CN114072131A - 口服制剂、其制备方法及其用途 - Google Patents

口服制剂、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明总体上涉及口服制剂及其制备方法。特别地，本发明涉及用于治疗与Wnt通路相关的疾病和/或病症的特定化合物的胶囊制剂。所述胶囊制剂包含该特定化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、至少一种赋形剂和月桂基硫酸钠。

Description

口服制剂、其制备方法及其用途
发明领域
本发明总的涉及口服制剂及其制备方法。特别地，本发明涉及用于治疗与Wnt通路相关的疾病和/或病症的特定化合物的胶囊制剂。
背景技术
配制药物产品的过程是将包括活性药物在内的不同化学物质组合以生产最终医药产品的过程。如本领域中已知的，制剂研究并不简单而是涉及许多理解和探索以开发既稳定且生物可利用又有效且与患者生理上相容的药物制剂。众所周知，制剂中小的变化会导致不可预测的结果，在开发药物制剂时最重要的挑战和考虑事项是安全性、适宜的治疗和递送特性、生物利用度、稳定性和溶解性。
例如，经口施用的药物需要配制为使得药物本身不会与赋形剂发生不利的反应并且药物以不会直接或间接地造成伤害的方式与这些其他物质相容。
还必须考虑药物的物理、化学和机械性质以便选择在制剂中应使用哪些其他成分(赋形剂)。此外，需要研究药物在各种应力条件如冷冻/融化、温度、pH、剪切应力等下的溶液行为以确定降解的机制。
粒度、多态性、pH和溶解性等因素会影响生物利用度并因此影响药物的活性。药物必须通过将确保存在的药物数量在每个剂量单位中一致的方法与非活性成分组合。为了满足客户需求和药品生产质量管理规范，最终产品必须具有统一的外观、可接受的味道、片剂硬度和/或胶囊崩解。
递送口服制剂的物理介质的选择也是需要考虑的。例如，需要考虑活性成分的作用机制以及旨在如何递送活性成分，因为据信活性成分从胶囊的吸收与从片剂的吸收是不同的。每种类型的口服制剂都有其自身的优点和缺点，制剂科学家必须平衡这些因素以获得可接受的递送形式。在这方面，虽然胶囊可以很好地阻隔氧气，为敏感成分提供保护并减少胃肠道刺激，但这些成分可能与胶囊壳相互作用，根据胶囊容积而局限于一定的填充重量，并且制剂的pH范围必须严格受控。另一方面，片剂通常具有较低的成本，由于可压缩性而是每一份具有大份量的产品的优选递送，可由多个人口结构消费并为快速、延迟或延长释放提供更好的溶出控制。然而，其在胃肠道中的崩解潜在较差，易受热和湿气影响并且潜在地对包衣敏感。
制剂科学家还需要考虑药物从制剂释放的释放特性，这可能取决于所用的赋形剂以及制剂如何被递送。通过控制释放特性，可改善药物的功能性，至少可减少副作用并可取得更好的患者依从性。
即使制剂科学家克服了所有上述问题，制剂也需要通过临床试验这一障碍。在这方面，要考虑载药量，其为活性药物与剂量的总内容物的比率。低的药物载量可能导致均匀度问题，而高的药物载量可能造成流动问题或如果化合物的堆积密度低则需要大的胶囊。
还需要研究制剂和药物的稳定性并且必须制定条件以确保药物在制剂中稳定并具有可接受的货架寿命。如果药物在制剂中不稳定，则来自临床试验的结果将无效，因为不可能知道实际施用的剂量是多少。
因此，通常希望生产一种克服或改善一个或多个上述困难并有效的制剂。
发明内容
本发明提供了一种口服制剂，其包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的至少一种赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊提供。
在一些实施方案中，所述至少一种赋形剂为约70重量/重量％至约99重量/重量％。
在一些实施方案中，所述至少一种赋形剂为甘露醇或淀粉。
在一些实施方案中，式(I)化合物为约0.5重量/重量％至约27重量/重量％。
在一些实施方案中，月桂基硫酸钠为约0.5重量/重量％至约3重量/重量％。
在一些实施方案中，口服制剂还包含硬脂酸镁。
在一些实施方案中，硬脂酸镁为约0.5重量/重量％至约2重量/重量％。
本发明还提供了一种口服制剂，其包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约69重量/重量％至约98.5重量/重量％的甘露醇；
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊提供。
本发明还提供了一种口服制剂，其包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约69重量/重量％至约98.5重量/重量％的淀粉；
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊提供。
本发明还提供了一种制备如本文所公开的口服制剂的方法，其包括以下步骤：
i)混合式(I)化合物、所述至少一种赋形剂和月桂基硫酸钠以形成混合物；和
ii)将所述混合物包封在胶囊中以形成口服制剂。
在一些实施方案中，混合步骤选自直接共混或研制。
在一些实施方案中，方法还包括在步骤(i)之后将硬脂酸镁混合到混合物中的步骤(ia)。
在一些实施方案中，包封步骤包括将混合物包封到明胶胶囊中。
