CN104262493B - 一种药用预胶化羟丙基淀粉的制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及淀粉生产加工技术领域，具体的说是一种药用预胶化羟丙基淀粉及其制备方法与用途。制备方法包括步骤：1、淀粉的预处理及活化；2、羟丙基淀粉的合成；3、羟丙基淀粉的精制；4、预胶化羟丙基淀粉的制备及精制。该法获得的预胶化羟丙基淀粉，不仅有效成分含量高，杂质含量少，微生物限度得到控制，而且产品在冷水中的溶解性和冻融稳定性均有大幅度的提高，达到药用级标准。

Description

一种药用预胶化羟丙基淀粉的制备方法与用途

技术领域

本发明属于淀粉改性领域，涉及一种改性淀粉，特别涉及一种药用预胶化羟丙基淀粉的制备方法及其应用。

背景技术

淀粉是自然界产量最大的天然高分子之一，是高等植物主要的碳水化合物成分，具有非常广泛的工业用途。例如，在食品工业，淀粉与其它东西一起，被用作结构改进剂、凝胶剂、增稠剂和稳定剂。在造纸业中，淀粉被用作胶黏剂，以改善适印性、表面强度和耐溶剂性。在材料领域，淀粉可作为制备多种新型可降解材料的原料，用于制造药品、化妆品、塑料、染料等其他常用产品。因此，为了承担这些作用，某些特殊性质（例如溶解性、稳定性、胶凝作用、流变性能、剪切强度和不同温度下的粘度等）是必不可少的。

然而，淀粉由α-(1，4)-链接的D-葡萄糖组成，分子上含有大量活性羟基，易形成分子内和分子间氢键，所以淀粉本身含有较高的结晶区，难溶、难熔，从而不能熔融加工，也不易与化学或生物变性剂作用。

结晶态对淀粉的加工改性主要有以下两个方面：一方面，物理改性主要是对淀粉分子施加外能场作用的加工过程，结晶态的变化，将直接影响产物的相结构，而物质的相结构，特别是均匀性直接影响加工所获得的材料的性能。另一方面，在进行化学和生物加工时，结晶态直接影响改性剂与高分子链上的活性基团发生反应和作用。在结晶态时，改性剂难以渗透到结晶区内部与结晶区内部高分子链上的活性基团发生反应和作用，同时反应和作用也难以调控，从而很难达到反应和作用的均匀性。这种反应和作用的不均匀性，使得淀粉在加工时难以控制目标产物的性能或使其加工过程难以进行。例如在结晶态的淀粉不能直接进行熔融加工；在进行酶水解和生物转化时，转化效率低；在进行化学变性时很难获得取代度均匀，质量稳定的产品。

我国具有丰富的薯类淀粉资源，其中木薯的种植不占耕地，属非粮植物淀粉；木薯淀粉是最有可能成为生物质材料和生物基能源的生产原料，不影响粮食安全，又可废物利用，可能成为最佳替代石油的原料。因此，薯类淀粉变性深加工中一个需要解决的共性关键问题是：如何采用有效的技术方法使薯类淀粉颗粒中结晶态转化为非结晶态，提高薯类淀粉颗粒的反应活性。

综上所述，为了进一步拓展淀粉的应用，人们已经开发出了各种淀粉改性的方法，包括：水解、降解（糊精化、酸稀释、氧化）、酯化、醚化、稳定化（例如交联反应）水热处理、机械活化等物理、化学方法。

羟丙基淀粉是用途非常广泛的变性淀粉，大量应用于食品、医药、造纸、纺织、精细化工等工业中，其性质和用途主要取决于淀粉的变性程度，即分子取代度MS。目前，羟丙基淀粉的制备方法主要有淀粉乳湿法、有机溶媒法、干法和微乳化法等，已实现工业化生产的方法有淀粉乳湿法与有机溶媒法。淀粉乳湿法是将淀粉、1，2-环氧丙烷等原料投入水中进行反应，由于是以水为反应介质，易造成反应过程淀粉过度溶胀，使得淀粉乳液的粘度大大增加，从而造成1,2-环氧丙烷与淀粉的羟丙基化反应效率下降，仅能得到分子取代度（MS）较低的产品，使其应用的范围受到限制。有机溶媒法是将淀粉分散于醇或酮有机溶剂中，然后与环氧丙烷反应，此法可制得较高取代度羟丙基淀粉。

