CN103920157B

CN103920157B - 一种药用改性淀粉型空白丸芯

Info

Publication number: CN103920157B
Application number: CN201410162927.5A
Authority: CN
Inventors: 帅放文; 王向峰; 章家伟
Original assignee: Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-04-23
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2015-12-30
Anticipated expiration: 2034-04-23
Also published as: CN103920157A

Abstract

本发明提供了一种药用改性淀粉型空白丸芯，它由改性淀粉和蔗糖等成份制备而来。主料为淀粉改性物，其特征在于：它由主料、黏合剂、溶剂三个部分组成，其中主料为预胶化羟丙基淀粉。本发明所制的空白丸芯增强了丸芯的圆整度和改善了它的脆碎度。

Description

一种药用改性淀粉型空白丸芯

技术领域

本发明涉及一种蔗糖-改性淀粉型药用空白丸芯及制备方法，涉及到药品制造领域。

背景技术

口服缓控释给药系统释药剂学研究热点之一。缓控释药给药体系具有释药行为稳定、可靠、均匀等特点。缓控释药给药体系通过不同的包衣结构，赋予药物微丸在人体内定位、缓控释等功能，降低了药物对胃肠道的刺激避免了剂量突释现象，同时还能够延长药品的作用时间，减少药品的服用次数。缓控释药体系的特点提高了临床用药的有效性及安全性。

药用空白丸芯是口服缓控释给药体系的骨架结构，它是一种直径为0.5-1.5mm的球形或类球形的颗粒物，根据组成成份的不同可分为蔗糖型、微晶纤维素型和淀粉型。空白丸芯要求表面光洁、易溶解、无毒、无菌，同时还要求制剂产品批次之间具有良好的重复性，此外空白丸芯的颗粒的均匀度和脆碎度也是丸芯质量好坏的重要标准。有文献报道，空白丸芯良好的均匀度和脆碎度是保证药物释放行为稳定性的前提。丸芯的品质的高低能够间接的影响药物的有效性和安全性。

根据丸芯成份的差异可将市售丸芯大致可分为蔗糖、微晶纤维素、淀粉三大类型。蔗糖型丸芯占有微丸丸芯的主要市场份额，其主要成份为蔗糖，占丸芯的质量的61.5%-91.7%。但蔗糖在人体内容易发生溶蚀和塌崩而导致药物突释行为。为了解决蔗糖丸芯溶蚀和塌崩的想象，研究人员在空白丸芯的配方主料中添加了淀粉、羟丙甲基纤维素等成份，降低了丸芯发生了溶蚀塌崩的概率。微晶纤维素型空白丸芯主料为微晶纤维素，其黏合剂不含糖，是一种无糖型丸芯。微晶纤维素型空白丸芯无糖的特性是降糖药物丸芯的首选。但是微晶纤维素成本较高，不能满足医药行业对生产成本方面的需求。淀粉型空白丸芯的主要成份为淀粉，原料成本低，所制丸芯也不会溶蚀和塌崩等想象。国内现有生产的淀粉型空白丸芯存在的主要问题是圆整度差、脆碎度差。此外，淀粉在温度变化较大的情况下易发生老化，其物理化学性质发生的改变直接影响到了丸芯的稳定性。

预胶化羟丙基淀粉是将羟丙基淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得，具有良好的崩解、粘合作用。预胶化羟丙基淀粉可明显改善制剂崩解度与表面光亮度，还可以增强制剂的硬度，而硬度增加有利于脆碎度提高。另外，预胶化羟丙基淀粉可以优先结合水分从而增强药物的稳定性，在缓释制剂中起到控制药物释放速率的作用。预胶化羟丙基淀粉收录于美国药典和欧洲药典，国内则可以从湖南尔康制药股份有限公司购到样品。

交联淀粉以淀粉为原料,通过交联剂和氢氧化钠对淀粉进行交联得来。交联后的淀粉其耐酸碱性、耐机械加工、耐剪切性增强、凝胶性能提高。交联淀粉具有较高的冷冻稳定性和冻融稳定性。交联淀粉在低温较长时间冷冻或冻融，融化重复多次，仍保持原来的组织结构，不发生变化。

