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素分别过筛，备用；

2）称取处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、交联聚维酮 XL、硬脂酸镁，称取两份处方量50%的十二烷基硫酸钠、称取处方量的聚维酮 K30加水制成5％聚维酮 K30水溶液，备用；

3）将处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、处方量50%的十二烷基硫酸钠混匀，加5％聚维酮 K30水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，随后加入处方量的交联聚维酮 XL 、硬脂酸镁、剩余的十二烷基硫酸钠，混匀，充填，即得到缬沙坦胶囊。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行操作：

1）将缬沙坦过80目筛，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮 XL、交联聚维酮 XL-10分别过60目筛，微晶纤维素过100目筛，备用；

2）称取处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、交联聚维酮 XL、硬脂酸镁，称取处方量50%的十二烷基硫酸钠、称取处方量的聚维酮 K30加水制成5％聚维酮 K30水溶液，备用；

3）将处方量的缬沙坦、交联聚维酮 XL-10、微晶纤维素、处方量50%的十二烷基硫酸钠混匀，加5％聚维酮 K30水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，随后加入处方量的交联聚维酮 XL 、硬脂酸镁、剩余的十二烷基硫酸钠，混匀，充填，即得到缬沙坦胶囊。