本发明还提供了一种在有需要的对象中治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的方法，其包括向对象施用如本文所公开的口服制剂。
本发明还提供了一种用于在有需要的对象中治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的口服制剂，其包括向对象施用如本文所公开的口服制剂。
本发明还提供了一种口服制剂在制备用于治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的药物中的用途，其包括施用如本文所公开的口服制剂。
在一个实施方案中，增殖性疾病或病症选自癌症、纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
在一个实施方案中，增殖性疾病或病症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾母细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
附图说明
本发明的实施方案仅通过非限制性实例的方式在下文结合附图进行描述，在附图中：
图1示意了边缘填充和成品胶囊的实例。
图2绘制了20mg API(游离碱)胶囊在1％SLS、0.1M HCl中于50RPM下随时间的溶出度。
图3绘制了20mg API(游离碱)胶囊在2％SLS、0.1M HCl中于50RPM和75RPM下随时间的溶出度。
图4绘制了1mg API(游离碱)胶囊在1％SLS、0.1M HCl中于75RPM下随时间的溶出度。
图5绘制了1mg API(游离碱)胶囊在2％SLS、0.1M HCl中于75RPM下随时间的溶出度。
图6示意了使用研制制备口服制剂的工艺。
图7示意了使用共混制备口服制剂的工艺。
图8绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在初始时间点(配制后即刻)随时间的溶出度。
图9绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图10绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图11比较了1mg API(具有淀粉)在三种不同条件下的溶出曲线。
图12绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存3个月后随时间的溶出度。
图13绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存3个月后随时间的溶出度。
图14绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存6个月后随时间的溶出度。
图15绘制了1mg API(具有淀粉)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存6个月后随时间的溶出度。
图16比较了1mg API(具有淀粉)在三种不同条件下和三个不同时间点的溶出曲线。
图17绘制了1mg API(具有甘露醇)胶囊在初始时间点(配制后即刻)随时间的溶出度。
图18绘制了1mg API(具有甘露醇)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图19绘制了1mg API(具有甘露醇)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图20比较了1mg API(具有甘露醇)在三种不同条件下的溶出曲线。
图21绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在初始时间点(配制后即刻)随时间的溶出度。
图22绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图23绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图24比较了20mg API(具有淀粉)在三种不同条件下的溶出曲线。
图25绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存3个月后随时间的溶出度。
图26绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存3个月后随时间的溶出度。
图27绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存6个月后随时间的溶出度。
图28绘制了20mg API(具有淀粉)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存6个月后随时间的溶出度。
图29比较了20mg API(具有淀粉)在三种不同条件下和三个不同时间点的溶出曲线。
图30绘制了20mg API(具有甘露醇)胶囊在初始时间点(配制后即刻)随时间的溶出度。