离心造粒法是空白丸芯制备常用方法之一。该方法造粒过程中的黏合剂溶液质量分数、旋转出浆速度、主机的转速、气源压力、温度等因素都会对丸芯的粒径大小、圆整度等质量指标产生影响。例如：黏合剂的质量分数过大造成了丸芯之间的粘附力增大，丸芯在短时间内黏附大量的主料，使得丸芯的粒径迅速增大，在使用蔗糖作为黏合剂的时候极易于发生上述情况。而黏合剂的质量分数过小时，制备丸芯需要较长的时间，而且收率较低，不利于工业生产。总之，以上的各个因素都能对丸芯的质量产生影响。通过调节以上几个条件，可以制得粒径均匀、表面光洁的丸芯，而且丸芯收率较高。

现有技术中，中国专利CN101596319A公开了一种药用丸芯，该丸芯由15-25重量%的糖晶、50-60重量%的稀释剂、1-10重量%的粘合剂和15-25重量%的润滑剂组成。该专利进一步的提供了所述药用丸芯的制备方法，通过严格控制蔗糖和淀粉的比例，在一定程度上改善了因蔗糖含量过高导致的丸芯溶蚀、塔崩现象，以及微丸的圆整度和光洁度。

中国专利CN101342145A公开了一种药用微丸丸芯及制备方法，该丸芯由药用淀粉和蔗糖糖浆以及纯化水构成，其中药用淀粉占50%-72%，蔗糖占25%-45%，余量为纯化水。该专利还提供了所述药用微丸丸芯的制备方法，并产生了改善现有技术中用蔗糖细粉混合成主料带来的颗粒质地比较脆、容易破碎的问题的技术效果，采用沸腾床进行干燥，缩短了干燥时间，为大规模生产提供了可能。

但是，上述现有技术仍然存在丸芯的圆整度和脆碎度较差的缺陷，我们在研究中惊喜地发现，选用特定比例分预胶化羟丙基淀粉和交联淀粉组合作为丸芯的主料，可以解决上述问题，因此，本发明解决的技术问题是提供一类新空白丸芯，通过改性淀粉的一些特殊性质增强了丸芯的圆整度和改善了它的脆碎度，在体内不会发生溶蚀和塌崩的现象。相对比市场上常用的空白丸芯，具有更好的市场应用前景。

发明内容

本发明提供一类新空白丸芯，通过改性淀粉的一些特殊性质增强了丸芯的圆整度和改善了它的脆碎度，在体内不会发生溶蚀和塌崩的现象。相对比过去的空白丸芯，具有更好的市场应用前景。

本发明对生产丸芯的工艺进行了探索，找到了合适的生产丸芯的工艺条件，在工艺条件下生产出来的丸芯圆整度、光洁度较好。通过对时间因素的考察，发现上述工艺条件下在权利要求书中的时间范围内可以制的符合要求的丸芯，不需要二次放大丸芯的步骤，节省成本、提高了丸芯的收率。

本发明提供一种药用改性淀粉型空白丸芯，包含主料、黏合剂、溶剂，其中上述的主料、黏合剂、溶剂的质量百分比分别为：60%-90%、10%-30%、5%-15%。

本发明提供一种药用改性淀粉型空白丸芯，其中所述主料为预胶化羟丙基淀粉和交联淀粉的组合物，黏合剂为羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、明胶、天然胶、天然胶衍生物、蔗糖、酸/聚乙交酯共聚物中的一种或者几种。溶剂为水或乙醇中的一种或组合。

本发明提供一种药用改性淀粉型空白丸芯，其中所述交联淀粉可以是木薯交联淀粉、玉米交联淀粉、小麦交联淀粉。

本发明提供一种药用改性淀粉型空白丸芯，其中选用预胶化淀粉和交联淀粉的组合作为丸芯的主料，预胶化淀粉和交联淀粉之间的质量比例优选1.5-4：1。

上述的主料、黏合剂、溶剂的质量百分比占配方的质量比分别为：60%-90%、10%-30%、5%-15%。

本发明提供一种药用改性淀粉型空白丸芯，其中所述空白丸芯的粒径范围为：0.5mm-1.2mm。

本发明提供一种药用改性淀粉型空白丸芯的制备工艺，其由以下步骤制成：将所述的主料加入到旋转造粒机内，调整主机的旋转速度为190-260r/min；将配置好的黏合剂加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：10-15r/min、喷枪压力应在0.5-0.8MPa；在机内造粒40-55分钟后出锅进行干燥。