预胶化羟丙基淀粉是将羟丙基淀粉用化学法或物理法将淀粉颗粒的结晶区部分或全部破裂而得，具有良好的崩解、粘合作用。预胶化羟丙基淀粉可明显改善制剂崩解度与表面光亮度，还可以增强制剂的硬度，而硬度增加有利于脆碎度提高。另外，预胶化羟丙基淀粉还可以优先结合水分从而增强药物的稳定性，在缓释制剂中起到控制药物释放速率的作用。预胶化羟丙基淀粉已经收录于美国药典和欧洲药典，而国内目前却还未见有关预胶化羟丙基淀粉制备工艺的相关专利报道。

授权公告号为CN 101768224公开了一种羟丙基淀粉的制备方法，其采用了极性的异丙醇为分散剂，首先将淀粉加入极性分散剂配成淀粉乳液，再加入淀粉重量2-6%的溶胀剂，所述的溶胀剂为氢氧化钠或氢氧化钾，加热回流反应100-140分钟后降至室温，经过滤、洗涤，得到预溶胶淀粉；然后将预溶胀淀粉、极性分散剂、碱性催化剂及环氧丙烷混合后，加热回流反应，然后降至室温，中和催化剂至体系中性，经中和、过滤、洗涤和干燥后，得到羟丙基淀粉。但是采用该专利的方法具有如下问题：1、所采用的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，其用量为淀粉重量的12-20%，强碱性物质不仅会加速环氧丙烷的开环反应，而且也会加速副产物的形成，如丙二醇等。2、整个反应过程中所需使用的强碱性物质的量也比较大，如溶胀剂、催化剂均为强碱，因此对于设备的腐蚀及对环境的影响也比较令人担忧。3、由于反应是在非密闭条件下进行的，而环氧丙烷和分散介质异丙醇均为易挥发物质，单纯的冷凝回流仍然会造成一定的损失。因此，为了达到理想的产物取代度，反应中需要加入过量的环氧丙烷，而环氧丙烷的价格较为昂贵，因此进一步增加了反应的成本。

授权专利CN103030700公开了一种复合改性淀粉的制备方法，其首先将酯化剂、氧化剂、交联剂溶解于水中，形成改性混合溶液，再将改性混合溶液与原

淀粉混合均匀，得到淀粉改性混合湿料后进行干燥处理，得到淀粉改性混合料。最后将淀粉改性混合料进行高温改性处理，得到复合改性淀粉。该发明的复合改性淀粉弥补了一些现有改性淀粉性能的不足，产品质量稳定，粘度适宜，反应效率高，节能环保；但是此方法中的四重改性实为“一锅端”的方法，容易造成淀粉与改性剂混合不均匀而使反应程度不可控，各取代基团的取代程度也会存在一定差异，无法确保有规律地获得取代度稳定的复合改性淀粉产品，这也必然会对产品的各种理化性质造成不确定的影响，因而造成不同批次生产出来的产品性能各异，且差别明显。

发明内容

本发明的首要目的是为了克服现有技术的不足，提供一种药用预胶化羟丙基淀粉及其制备方法与用途。

本发明所述淀粉指的是来源于自然界中广泛存在的植物淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、番薯粉、大麦淀粉和木薯淀粉等，本发明优选食品级的木薯或甘薯淀粉，是将木薯或甘薯经提取、精制技术得到的一种可直接应用于食品中的食用淀粉，具有无气味、无味道，浆糊清澈，粘性高，冷冻-解冻稳定性高等诸多优点，在食品、药品、化工、造纸和纺织等行业有着广泛的应用。

本发明由食品级木薯或甘薯淀粉制备药用级预胶化羟丙基淀粉是通过以下技术方案实现：

一种药用预胶化羟丙基淀粉的制备方法，包括以下步骤：

步骤A、称取一定量的食品级淀粉置于耐压反应器中，加入少量酸进行酸化，经充分搅拌得到淀粉乳，反应结束后，调pH至9~11；

步骤B、将环氧丙烷和催化剂溶于分散介质后，加入上述碱化淀粉乳中，然后在高纯氮的保护下，加热反应一段时间；

步骤C、反应结束后加入乙醇，经醇沉、离心洗涤、过滤后，冷冻干燥制得羟丙基淀粉；

步骤D、将羟丙基淀粉溶于少量热水中形成一定浓度的水性糊，经超声处理后进行喷雾干燥即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可。

