CN108888603A - 一种质量可靠的阿莫西林片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种质量可靠的阿莫西林片及其制备方法，属于医药技术领域。该制剂由阿莫西林、内加辅料及外加辅料制成，其中内加辅料包含交联羧甲纤维素钠、蔗糖和羟丙纤维素(L)，外加辅料包含外加辅料A、外加辅料B和外加辅料C，其中外加辅料A为交联羧甲纤维素钠、外加辅料B为硬脂酸镁、外加辅料C可选醋酸纤维素、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠中的一种。该制剂具有优异的溶出特性，同时制剂稳定性也获得很好的改善，从而保证了用药的有效性和安全性。

Description

一种质量可靠的阿莫西林片

技术领域

本发明涉及一种片剂制剂，尤其涉及一种质量可靠的阿莫西林片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿莫西林是由英国Beecham公司(现属GSK)于1968年开发研制的，基本化合物专利为GB978178A(申请日1962.11.2)，并于1972年首先在英国上市，1974年在美国上市。由于其具有很好的吸收性和疗效，且治疗后一般不易复发，世界卫生组织推荐阿莫西林作为首选的β-内酰胺类口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置。

阿莫西林片适用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖道感染和皮肤软组织感染等。现有的阿莫西林片产品在进行体外溶出试验时，会出现絮状沉淀，直接影响到活性成分阿莫西林的溶出效果，从而影响到药品在人体内有效的吸收利用。此外，目前日本药典未收载阿莫西林片的质量标准；中国药典收录了阿莫西林片的质量标准，其中溶出度的检测方法采用的是桨法、900mL水介质、100转/分钟、紫外-可见分光光度法测定；美国药典也收录了阿莫西林片的质量标准，其中溶出度的检测方法采用的是桨法、900mL水介质、75转/分钟、紫外-可见分光光度法测定，但这些溶出检测条件，无法准确真实地反映出阿莫西林片的体外释放行为，且对于处方或工艺的变量对体外释放的影响无法有效地区分。因此，我们需要找到一个解决阿莫西林片溶出的有效方案。

作为一种药用辅料，醋酸纤维素主要是做骨架薄膜衣材料，在制剂处方中，广泛用于药物缓释和掩盖口味。醋酸纤维素可用作片剂的半透膜包衣，特别是渗透泵型片剂和植入剂，控制、延缓药物的释放，与其他物质和用，醋酸纤维膜也可实现缓释目的，而不必像一般渗透泵系统那样在包衣膜上钻一个洞。醋酸纤维素和其他纤维素酯也被用来制备具有控释特性的载药微球。醋酸纤维素薄膜用于透皮吸收传递系统，也作为片剂或颗粒的薄膜包衣用于掩味。例如，对乙酰氨基酚颗粒在做成咀嚼片之前包上一层醋酸纤维素为衣膜。缓释片剂中也可用醋酸纤维素作为直接压片的骨架成型物。

发明内容

本发明的目的是为了解决阿莫西林片的溶出问题，通过调整处方，加入特定比例的醋酸纤维素，并控制醋酸纤维素的粒径及水分，从而提供一种阿莫西林片制剂，该制剂具有优异的溶出特性，同时制剂稳定性也获得很好的改善，从而保证了用药的有效性和安全性。

为实现本发明目的，采用以下技术方案：

本发明提供一种质量可靠的阿莫西林片，该制剂由阿莫西林、内加辅料及外加辅料制成，其中内加辅料包含交联羧甲纤维素钠、蔗糖和羟丙纤维素(L)，外加辅料包含外加辅料A、外加辅料B和外加辅料C，其中外加辅料A为交联羧甲纤维素钠、外加辅料B为硬脂酸镁、外加辅料C可选醋酸纤维素、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠中的一种。

上述质量可靠的阿莫西林颗粒，所述外加辅料C优选醋酸纤维素。

上述质量可靠的阿莫西林颗粒，所述外加辅料C醋酸纤维素的用量优选为占片剂总重的2.5％-4％。

上述质量可靠的阿莫西林颗粒，所述外加辅料C醋酸纤维素的粒径优选为23-38微米。

上述质量可靠的阿莫西林颗粒，所述外加辅料C醋酸纤维素的水分小于1％。

进一步的，上述质量可靠的阿莫西林片，制备1052片的制剂处方组成如下：阿莫西林302g、交联羧甲纤维素钠14g、蔗糖56-76g、羟丙纤维素(L)4g、硬脂酸镁4g、醋酸纤维素10-16g。