图31绘制了20mg API(具有甘露醇)胶囊在25℃和60％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图32绘制了20mg API(具有甘露醇)胶囊在40℃和75％相对湿度下储存1个月后随时间的溶出度。
图33比较了20mg API(具有甘露醇)在三种不同条件下的溶出曲线。
具体实施方式
本发明是以包含式(I)化合物的某些基于胶囊的口服制剂是有利的这一发现为依据的。这基于的是式(I)化合物具有某些已使得配制过程具有挑战性的物理和化学性质(以及药代动力学性质)的认识。例如，发现式(I)化合物具有低的水溶性、渗透性和差的流动性质。虽然片剂通常更容易复配，但本发明人已发现通过将式(I)化合物与某些赋形剂复配形成口服胶囊制剂，可改善流动性质。此外，口服胶囊制剂具有良好的润湿性和溶出曲线，从而允许良好的生物利用度。
特别地，式(I)化合物似乎不稳定并且对降解也敏感。不希望受理论束缚，但据信这是由于固态水解。水解可发生在式(I)化合物的酰胺位置，其中水充当碱。由于氧原子较高的电负性，故羰基基团被极化使得氧原子带有部分负电荷而碳原子带有部分正电荷。结果，羰基基团可被亲核攻击。基于此认识，据信要将药学活性物质可靠地配制成片剂将是非常困难的，因为为提供相同的剂量而添加的物质的量将取决于水解程度而有很大差异。此外，水合或固体形式的改变(“多态性”)会导致物理化学性质如溶解度或溶出速率的变化，这又可能导致患者中不一致的口服吸收。另外，式(I)化合物具有低的溶解度，在水中小于6μg/mL。还据信将式(I)化合物压制成片剂的行为将加剧这个问题。因此，胶囊形式可能比片剂形式特别有利。
口服制剂包含具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000081
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)化合物为约0.5重量/重量％至约27重量/重量％。在其他实施方案中，式(I)化合物为约1重量/重量％至约25重量/重量％或约1重量/重量％至约20重量/重量％。
由于式(I)化合物在水中具有低的溶解度，本发明人已发现使化合物处于一定粒度下将更有利，这有助于获得期望的制剂溶出曲线。在一些实施方案中，式(I)化合物具有小于约1000μm、小于约900μm、小于约800μm、小于约700μm、小于约600μm、小于约500μm、小于约400μm、小于约350μm、小于约300μm、小于约250μm、小于约200μm、小于约150μm或小于约100μm的平均粒度。在其他实施方案中，式(I)化合物具有小于100μm、90μm、80μm、70μm、60μm、50μm、40μm、30μm或20μm的平均粒度。在其他实施方案中，式(I)化合物具有约100μm、90μm、80μm、70μm、60μm、50μm、40μm、30μm或20μm的平均粒度。
赋形剂为添加到制剂的活性成分中的物质。可出于以下目的添加赋形剂：长期稳定、对含有少量有效活性成分的固体制剂增容或赋予最终剂型中的活性成分以治疗增强作用，如促进药物吸收、降低黏度或提高溶解度。例如，可向制剂中添加赋形剂以显著影响制剂的化学和物理性质并因此影响生物药物曲线。赋形剂在制造过程中也很有用，如通过促进粉末流动性或不粘性，有助于对有关活性物质的操作，另外还有助于体外稳定性如防止在预期的货架寿命内变性或聚集。适宜的赋形剂的选择还取决于施用途径和剂型以及活性成分和其他因素。本发明人已发现并非所有赋形剂均可与式(I)化合物一起使用。特别地，本发明人已发现具有形成氢键的能力的赋形剂有利于与式(I)化合物一起使用。据信OH基团和O-基团可与式(I)化合物中的HN、N和O形成有利的静电相互作用，从而使赋形剂与式(I)化合物紧密缔合而改善制剂的化学和物理性质。在这点上，当与这样的赋形剂一起配制时，证实制剂在高温和高相对湿度下具有良好的流动性和良好的随时间的稳定性。赋形剂还使得口服制剂具有良好的可制造性。在这点上，当形成胶囊时，胶囊将易于通过捣实而填充到边缘。配制的胶囊具有可接受的不合格率。此外，在口服制剂中使用这些赋形剂能够吸收水，从而在胃肠道中形成黏性液体或糊。这有助于改善润湿性差的式(I)化合物的润湿性和溶出度，使得化合物更容易被吸收。对于含有1mg或20mg式(I)化合物的胶囊，证实15分钟后的溶出度为至少85％。这些赋形剂的又一个优点在于它们从活性成分吸引走水分子，并因此可改善制剂的货架寿命，因为活性成分较不容易降解。
在一些实施方案中，所述至少一种赋形剂选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素。在一些实施方案中，所述至少一种赋形剂选自预胶化淀粉、部分预胶化淀粉甘露醇、无水磷酸二钙和微晶纤维素。在其他实施方案中，所述至少一种赋形剂选自淀粉和甘露醇。在其他实施方案中，所述至少一种赋形剂为预胶化淀粉。在其他实施方案中，所述至少一种赋形剂为Starch 1500。在其他实施方案中，所述至少一种赋形剂为甘露醇。
在这4种赋形剂中，发现2种赋形剂(淀粉和甘露醇)提供特别的优势(优于磷酸二钙和微晶纤维素)。例如，如图4和图5中所示，使用淀粉或甘露醇，式(I)化合物的溶出曲线在20分钟时为至少约80％，而使用微晶纤维素(Avicel PH 102)，在20分钟时仅为约40％。