进一步，本发明所述的原料食品级淀粉的来源为木薯或甘薯淀粉。

进一步，本发明所述的酸为10%的醋酸，用量为淀粉质量的5~10%，酸解时间为1.5~4h。

进一步，本发明所述的环氧丙烷，其加入量与淀粉原料之比为（1.5~3）ml：1.0g。

进一步，本发明所述的催化剂优选为25%的四甲基氢氧化铵，加入的量与淀粉的质量比为（1/15~1/45）ml：1.0g。

进一步，本发明所述的分散介质选自甲醇、乙醇、烷基酮、异丙醇和苯，优选异丙醇，加入的体积为淀粉用量的3~5倍量。

进一步，本发明所述的热水的温度，即预胶化反应的温度为55~65℃。

进一步，本发明所述的超声处理的功率为200W~300W，超声时间为15~45min。

进一步，本发明所述喷雾干燥器温度为75~85℃，干燥时间为1~2个小时。

进一步，本发明所述制备方法得到的预胶化羟丙基淀粉可用于药物制剂中制备胶囊剂或片剂。

具体地，本发明所述的一种药用预胶化羟丙基淀粉的制备方法，其包括以下步骤：首先，称取一定量食品级淀粉置于耐压反应器中，加入一定量10%的醋酸进行酸化，经充分搅拌得到淀粉乳，加碱调pH至10.0；随后，将体积为淀粉用量1.5倍的环氧丙烷溶液和体积为淀粉质量1/30的四甲基氢氧化铵溶液分别溶于体积为淀粉质量3倍的异丙醇中，分散均匀后加入碱化淀粉乳中，在高纯氮的保护下，加热至55℃，反应6个小时，待温度恢复至室温后，加入2倍量的乙醇静置一段时间后离心洗涤3次，过滤后经彻夜冷冻干燥制得羟丙基淀粉；将制备得到的羟丙基淀粉溶于温度为60℃的热水中制成浓度为48%的水性糊，经250W超声处理25分钟后，将水性糊溶液经过气流式喷雾装置进行雾化，雾化后的料液在温度为85℃的干燥塔中干燥1个小时即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）采用酸溶碱沉的方式对淀粉原料进行预处理，不仅可以在降低淀粉分子量的同时提高淀粉中直链淀粉的比例，从而提高淀粉的水溶性；而且通过在分子内形成多个反应活性高的活化位点，将更加有利于提高羟丙基化反应的取代度及产物的得率。

（2）羟丙基化反应中使用的四甲基氢氧化铵不仅具有非常好的催化活性与稳定性，而且当反应完成后也极为容易去除，无任何残留，因而不会对产品的品质及环境安全造成任何不利的影响。

（3）整个反应制备过程操作简单、方便，工艺合理，收率可观，且与实验室的技术参数基本一致，产品质量可控性高。

（4）实际反应中从预处理开始，每一步反应均对产物进行了及时的精制除杂和严格的质量控制，因此包括制备过程中的中间产物羟丙基淀粉，其产品的质量、纯度与品质也均满足了药用级别的要求。

（5）本申请所述方法制备得到的预胶化羟丙基淀粉属于药用级别，可用于医药用途。

附图说明

图1是本发明预胶化羟丙基淀粉的生产流程示意图。

具体实施方案：

下面将结合实施例对本发明的其他的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明，但实施例不应视作对本发明权利的限定。

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指出，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述技术领域的普通人员通常理解的相同含义。

结合图1，本发明的预胶化羟丙基淀粉的制备方法的一种典型的实施方式中，包括以下步骤：

酸化：称取食品级淀粉置于耐压反应器中，加入一定量质量分数为10%的醋酸溶液，经充分搅拌得到淀粉乳。

淀粉在不同的酸性条件下，会发生不同程度的降解反应，酸性越强，降解程度越高。本发明中使用醋酸对淀粉进行酸化，可以在淀粉分子链上发生适当的降解作用，在提高直链淀粉比例的同时改善其水溶性，从而更加有利于淀粉的糊化。此外，加入少量的醋酸，还能够对后续反应中抑制微生物的生长和增殖、控制微生物限度起到一定的积极作用。