更优选的，上述质量可靠的阿莫西林片，制备1052片的制剂处方组成如下：阿莫西林302g、交联羧甲纤维素钠14g、蔗糖64g、羟丙纤维素(L)4g、硬脂酸镁4g、醋酸纤维素12g。

进一步的，上述质量可靠的阿莫西林片，制备1052片的制剂处方组成如下：阿莫西林302g、交联羧甲纤维素钠14g、蔗糖56-76g、羟丙纤维素(L)4g、硬脂酸镁4g、醋酸纤维素10-16g，且醋酸纤维素粒径23-38微米、水分小于1％。

更优选的，上述质量可靠的阿莫西林片，制备1052片的制剂处方组成如下：阿莫西林302g、交联羧甲纤维素钠14g、蔗糖64g、羟丙纤维素(L)4g、硬脂酸镁4g、醋酸纤维素12g，且醋酸纤维素粒径23-38微米、水分小于1％。

本发明提供上述质量可靠的阿莫西林片的制备方法，包括如下步骤：

1、制备粘合剂：将处方量的羟丙纤维素(L)用纯化水制成浓度为1.5％的粘合剂备用；

2、称量内加原辅料：按处方称量内加原辅料阿莫西林、内加交联羧甲纤维素钠和蔗糖；

3、预混：将称量好的内加原辅料放入湿法混合制粒机小锅中预混；

4、制软材：在湿法混合制粒机中，加入制备好的粘合剂和预混后的物料制软材；

5、湿整粒：在小湿法整粒机中加入软材制粒；

6、烘干：将湿颗粒放入烘箱干燥；

7、干整粒：将烘干后的颗粒加入小整粒机进行整粒；

8、外加辅料处理及称重：外加辅料分别过筛，各种外加辅料按处方各自称重；

9、总混：在混合机中加入所制的阿莫西林干颗粒再加入外加辅料B、外加辅料C混合10分钟，最后加入外加辅料A混合5分钟，混合均匀；

10、压片：将上述物料在单冲压片机上进行压片，制得阿莫西林片。

上述制备方法，所述步骤3中：设定预混参数搅拌100rpm、切碎1000rpm、预混时间300s。

上述制备方法，所述步骤4中：设置制软材参数搅拌500rpm、切碎1000rpm，制软材时间300s。

上述制备方法，所述步骤5中：设定小湿法整粒机转速20rpm，整粒筛网目数4*4mm。

上述制备方法，所述步骤6中：设定烘箱干燥温度50℃，干燥2小时。

上述制备方法，所述步骤7中：设定小整粒机转速20rpm，整粒筛网目数2.0mm。

上述制备方法，所述步骤8中：外加辅料C在粉碎机中粉碎，过400目筛，然后在电热鼓风干燥烘箱中于60-70℃干燥2.5小时，水分小于1％，其他外加辅料分别过100目筛。

上述制备方法，所述步骤10中：压片条件为安装10mm圆形浅凹冲头，硬度控制120N-180N。

本发明提供一种质量可靠的阿莫西林片溶出曲线的测定方法，采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质、篮法、转速75rpm、高效液相法测定溶出曲线。

测定溶出曲线的条件的选择：

1、采用篮法：中国药典、美国药典都是采用桨法来测定溶出度，但跟据溶出曲线原则，同时根据片剂的溶出方式，本发明选择了更优的溶出检测方法，阿莫西林片的溶出方式为溶蚀，篮法能更好的体现出该片剂的溶出方式，而桨法会使片与片之间溶蚀掉落的不均匀，导致RSD％大，从而桨法的溶出结果偏差比较大，因此最终我们选择用篮法。

2、主要考察pH6.8溶出介质的溶出曲线：因水的表面张力比较大，会影响该溶出曲线的测定，且用水作为介质得到的曲线数据不稳定，另外，选择pH1.2和pH4.5的介质测定溶出曲线，后期会出现药品降解，所得数据不可靠，最终我们选择采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质进行测定，所得溶出曲线数据稳定可靠，进行溶出比对具有代表性。

醋酸纤维素常用作骨架薄膜衣材料，本发明中醋酸纤维素起到了隔离阿莫西林原料的作用，通过运用特殊辅料醋酸纤维素并控制其用量，解决阿莫西林片溶出问题，并进一步限定醋酸纤维素的粒径范围，增强了阿莫西林片的溶出效果，所得溶出曲线光滑平稳无拖尾，30min时阿莫西林片溶出高达99％以上，且无絮状沉淀。