通过本发明制备工艺得到的丸芯的圆整度和脆碎度得到较大的改善，在体内不会发生溶蚀和塌崩的现象，获得丸芯的圆整度和脆碎度均大大优于市售丸芯。相对比市场上常用的空白丸芯，具有更好的市场应用前景。

具体实施方式：

以下通过数个具体实施实例来进一步说明本发明方案，需要注意的是，这些实例仅为帮助理解本发明之用，非任何形式的对本发明的进一步限制。

实施例1：

预胶化羟丙基淀粉：50kg

药用蔗糖：8kg

纯化水：5kg

将药用蔗糖（50kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与40kg的预胶化羟丙基淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。混合均匀好的蔗糖和预胶化羟丙基淀粉加入到旋转的主机内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为12转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加剩余量的预胶化羟丙基淀粉（10kg）。在主机内制粒45分钟后，出锅。

将制成的颗粒在80℃下鼓风干燥。干燥至颗粒的含水量低于4%以后出锅。出锅的小丸用筛网(25/12目)筛选出所需颗粒。

实施例2：

小麦交联淀粉：50kg

药用蔗糖：8kg

纯化水：5kg

将药用蔗糖（8kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与40kg的小麦交联淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。混合均匀好的蔗糖和小麦交联淀粉加入到旋转的主机内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为12转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加剩余量的小麦交联淀粉。在主机内制粒50分钟后，出锅。

实施例3：

玉米交联淀粉：50kg

药用蔗糖：8kg

纯化水：5kg

将药用蔗糖（8kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与40kg的玉米交联淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。混合均匀好的蔗糖和玉米交联淀粉加入到旋转的主机内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为12转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加剩余量的玉米交联淀粉。在主机内制粒52分钟后，出锅。

实施例4：

木薯交联淀粉：50kg

药用蔗糖：8kg

纯化水：5kg

将药用蔗糖（8kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与40kg的木薯交联淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。混合均匀好的蔗糖和木薯交联淀粉加入到旋转的主机内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为12转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加剩余量的木薯交联淀粉。在主机内制粒50分钟后，出锅。

实施例5：

预胶化羟丙基淀粉40kg

蔗糖8kg

小麦交联淀粉10kg

水5kg

将药用蔗糖（8kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与10kg的小麦交联淀粉、30kg预胶化羟丙基淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。剩下的交联淀粉和羟丙纤维素混合均匀。将混合均匀好的蔗糖和交联淀粉加入到旋转的包衣锅内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为15转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加10kg的预胶化羟丙基淀粉。在包衣锅中制粒大概53分钟后，出锅。

实施例6：

预胶化羟丙基淀粉30kg

蔗糖8kg

玉米交联淀粉20kg

水5kg

将药用蔗糖（8kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与20kg的玉米交联淀粉、20kg预胶化羟丙基淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。剩下的交联淀粉和预胶化羟丙基淀粉混合均匀。将混合均匀好的蔗糖和交联淀粉、预胶化羟丙基淀粉加入到旋转的包衣锅内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为15转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加10kg的预胶化羟丙基淀粉。在包衣锅中制粒大概51分钟后，出锅。

实施例7：

预胶化羟丙基淀粉35kg

蔗糖3kg

木薯交联淀粉15kg

水5kg

将药用蔗糖（3kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与35kg的预胶化羟丙基淀粉、15kg的木薯交联淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。剩下的预胶化羟丙基淀粉和木薯交联淀粉混合均匀。将混合均匀好的蔗糖和预胶化羟丙基淀粉、木薯交联淀粉(43kg)加入到旋转的包衣锅内，旋转的速度为：235转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为12转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加10kg的交联化淀粉。在包衣锅中制粒大概53分钟后，出锅。

对比实施案例1：

预胶化羟丙基淀粉70kg

蔗糖8kg

水5kg

将药用蔗糖（8kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取3kg粉碎过的蔗糖与50kg的预胶化羟丙基淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。将混合均匀好的蔗糖和预胶化羟丙基淀粉加入到旋转的包衣锅内，旋转的速度为：200转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为15转/分钟，气源压力为0.7MPa。在制粒的过程中再添加剩余量的预胶化羟丙基淀粉。在包衣锅中制粒大概60分钟后，出锅。

