CN112057432A - 口服胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种口服胶囊剂和一种采用粉末直接混合后灌装胶囊的方法，该口服胶囊剂包含口服胶囊剂用组合物和胶囊壳，所述口服胶囊剂用组合物包含Zanubrutinib、填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂以及任选的粘合剂。本发明的胶囊剂用组合物能够获得令人满意的产品稳定性，满足生物利用度标准的溶出度属性，与生产设备一致的制备工艺和合理的生产成本，另外，本发明的方法为无制粒工序，可简化整体工艺步骤并降低制剂工艺对产品生物利用度的影响。

Description

口服胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，本发明描述了一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)抑制剂，尤其是(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的口服胶囊剂及其制备方法。
背景技术
国际申请WO2014173289A公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosine Kinase，BTK)，更具地为(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通用名为Zanubrutinib)，其化学结构如下：
Figure BSA0000184291210000011
Zanubrutinib属于第二代BTK抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，华氏巨球蛋白血症(WM)，滤泡性淋巴瘤(FL)，非生发中心亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(non-GCB DLBCL)等。
Zanubrutinib的原料药(API)略有吸湿性。DSC结果表明，该化合物熔化时具有明确的吸热峰，其起始温度和峰值温度分别为139℃和144℃，容易出现粘冲现象。另外，Zanubrutinib的溶解度具有pH依赖性，属于生物药剂学分类系统II类药物，因此，需要保持一个药物在制剂中较好的溶出速度。
本发明中使用的原料药Zanubrutinib经粉碎后粉末粒径较小，因而流动性较差。另外，本发明使用的原料药Zanubrutinib还存在理化性质方面的不足(粘性大，流动性差)。而本发明中胶囊剂的处方可以解决以上问题，且生产成本合理。
发明内容
为了克服原料药Zanubrutinib的上述问题，本发明提供了一种胶囊剂配方和一种采用粉末直接混合后灌装胶囊的方法。
具体而言，本发明的技术方案如下：
在本发明的一个方面中，提供了一种口服胶囊剂，其中所述口服胶囊剂包含口服胶囊剂用组合物和胶囊壳，所述口服胶囊剂用组合物包含Zanubrutinib、填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂以及润滑剂。
在一些实施方案中，所述口服胶囊剂用组合物还包含任选的粘合剂。
优选地，所述Zanubrutinib可以为其任意固体形态，如晶型(如WO2018033853A中公开的晶型A)或无定形或晶型与无定形的混合物，优选地，所述Zanubrutinib为晶型A、无定形、或晶型A与无定形的混合物。所述Zanubrutinib的粒径≤40μm，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述Zanubrutinib的质量百分比为20％～70％，优选为20％～50％。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
优选地，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的任意组合，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述填充剂的质量百分比为20％～90％，优选为30％～80％。所述填充剂的平均粒径优选为100μm至200μm。更优选地，所述填充剂的平均粒径与原料药的平均粒径一致，以保证产品混合均匀度，这样有利于工艺的放大。
更优选地，所述填充剂为微晶纤维素或微晶纤维素和胶二氧化硅混合物，或进一步添加无水磷酸氢钙。进一步优选地，所述填充剂为微晶纤维素，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述微晶纤维素的质量百分比为30％～80％。
优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合；并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述崩解剂的质量百分比为0.5％～5％，优选为1％～3％。更优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
优选地，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述十二烷基硫酸钠的质量百分比为0％～5％，优选为0.5％～1.0％。