阿莫西林难溶、不稳定，通过本发明方案具体实现的技术效果：1.醋酸纤维素用量2.5-4％，改善阿莫西林片的溶出；2.醋酸纤维素粒径23-38微米(400-600目筛)，实现解决溶出后期末端药物吸收问题；3.醋酸纤维素水分小于1％，并控制片剂制备环境温湿度，实现制剂稳定性提高。

附图说明

图1阿莫西林片的溶出曲线对比图

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。

试验1处方筛选

考察不同处方的阿莫西林片样品，制成1052片，其处方及制备方法如下：

表1试验例1-4的处方

1、制备粘合剂：将处方量的羟丙纤维素(L)用纯化水制成浓度为1.5％的粘合剂备用；

2、称量内加原辅料：按处方称量内加原辅料阿莫西林、内加交联羧甲纤维素钠和蔗糖；

3、预混：将称量好的内加原辅料放入湿法混合制粒机小锅中预混，设定预混参数搅拌100rpm、切碎1000rpm、预混时间300s；

4、制软材：在湿法混合制粒机中，设置制软材参数搅拌500rpm、切碎1000rpm，加入制备好的267g粘合剂和预混后的物料制软材，制软材时间300s；

5、湿整粒：设定小湿法整粒机转速20rpm，整粒筛网目数4*4mm，加入软材制粒；

6、烘干：将湿颗粒放入烘箱干燥，设定干燥温度50℃，干燥2小时；

7、干整粒：设定小整粒机转速20rpm，整粒筛网目数2.0mm，将烘干后的颗粒进行整粒；

8、外加辅料处理及称重：将外加辅料A、B、C分别过100目筛，各种外加辅料按处方各自称重；

9、总混：在混合机中加入所制的阿莫西林干颗粒再加入外加辅料B、外加辅料C混合10分钟，最后加入外加辅料A混合5分钟，混合均匀；

10、压片：将上述物料在单冲压片机上进行压片，安装10mm圆形浅凹冲头，硬度控制120N-180N，制得阿莫西林片。

制备不同处方的阿莫西林片样品，从而考察处方对阿莫西林片溶出的影响。采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质、篮法、转速75rpm、高效液相法测定溶出曲线。

表2试验例1-4的溶出数据

通过加入外加辅料C，发现可以提高阿莫西林片的溶出情况，外加辅料C选用3.0％醋酸纤维素、4.0％微晶纤维素和8.0％十二烷基硫酸钠，均改善了溶出现象，无沉淀，其中采用3.0％醋酸纤维素的处方对阿莫西林片溶出影响最大，30min溶出度达到94.06％，明显优于不添加外加辅料C的处方，同时也较另外两种外加辅料C的处方的溶出效果更好。

试验2醋酸纤维素粒径筛选

事先将醋酸纤维素在粉碎机中粉碎并分别过不同目数的筛子以制备出不同粒径的醋酸纤维素，采用不同粒径的醋酸纤维素按试验例2的方法制备不同的阿莫西林片样品，其中外加辅料C不用再做处理直接称重即可，从而考察不同粒径的醋酸纤维素对阿莫西林片溶出的影响。采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质、篮法、转速75rpm、高效液相法测定溶出曲线。

表3不同粒径醋酸纤维素对阿莫西林片溶出的影响

经试验数据显示，不同粒径的醋酸纤维素对阿莫西林片溶出也有影响，醋酸纤维素过400目、600目筛处理后，粒径范围在23-38微米，阿莫西林片溶出效果差不多，后期溶出效果都好，漂浮分散在溶出杯内，无堆积现象，30min溶出99％以上；醋酸纤维素过200目、300目筛处理，阿莫西林片后期溶出效果不太好，主要是存在拖尾的问题，后期药物溶出不完全，30min溶出94％左右，且溶出有堆积现象，醋酸纤维素不溶于水，在溶出杯底堆积成小山，会阻止溶出后期活性成分阿莫西林的释放，因此通过选择小粒径的醋酸纤维素，使得阿莫西林片崩解后，会随着篮子转动而分散开来漂浮起来，有助于解决末端药物吸收问题。由此可见，醋酸纤维素粒径对阿莫西林片的溶出行为有显著影响，优选醋酸纤维素过400目筛来控制粒径。