淀粉是一种多糖，包含以α1,4键连接的葡萄糖单体。淀粉的最简单形式为线形聚合物直链淀粉；支链淀粉呈支化形式。当淀粉被预煮后，其可在冷水中立即变稠。这称为预胶化淀粉。此过程在水和热的存在下分解淀粉分子的分子间键，从而使氢键键合位点(羟基氢和氧)能够与更多的水结合。这不可逆地将淀粉颗粒溶解在水中。然后将煮过的淀粉干燥以获得预胶化淀粉。相应地，部分预胶化淀粉为仅经过部分煮制的淀粉。
有利地，发现使用淀粉的制剂稳定至少3年。
甘露醇是一种多元醇(糖醇)(C6H8(OH)6)并且是山梨糖醇的一种异构体。甘露醇在工业上源自果糖这种糖，甜度大约是蔗糖的一半。甘露醇具有清凉效果，常用于掩盖苦味，并可用于口香糖和糖果中。甘露醇也天然存在于许多物种中，包括植物、细菌和真菌。Pearlitol 200SD是可购买的甘露醇的一个实例。
磷酸二钙为具有式CaHPO4的磷酸钙及其二水合物。无水磷酸二钙是指磷酸二钙的无水形式；即不含水。
微晶纤维素(MCC)是精制木浆的术语。它是一种天然存在的聚合物并由通过1-4β糖苷键连接的葡萄糖单元组成。MCC通过在105℃下使用2M盐酸进行15分钟的纤维素酸水解来制备。高反应性无定形区域选择性地水解，从而释放微晶，其随后被机械分散。
在一些实施方案中，所述至少一种赋形剂为约70重量/重量％至约99重量/重量％。在其他实施方案中，所述至少一种赋形剂为约71重量/重量％至约99重量/重量％、或约72重量/重量％至约99重量/重量％、或约73重量/重量％至约99重量/重量％、或约75重量/重量％至约99重量/重量％、或约76重量/重量％至约99重量/重量％、或约77重量/重量％至约99重量/重量％、或约78重量/重量％至约99重量/重量％、或约79重量/重量％至约99重量/重量％、或约80重量/重量％至约99重量/重量％。
因此，在一个实施方案中，口服制剂包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)至少一种选自淀粉和甘露醇的赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠(SLS)；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
胶囊形式相对于片剂形式的又一个优点在于没有将制剂压实。发现通过将制剂保持松散形式并保护在胶囊内，式(I)化合物的稳定性可保持更长时间段。
月桂基硫酸钠(SLS)是一种阴离子表面活性剂，常用于广泛的非肠胃外药物制剂中。它是一种在碱性条件下和酸性条件下均有效的表面活性剂和润湿剂。本发明人已发现向制剂添加SLS可进一步改善式(I)化合物的润湿性，并从而进一步改善其溶出。
有利地，本发明人已发现SLS可使式(I)化合物的溶解度增加至少50倍。相比之下，使用其他表面活性剂如聚山梨酯80(吐温80)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或泊洛沙姆进行的测试未提供这样的优势。
在一些实施方案中，SLS使式(I)化合物的溶解度增加至少55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍或100倍。
在一些实施方案中，月桂基硫酸钠为约0.5重量/重量％至约3重量/重量％。在其他实施方案中，SLS为约1重量/重量％至约3重量/重量％、或约1重量/重量％至约2重量/重量％。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约70重量/重量％至约99重量/重量％的至少一种选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的赋形剂；和
c)约0.5重量/重量％至约3重量/重量％的月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约70重量/重量％至约99重量/重量％的至少一种选自淀粉和甘露醇的赋形剂；和
c)约0.5重量/重量％至约3重量/重量％的月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约20重量/重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约78重量/重量％至约99重量/重量％的至少一种选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的赋形剂；和
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约20重量/重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约78重量/重量％至约99重量/重量％的至少一种选自淀粉和甘露醇的赋形剂；和
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂还包含硬脂酸镁。硬脂酸镁防止制剂粘到仪器上。
在一些实施方案中，硬脂酸镁为约0.5重量/重量％至约2重量/重量％。在其他实施方案中，硬脂酸镁为约1重量/重量％至约2重量/重量％。
相应地，本发明提供了一种口服制剂，其包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000131