优选地，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉以及它们的任意组合，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述助流剂的质量百分比为0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。更优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠以及它们的任意组合，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述润滑剂的质量百分比为0.1％～2％，优选为0.3％～1％。更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述粘合剂选自淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、蔗糖以及它们的任意组合，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述粘合剂的质量百分比为0～10％，优选为0～5％。更优选地，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素。
优选地，所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
本发明的胶囊剂的中间体流动性好，适用于直接混合后罐装，无需制粒，简化了整体工艺步骤和降低了直接工艺对产品生物利用度的影响。且，上述胶囊剂用组合物能够获得令人满意的产品稳定性，满足生物利用度标准的溶出度属性，与生产设备一致的制备工艺和合理的生产成本。
在本发明的另一个方面中，提供了一种制备Zanubrutinib口服胶囊剂的方法，包括以下步骤：
(1)将Zanubrutinib、崩解剂、润湿剂和一部分填充剂进行预混合以得到预混合物，然后过筛，以得到第1混合物；
(2)将助流剂和剩余部分的填充剂过筛，并加入到步骤(1)中获得的第1混合物进行混合，以得到第2混合物；
(3)将润滑剂过筛并加入到步骤(2)中获得的第2混合物中，然后进行混合，以得到最终混合物；以及
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物装入胶囊壳，以获得所述口服胶囊剂。
优选地，使用锥形整粒机进行所述过筛。
优选地，步骤(1)中的预混合是在10rpm至25rpm的转速下进行2分钟至10分钟，且过筛使用的筛网的孔径为1.0mm至2.5mm。
优选地，步骤(1)中所述第1混合物由所述预混物在10rmp至25rmp的转速下进行40分钟至15分钟混合得到。
优选地，步骤(2)中所述混合是在10rmp至20rmp的转速下进行3分钟至5分钟。
优选地，步骤(2)中所述过筛是在550rmp至650rmp的转速下进行，且过筛使用的筛网的孔径为1.0mm至2.5mm。
优选地，步骤(3)中混合是在10rpm至15rpm的转速下进行3分钟至6分钟，且过筛使用的筛网的孔径为35mm至45mm。
在制备口服胶囊剂的方法中，当步骤(1)至(3)中的混合不充分时，则会造成原料药在混合粉末中分布不均匀；而当步骤(1)至(3)中的混合过度时，则会造成原料药和辅料的分层离析，从而影响产品的质量。
优选地，制备Zanubrutinib口服胶囊剂的方法，包括以下步骤：
(1)将Zanubrutinib、崩解剂、润湿剂和一部分填充剂在20rpm的转速下混合3分钟以得到预混合物；过筛，其中使用的筛网孔径为1.5mm，整粒机的转速为600rpm；在20rpm的转速下混合20分钟或12rmp的速度下混合35分钟，以得到第1混合物；
(2)将助流剂和剩余部分的填充剂过筛，其中使用的筛网的孔径为1.5mm，整粒机的转速为600rpm；将过筛后的物料加入到步骤(1)中获得的第1混合物中，在20rpm的转速下混合5分钟，以得到第2混合物；
(3)将硬润滑剂进行过40目筛并加入到步骤(2)中获得的第2混合物中，然后在20rpm的转速下混合5分钟，以得到最终混合物；
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物装入胶囊壳，以获得所述口服胶囊剂。
优选地，制备Zanubrutinib口服胶囊剂的方法，包括以下步骤：
(1)将Zanubrutinib、崩解剂、润湿剂和一部分填充剂在12rpm的转速下混合5分钟以得到预混合物；过筛，其中使用的筛网孔径为1.9mm或2.0mm，整粒机的转速为600rpm；在20rpm的转速下混合20分钟或12rmp的速度下混合35分钟，以得到第1混合物；
(2)将助流剂和剩余部分的填充剂过筛，其中使用的筛网的孔径为1.9mm或2.0mm，整粒机的转速为600rpm；将过筛后的物料加入到步骤(1)中获得的第1混合物中，在12rpm的速度下混合5分钟，以得到第2混合物；
(3)将硬润滑剂进行过40目筛并加入到步骤(2)中获得的第2混合物中，然后在12rpm的速度下混合5分钟，以得到最终混合物；
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物装入胶囊壳，以获得所述口服胶囊剂。
优选地，所述混合漏斗的装量为混合漏斗的体积的30％至70％。
本发明的上述方法采用粉末直接混合后灌装胶囊，因此该方法为无制粒工序，可简化整体工艺步骤并降低制剂工艺对产品生物利用度的影响，且原料药的晶型在工艺过程中未发生改变。
本发明的上述方法先将原料药与辅料预混，有效解决了原料药流动性欠佳，存储放置过程中容易结块，且不易单独过筛的问题，同时预混后过筛能够粉碎原料药的团块，最终保证药品含量的均匀度。更进一步地，将原料药与辅料分批混合均匀能够提高产品含量和含量均匀度。同时，合理的制剂工艺参数，如只有非过度的润滑剂混合条件才能够保证产品溶出度。
附图说明
图1为Zanubrutinib原料药的XRPD图。
具体实施方式
技术术语
除非另有定义，本发明所使用的技术和科学术语具有所属技术领域人员通常理解的相同的含义。