试验3醋酸纤维素用量筛选

考察不同醋酸纤维素用量的阿莫西林片样品，制成1052片，其处方及制备方法如下：

表4试验例1、试验例A-J的处方

1、制备粘合剂：将处方量的羟丙纤维素(L)用纯化水制成浓度为1.5％的粘合剂备用；

2、称量内加原辅料：按处方称量内加原辅料阿莫西林、内加交联羧甲纤维素钠和蔗糖；

3、预混：将称量好的内加原辅料放入湿法混合制粒机小锅中预混，设定预混参数搅拌100rpm、切碎1000rpm、预混时间300s；

4、制软材：在湿法混合制粒机中，设置制软材参数搅拌500rpm、切碎1000rpm，加入制备好的267g粘合剂和预混后的物料制软材，制软材时间300s；

5、湿整粒：设定小湿法整粒机转速20rpm，整粒筛网目数4*4mm，加入软材制粒；

6、烘干：将湿颗粒放入烘箱干燥，设定干燥温度50℃，干燥2小时；

7、干整粒：设定小整粒机转速20rpm，整粒筛网目数2.0mm，将烘干后的颗粒进行整粒；

8、外加辅料处理及称重：外加辅料C在粉碎机中粉碎，过400目筛，然后在电热鼓风干燥烘箱中于60-70℃干燥2.5小时，水分小于1％，其他外加辅料分别过100目筛，各种外加辅料按处方各自称重；

9、总混：在混合机中加入所制的阿莫西林干颗粒再加入外加辅料B、外加辅料C混合10分钟，最后加入外加辅料A混合5分钟，混合均匀；

10、压片：将上述物料在单冲压片机上进行压片，安装10mm圆形浅凹冲头，硬度控制120N-180N，制得阿莫西林片。

采用不同醋酸纤维素用量制备阿莫西林片样品，整个制备操作过程的环境温湿度控制条件：温度18-26℃、湿度20％以下，从而考察醋酸纤维素用量对阿莫西林片溶出的影响。采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质、篮法、转速75rpm、高效液相法测定溶出曲线。

表5试验例1、试验例A-J的溶出数据

按处方制得的干颗粒外加不同比例的低水分小粒径醋酸纤维素、其他外加辅料均相同的情况下考察溶出现象和溶出曲线的差异，通过试验对比发现，醋酸纤维素的优选用量为2.5％-4.0％，30min的溶出度均高于99％，溶出无沉淀现象，若用量低于2.5％，30min的溶出度仅为80％-90％，溶出过程中会有絮状沉淀出现，而若用量高于4.0％，30min的溶出度为90％左右，溶出会有堆积沉淀。

醋酸纤维素用量为2.5-4％，溶出效果最好，溶出完全，30min溶出99％以上；用量低于2.5％，溶出较慢，减少了醋酸纤维素的用量，同时也减缓了醋酸纤维素的阻隔作用，使阿莫西林不能及时溶解在溶出杯中从而沉淀下来在溶出杯底形成絮状沉淀,未完全溶出；低水分醋酸纤维素用量大于4％，压片可压性差，片剂硬度不够，成型不好，出现裂片、麻面等情况，片剂在溶出前期崩解太快，溶出太快，在溶出后期由于醋酸纤维素太多在溶出杯底把阿莫西林压住了，在杯底形成覆盖、堆积，使得剩余的阿莫西林无法溶出，30min终点溶出不到90％，后期溶出不充分，溶出曲线不好。

实施例1制备本发明所述的新处方工艺阿莫西林片，制成1052片：

制备工艺同试验例A。

实施例2制备本发明所述的新处方工艺阿莫西林片，制成1052片：

制备工艺同试验例A。

实施例3制备本发明所述的新处方工艺阿莫西林片，制成1052片：

制备工艺同试验例A。

对比例1制备专利CN201710044819.1中阿莫西林片，按照实施例4实施，制成1000片

处方：

制备方法：

将专利CN201710044819.1实施例1中制备的阿莫西林过100目筛，辅料过60目筛，备用；按处方重量配比称取阿莫西林、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；将上述物料在压片机上进行压片，得阿莫西林素片；将阿莫西林素片在高效包衣机中进行包衣，包衣粉为欧巴代85G60991，用包衣粉4倍重量的纯化水，搅拌均匀以将包衣粉分散均匀，制备成包衣液备用，包衣参数为：进风温度50-55℃、物料温度36-38℃、主机转速18转/min、雾化压力0.15MPa、风机转速1800转/min、蠕动泵转速3.5转/min，包衣完毕，得阿莫西林片。

对比例2昆明源瑞制药有限公司的阿莫西林片市售品

购买昆明源瑞制药有限公司的市售样品，批号为20160801。

对比例3制备现有处方工艺的阿莫西林片，制成1052片：

制备工艺同试验例1。

对比试验例1稳定性考察

分别选取实施例1-3和对比例1-3同时进行加速试验考察，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置6个月。含量和有关物的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质、篮法、转速75rpm、高效液相法测定溶出曲线，结果见表6。