碱化：加入氢氧化钠调淀粉乳的pH至9~11。

在羟丙基淀粉的传统制备方法中，多采用氢氧化钠作为催化剂，因为氢氧化钠作为催化剂不仅可以促进更多反应活性中心在淀粉表面产生，而且还对淀粉颗粒有润胀的作用。然而，本发明中仅仅是在预处理中，使用少量氢氧化钠将淀粉乳的pH调至弱碱性。这样做的目的是：在经过酸化后直链淀粉比例提高的淀粉分子链上，加入少量强碱进一步破坏其内部结晶区的晶体结构，并与暴露出来的活性自由羟基作用生成醇钠，降低分子内及分子间的氢键作用，使淀粉乳内部结构更为膨胀，从而更加有利于反应试剂的渗透。

羟丙基化反应：将环氧丙烷和催化剂四甲基氢氧化铵溶液共混于分散介质异丙醇中，待分散均匀后，边搅拌边加入至碱化淀粉乳中，在高纯氮的保护下，常压加热至65℃，搅拌反应一段时间，冷却至室温后将羟丙基淀粉粗品倒出。

在羟丙基化反应中，反应物投料比、反应温度、反应时间、催化剂的种类及用量和分散剂的种类及用量均会对羟丙基的取代度造成影响。其中最为重要的就是催化剂，目前羟丙基化反应大多仍采用的是氢氧化钠作为催化剂，但是由于氢氧化钠具有强烈的放热性能，因而极易造成淀粉颗粒的过度 膨胀，加之羟丙基化反应的进行，淀粉发生糊化，而导致反应无法均匀进行，常常需要加入膨胀抑制剂（如硫酸钠）一起配伍催化。本发明使用四甲基氢氧化铵这种新型有机强碱催化剂，其中的OH^-不仅可以有效充当淀粉的自由羟基，生成较多的具有反应活性的St-ONa中间产物，提高反应速率和醚化程度，而且其也不会造成淀粉的过渡膨胀。并且，四甲基氢氧化铵在催化完毕后非常容易除去，不会有任何残留。

羟丙基淀粉的精制：向上述粗品加入3倍量的乙醇静置一段时间后离心洗涤3次，再经过滤，冷冻干燥后制得羟丙基淀粉。

由于在羟丙基化反应结束后，可能存在未反应完全的环氧丙烷或丙二醇等副产物。然而，环氧丙烷和丙二醇均能与乙醇混溶，因此选择加入乙醇离心洗涤，能够有效除去相关杂质。另外，采用冷冻干燥技术对羟丙基淀粉进行干燥处理，主要是为了最大限度地保证中间产品羟丙基淀粉的品质与性能。例如羟丙基淀粉具有热敏性，因而使用冷冻干燥法能使热敏性的物料干燥后保留热敏成分；又因为在真空和低温下操作，微生物的生长也会再次受到抑制；最后，由于冷冻干燥能排除95%以上的水分，因此更加有利于产品的长期保存而不变质。

预胶化羟丙基淀粉的制备及后处理：将制备得到的羟丙基淀粉溶于指定温度的热水中制成一定浓度的水性糊，经超声处理一段时间后，将水性糊溶液经过气流式喷雾装置进行雾化，雾化后的料液在干燥塔中干燥一段时间即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可。

超声处理主要是利用它的功率特性和空化作用，改变或者加速改变物质的某些物理、化学、生物特性或状态。本发明主要是利用超声波的热作用、机械作用和空化作用对羟丙基淀粉进行糊化作用，经超声处理过的羟丙基淀粉，其透明度、冻融稳定性和水溶性都有了不同程度的改善。然而，与羟丙基淀粉的红外图谱相比较，预胶化羟丙基淀粉的红外图谱并未有明显不同，因此可以证明超声处理并未对羟丙基淀粉的化学结构及取代度产生显著影响。

喷雾干燥能通过机械作用，将需干燥的物料，分散成很细的像雾一样的颗粒，增大水分蒸发面积，加速干燥过程，从而在与热空气接触的瞬间将大部分水分除去，直接使水性糊液干燥成粉状或颗粒状制品，可省去蒸发、粉碎等工序。由于喷雾干燥机调节方便，可在较大范围内改变操作条件以控制产品的质量指标，如粒度分布、湿含量、溶解性等。

实施例1

称取食品级木薯淀粉100g置于耐压反应器中，加入质量分数为10%的醋酸5ml，酸化处理4小时，经充分搅拌得到淀粉乳，再加入氢氧化钠调pH至11.0；将200ml的环氧丙烷溶液和6ml 25%的四甲基氢氧化铵溶液溶于400mL的异丙醇中，分散均匀后加入到碱化淀粉乳中，在高纯氮的保护下，常压加热至45℃，搅拌反应7个小时，冷却至室温后，加入3倍量的乙醇静置一段时间后离心洗涤3次，再经过滤，冷冻干燥后制得羟丙基淀粉；将制备得到的羟丙基淀粉溶于温度为65℃的热水中制成浓度为45%的水性糊，经300W超声处理20分钟后，将水性糊溶液经过气流式喷雾装置进行雾化，雾化后的料液在温度为80℃的干燥塔中干燥1个小时即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可。