对比实施案例2：

预胶化羟丙基淀粉12kg

蔗糖15kg

水5kg

将药用蔗糖（15kg）在粉碎机中粉碎，所得颗粒再过80筛网。取10kg粉碎过的蔗糖与5kg的交联淀粉混合均匀。将剩余的蔗糖用纯化水溶解，溶液过80目的筛网，备用。将剩余量的预胶化羟丙基淀粉加入到旋转的包衣锅内，旋转的速度为：190转/分钟，然后喷入上述配制好的蔗糖溶液，喷液的速度为15转/分钟，气源压力为0.8MPa。在制粒的过程中再添加上述量的交联化淀粉和羟丙纤维素。在包衣锅中制粒大概45分钟后，出锅。

对比实施例3

依照专利CN101596319A中实施例2所公开的药用丸芯的制备方法，制备药用丸芯。

对比实施例4

依照中国专利CN101342145A中实施例2所公开的药用微丸丸芯的制备方法，制备药用微丸丸芯。

实施例8：丸芯圆整度和脆碎度测试

在本实施例中，通过检测丸芯样品的休止角来表现其圆整度，休止角越小，说明样品颗粒圆整度越好。另外，参照了中国药典中的片剂脆碎度检查法进行丸芯的脆碎度测定，减重百分比越低，说明丸芯的脆碎度越好。

休止角的检测依照GB11986-89所载的方法进行，使用的仪器为FT-104B休止角检测仪（宁波江北瑞柯伟业仪器有限公司），丸芯休止角检测方法如下：取50g微丸，堵住漏斗下口，将微丸倒入漏斗，开动搅拌器，同时松开漏斗下口，微丸颗粒从漏斗口自由下落至下方带同心纹刻度的硬表面，并堆积呈圆锥状。待微丸全部落下后保持2min，读数得到该微丸休止角数值。重复5次试验，取平均值。

在本实施例中，对脆碎度检查参考中国药典2010年版二部附录XG脆碎度检查法进行，具体如下：

取6.5g微丸样品，用洗耳球轻轻吹去粉末，精密称重，置入脆碎度检查仪，转动100次，取出，同法吹去粉末，再次精密称重，计算减重百分比。重复5次实验，取平均值。

以本发明实施例和市售淀粉丸芯（购自杭州诚缘生物科技有限公司）在圆整度和脆碎度上进行比较，结果见下表1：

表1：本发明各实施例和市售淀粉丸芯的圆整度和脆碎度测定结果

样品	圆整度（休止角）	脆碎度（减重百分比）
			实施例1	θ＜23	0.28％
实施例2	θ＜39	0.22％
			实施例3	θ＜38	0.25％
实施例4	θ＜40	0.24％
			实施例5	θ＜17	0.19％
实施例6	θ＜15	0.18％
			实施例7	θ＜16	0.15％
对比实施例1	θ＜24	0.30％
			对比实施例2	θ＜29	0.35％
对比实施例3	θ＜27	0.33％
			对比实施例4	θ＜26	0.35％
市售	θ＜38	0.49％

从以上数据可知，本发明样品比市售淀粉型微丸丸芯有着更好圆整度和脆碎度。其中，案例5、6、7中预胶化淀粉和交联淀粉混合所制空白丸芯在圆整度和脆碎度上较根据现有技术制备的丸芯和市售丸芯更佳。

Claims

1.一种药用改性淀粉型空白丸芯，包含主料、黏合剂、溶剂，其中上述的主料、黏合剂、溶剂的占总质量的百分比分别为：60％-90％、10％-30％、5％-15％；其中，所述其主料为淀粉改性物；所述其黏合剂选自蔗糖、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、明胶、天然胶中的一种或者多种的组合；所述淀粉改性物是预胶化羟丙基淀粉和交联淀粉的组合。

2.根据权利要求1的空白丸芯，所述淀粉改性物是预胶化羟丙基淀粉和交联淀粉的组合，其中所述预胶化羟丙基淀粉和交联淀粉的组成重量比例为1.5‐4：1。

3.根据权利要求1的空白丸芯，所述其溶剂选自水和乙醇中的一种或组合。

4.根据权利要求2的空白丸芯，所述交联淀粉是木薯交联淀粉、玉米交联淀粉、小麦交联淀粉。

5.根据权利要求1所述的空白丸芯，其特征在于由以下工艺制成：将所述的主料加入到旋转造粒机内，调整主机的旋转速度为190-260r/min；将配置好的黏合剂加入到贮藏罐中，旋转喷液的速度为：10-15r/min、喷枪压力应在0.5-0.8MPa；在机内造粒40-55分钟后出锅进行干燥。