中国药典2015年版二部中明确记载了阿莫西林片的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％，有关物单杂不得大于1.0％，有关物总杂不得大于5.0％。

表6加速试验考察数据

由表6可见：与对比例1-3相比，本发明实施例1-3所制备的阿莫西林片样品含量更高、杂质含量更低、溶出效果更好，30min溶出度高达99％以上。经过6个月加速试验后，实施例1-3所制备的阿莫西林片样品较对比例1-3含量降低更慢，杂质增加更少，含量在104％以上，单杂均低于0.5％，总杂均低于2.3％。以上结果显示，本发明实施例1-3所制备的阿莫西林片样品的稳定性更好。

实施例1-3经过6个月加速试验，含量及有关物较对比例3有明显改善，这说明通过加入含水量很低的醋酸纤维素，以及对片剂制备操作环境温湿度的控制，有效保证了阿莫西林片的质量及稳定性。

另外，实施例1与对比例3的阿莫西林片的溶出曲线对比图如图1所示。

由此可见，本发明提供的阿莫西林片产品，溶出情况得到显著改善，制剂稳定性也得到大幅提升，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种质量可靠的阿莫西林片，其特征在于，该制剂由阿莫西林、内加辅料及外加辅料制成，其中内加辅料包含交联羧甲纤维素钠、蔗糖和羟丙纤维素(L)，外加辅料包含外加辅料A、外加辅料B和外加辅料C，其中外加辅料A为交联羧甲纤维素钠、外加辅料B为硬脂酸镁、外加辅料C可选醋酸纤维素、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种质量可靠的阿莫西林片，其特征在于，所述外加辅料C为醋酸纤维素；其用量为占片剂总重的2.5％-4％；其粒径为23-38微米、水分小于1％。

3.根据权利要求1所述的一种质量可靠的阿莫西林片，其特征在于，制备1052片的制剂处方组成如下：阿莫西林302g、交联羧甲纤维素钠14g、蔗糖56-76g、羟丙纤维素(L)4g、硬脂酸镁4g、醋酸纤维素10-16g。

4.根据权利要求1所述的一种质量可靠的阿莫西林片，其特征在于，制备1052片的制剂处方组成如下：阿莫西林302g、交联羧甲纤维素钠14g、蔗糖64g、羟丙纤维素(L)4g、硬脂酸镁4g、醋酸纤维素12g。

5.一种制备权利要求1所述的质量可靠的阿莫西林片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备粘合剂：将处方量的羟丙纤维素(L)用纯化水制成浓度为1.5％的粘合剂备用；

(2)称量内加原辅料：按处方称量内加原辅料阿莫西林、内加交联羧甲纤维素钠和蔗糖；

(3)预混：将称量好的内加原辅料放入湿法混合制粒机小锅中预混；

(4)制软材：在湿法混合制粒机中，加入制备好的粘合剂和预混后的物料制软材；

(5)湿整粒：在小湿法整粒机中加入软材制粒；

(6)烘干：将湿颗粒放入烘箱干燥；

(7)干整粒：将烘干后的颗粒加入小整粒机进行整粒；

(8)外加辅料处理及称重：外加辅料分别过筛，各种外加辅料按处方各自称重；

(9)总混：在混合机中加入所制的阿莫西林干颗粒再加入外加辅料B、外加辅料C混合10分钟，最后加入外加辅料A混合5分钟，混合均匀；

(10)压片：将上述物料在单冲压片机上进行压片，制得阿莫西林片；

其中，所述步骤(3)中：设定预混参数搅拌100rpm、切碎1000rpm、预混时间300s；所述步骤(4)中：设置制软材参数搅拌500rpm、切碎1000rpm，制软材时间300s；所述步骤(5)中：设定小湿法整粒机转速20rpm，整粒筛网目数4*4mm；所述步骤(6)中：设定烘箱干燥温度50℃，干燥2小时；所述步骤(7)中：设定小整粒机转速20rpm，整粒筛网目数2.0mm；所述步骤(8)中：外加辅料C在粉碎机中粉碎，过400目筛，然后在电热鼓风干燥烘箱中于60-70℃干燥2.5小时，水分小于1％，其他外加辅料分别过100目筛；所述步骤(10)中：压片条件为安装10mm圆形浅凹冲头，硬度控制120N-180N。

6.一种质量可靠的阿莫西林片溶出曲线的测定方法，其特征在于，采用磷酸二氢钾和氢氧化钠配制成pH6.8的溶出介质、篮法、转速75rpm、高效液相法测定溶出曲线。