本发明所使用的术语“包含”、“包括“或其语法变型表示所述组合物和方法等包括所列举的要素且不排除其它。
除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。
本发明所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。
本发明所述的任选地(的)，表示可以选择或不选择，如任选的粘合剂表示含有粘合剂或不含有粘合剂。
实施例
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所述辅料均可市售获得。
实施例1
Zanubrutinib口服胶囊剂的制备
单粒胶囊的处方为：
Figure BSA0000184291210000061
Figure BSA0000184291210000071
制备方法：
(1)将Zanubrutinib、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和60.28％的微晶纤维素加入至混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合3分钟；将经过预混合的物料由锥型过筛机进行过筛，使用的筛网孔径为1.5mm，整粒机的转速为600rpm，过筛后的物料转移回混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合20分钟。
(2)将剩余部分的微晶纤维素和胶态二氧化硅一起进行过筛，其中使用的筛网的孔径为1.5mm，整粒机的转速为600rpm；将过筛后的物料转移至混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合5分钟。
(3)将硬脂酸镁进行过40目筛后就加入至混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合5分钟。
(4)将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中，以获得灌装量为360mg的口服胶囊剂。
实施例1的最终混粉流动性良好分散度均匀，可满足胶囊的填充。
另外，在对混合工艺的研究中进行了混粉的XRPD的测定，结果表明Zanubrutinib的晶型在工艺过程中未发生改变。
药物累积溶出度(体外溶出)测试：体外溶出实验通过自动取样溶出仪测定，选用中国药典0931“溶出度”采用篮法，设定自动取样溶出仪水浴温度37±0.5℃，转速100rpm，选用含有0.5％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸作为溶出介质，体积为900mL。分别于10min、15min、30min、45min、60min取样，将所有样品过0.45μm滤膜，按样品溶出度测定方法测定分析。实施例1的Zanubrutinib口服胶囊剂在上述溶出介质中，在30min的溶出度(％)大于85％，满足快速释放要求。
实施例2
Zanubrutinib口服胶囊剂的制备
单粒胶囊的处方为：
Zanubrutinib(晶型A) 80.00mg
微晶纤维素 267.40mg
交联羧甲基纤维素钠 7.20mg
胶态二氧化硅 1.8mg
十二烷基硫酸钠 1.8mg
硬脂酸镁 1.8mg
总量 360mg
参照实施例1类似的方法制备目标口服胶囊剂。参照施例1的方法测定药物累积溶出度(体外溶出)。实施例2的Zanubrutinib口服胶囊剂在上述溶出介质中，在30min的溶出度(％)大于85％。
实施例3
Zanubrutinib口服胶囊剂的制备
单粒胶囊的处方为：
Zanubrutinib(晶型A) 80.00mg
微晶纤维素 260.20mg
交联羧甲基纤维素钠 14.40mg
胶态二氧化硅 1.8mg
十二烷基硫酸钠 1.8mg
硬脂酸镁 1.8mg
总量 360mg
参照实施例1类似的方法制备目标口服胶囊剂。参照施例1的方法测定药物累积溶出度(体外溶出)。实施例3的Zanubrutinib口服胶囊剂在上述溶出介质中，在30min的溶出度(％)大于85％。
实施例4
Zanubrutinib口服胶囊剂的制备
单粒胶囊的处方为：
Zanubrutinib(晶型A) 80.00mg
微晶纤维素 263.80mg
交联羧甲基纤维素钠 10.80mg
胶态二氧化硅 1.8mg
十二烷基硫酸钠 1.8mg
硬脂酸镁 1.8mg
总量 360mg
参照实施例1类似的方法制备目标口服胶囊剂。参照施例1的方法测定药物累积溶出度(体外溶出)。实施例4的Zanubrutinib口服胶囊剂在上述溶出介质中，在30min的溶出度(％)大于85％。
实施例5
Zanubrutinib口服胶囊剂的制备
单粒胶囊的处方为：
Zanubrutinib(晶型A) 80.00mg
微晶纤维素 262.00mg
交联羧甲基纤维素钠 10.80mg
胶态二氧化硅 1.8mg
十二烷基硫酸钠 1.8mg
硬脂酸镁 3.60mg
总量 360mg
参照实施例1类似的方法制备目标口服胶囊剂。参照施例1的方法测定药物累积溶出度(体外溶出)。实施例5的Zanubrutinib口服胶囊剂在上述溶出介质中，在30min的溶出度(％)大于85％。
实施例6
Zanubrutinib口服胶囊剂的制备
单粒胶囊的处方为：
Zanubrutinib(晶型A) 80.00mg
微晶纤维素 258.40mg
交联羧甲基纤维素钠 10.80mg
胶态二氧化硅 1.8mg
十二烷基硫酸钠 1.8mg
硬脂酸镁 7.20mg
总量 360mg
参照实施例1类似的方法制备目标口服胶囊剂。参照施例1的方法测定药物累积溶出度(体外溶出)。实施例6的Zanubrutinib口服胶囊剂在上述溶出介质中，在30min的溶出度(％)大于85％。