实施例2

称取食品级木薯淀粉500g置于耐压反应器中，加入质量分数为10%的醋酸50ml，酸化处理3小时，经充分搅拌得到淀粉乳，再加入氢氧化钠调pH至9.0；将1500ml的环氧丙烷溶液和25ml 25%的四甲基氢氧化铵溶液溶于2.5L的异丙醇中，分散均匀后加入到碱化淀粉乳中，在高纯氮的保护下，常压加热至55℃，搅拌反应8个小时，冷却至室温后将羟丙基淀粉粗品倒出，加入3倍量的乙醇静置一段时间后离心洗涤3次，再经过滤，冷冻干燥后制得羟丙基淀粉；将制备得到的羟丙基淀粉溶于温度为60℃的热水中制成浓度为42%的水性糊，经200W超声处理30分钟后，将水性糊溶液经过气流式喷雾装置进行雾化，雾化后的料液在温度为85℃的干燥塔中干燥1.5个小时即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可。

实施例3

称取食品级木薯淀粉1000g置于耐压反应器中，加入质量分数为10%的醋酸80ml，酸化处理1.5小时，经充分搅拌得到淀粉乳，再加入氢氧化钠调pH至10.0；将2000ml的环氧丙烷溶液和40ml 25%的四甲基氢氧化铵溶液溶于3L的异丙醇中，分散均匀后加入到碱化淀粉乳中，在高纯氮的保护下，常压加热至50℃，搅拌反应6个小时，冷却至室温后，加入2倍量的乙醇静置一段时间后离心洗涤3次，再经过滤，冷冻干燥后制得羟丙基淀粉；将制备得到的羟丙基淀粉溶于温度为60℃的热水中制成浓度为48%的水性糊，经250W超声处理25分钟后，将水性糊溶液经过气流式喷雾装置进行雾化，雾化后的料液在温度为75℃的干燥塔中干燥2个小时即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可。

对上述各实施例制备的预胶化羟丙基淀粉，测定其在冷水中的溶解度：

精确称取纯干预胶化羟丙基淀粉样品2.0000 g(W)，缓慢加入已恒温的100 mL去离子水中，并不断搅拌，随后高速搅拌2 min，放入离心管，在3000 r·min-1转速下离心20min，用移液管取出上层溶液25 mL，在110 °C下干燥至恒重，得到被溶解淀粉量（A, g），按照下式计算其溶解度（Sc, %）。

表1 不同取代度的预胶化羟丙基淀粉的冷水中溶解度

Claims (8)

1.一种药用预胶化羟丙基淀粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤A、称取一定量的食品级淀粉置于耐压反应器中，加入少量酸进行酸化，经充分搅拌得到淀粉乳，反应结束后，调pH至9～11；

步骤B、将环氧丙烷和催化剂溶于分散介质后，加入上述碱化淀粉乳中，然后在高纯氮的保护下，加热反应一段时间；

步骤C、反应结束后加入乙醇，经醇沉、离心洗涤、过滤后，冷冻干燥制得羟丙基淀粉；

步骤D、将羟丙基淀粉溶于少量热水中形成一定浓度的水性糊，经超声处理后进行喷雾干燥即得预胶化羟丙基淀粉固体，最后粉碎至所需粒度范围即可；

所述加入的催化剂优选为25％的四甲基氢氧化铵，加入量与淀粉的比例为(1/15～1/45)ml：1.0g；

加入的酸为10％的醋酸，用量为淀粉质量的5～10％，酸解时间为1.5～4h。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，原料食品级淀粉的来源为木薯或甘薯淀粉。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中加入的环氧丙烷的量与淀粉原料之比为(1.5～3)ml：1.0g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，分散介质选自甲醇、乙醇、烷基酮、异丙醇和苯，加入的体积为淀粉质量的3～5倍。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，分散介质为异丙醇。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D中热水的温度，即预胶化反应的温度为55～65℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，超声处理的超声功率为200W～300W，超声时间为15～45min。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，喷雾干燥器的温度为75～85℃，干燥时间为1～2个小时。