上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (17)

1.一种含有Zanubrutinib的口服胶囊剂，其中所述口服胶囊剂包含口服胶囊剂用组合物和胶囊壳，所述口服胶囊剂用组合物包含Zanubrutinib、填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂以及润滑剂。
2.一种含有Zanubrutinib的口服胶囊剂，所述口服胶囊剂用组合物还包含任选的粘合剂。
3.根据权利要求1或2所述的口服胶囊剂，其中所述Zanubrutinib为A晶型或无定形或A晶型与无定形的混合物，所述Zanubrutinib的粒径≤40μm，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述Zanubrutinib的质量百分比为20％～70％，优选为20％～50％。
4.根据权利要求1到3中任意一项所述的口服胶囊剂，其中所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的任意组合；并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述填充剂的质量百分比为20％～90％，优选为30％～80％。
5.根据权利要求4所述的口服胶囊剂，其中所述填充剂为微晶纤维素；并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述微晶纤维素的质量百分比为30％～80％。
6.根据权利要求1到3中任意一项所述的口服胶囊剂，其中所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合，优选为交联羧甲基纤维素钠；并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述崩解剂的质量百分比为0.5％～5％，优选为1％～3％。
7.根据权利要求1到3中任意一项所述的口服胶囊剂，其中所述润湿剂为十二烷基硫酸钠，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述十二烷基硫酸钠的质量百分比为0％～5％，优选为0.5％～1.0％。
8.根据权利要求1到3中任意一项所述的口服胶囊剂，其中所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉以及它们的任意组合，优选为胶态二氧化硅，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述助流剂的质量百分比为0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。
9.根据权利要求1到3中任意一项所述的口服胶囊剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠以及它们的任意组合，优选为硬脂酸镁，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述润滑剂的质量百分比为0.1％～2％，优选为0.3％～1％。
10.根据权利要求1到3中任意一项所述的口服胶囊剂，其中所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
11.一种制备根据权利要求1-10中任一项所述的口服胶囊剂的方法，包括以下步骤：
(1)将Zanubrutinib、崩解剂、润湿剂和一部分填充剂进行预混合以得到预混合物，然后过筛，以得到第1混合物；
(2)将助流剂和剩余部分的填充剂过筛，并加入到步骤(1)中获得的第1混合物进行混合，以得到第2混合物；
(3)将润滑剂过筛并加入到步骤(2)中获得的第2混合物中，然后进行混合，以得到最终混合物；以及
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物装入胶囊壳，以获得所述口服胶囊剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(1)中的预混合是在10rpm至25rpm的转速下进行2分钟至10分钟，且过筛使用的筛网的孔径为1.0mm至2.5mm。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(1)中所述第1混合物由所述预混物在10rmp至25rmp的转速下进行40分钟至15分钟混合得到。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述混合是在10rmp至20rmp的转速下进行3分钟至5分钟。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述过筛是在550rmp至650rmp的转速下进行，且过筛使用的筛网的孔径为1.0mm至2.5mm。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中步骤(3)中混合是在10rpm至15rpm的转速下进行3分钟至6分钟，且过筛使用的筛网的孔径为35mm至45mm。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述混合漏斗的装量为混合漏斗的体积的30％至70％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2018033853A2 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof

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