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约69重量/重量％至约98.5重量/重量％的甘露醇；
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约20重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000132
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约78重量/重量％至约97.5重量/重量％的甘露醇；
c)约1重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约1重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
本发明还提供了一种口服制剂，其包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000141
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约69重量/重量％至约98.5重量/重量％的淀粉；
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约20重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000142
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约78重量/重量％至约97.5重量/重量％的淀粉；
c)约1重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约1重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
在一些实施方案中，口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约20重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0003445907310000151
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约78重量/重量％至约97.5重量/重量％的淀粉；
c)约1重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约1重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供；和
其中式(I)化合物具有小于约1000μm的平均粒度。
本发明还提供了一种制备如本文所公开的口服制剂的方法，其包括以下步骤：
i)混合式(I)化合物、所述至少一种赋形剂和月桂基硫酸钠以形成混合物；和
ii)将所述混合物包封在胶囊中以形成口服制剂。
如图6和图7中所示，在混合步骤之前，可首先将式(I)化合物和所述至少一种赋形剂过筛从而获得适宜的颗粒大小。所述筛可以是1000μm的筛。这允许更好的流动性质控制和批次之间的一致性。具有适宜的粒度还是有利的，因为其有助于制剂的溶出曲线。在其他实施方案中，筛为900μm、800μm、700μm、600μm、500μm、400μm、350μm、300μm、250μm、200μm、150μm或100μm。
在一些实施方案中，混合步骤选自直接共混或研制。
在一些实施方案中，方法还包括在步骤(i)之后向混合物中混合硬脂酸镁的步骤(ia)。有利地，硬脂酸镁防止或至少降低制剂对设备的黏性，并因此使得制剂能够良好回收。
在一些实施方案中，在与混合物混合之前将硬脂酸镁过筛。在这点上，可将硬脂酸镁过筛以获得合适的粒度。进行过筛是为了除去团块/聚集体以确保其在随后的共混步骤过程中自由分布。其还将确保制剂的一致性并且通过引入赋形剂所提供的预期效果均匀地分散在制剂内。在一些实施方案中，通过使其通过350μm筛、或300μm筛、或250μm筛、或200μm筛、或150μm筛、或100μm筛来过筛硬脂酸镁。在一些实施方案中，硬脂酸镁具有约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm或约400μm的平均粒度。
在一些实施方案中，包封步骤包括将混合物包封到胶囊中。在一些实施方案中，将混合物包封到明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊、淀粉胶囊、支链淀粉胶囊或聚醋酸乙烯酯(PVA)胶囊中。在一些实施方案中，胶囊为明胶胶囊。在一些实施方案中，使用4号明胶胶囊来包封混合物。
本发明还提供了一种治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的方法，其包括施用如本文所公开的口服制剂。
本发明还提供了一种用于治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的口服制剂，其包括施用如本文所公开的口服制剂。
本发明还提供了一种口服制剂在制备用于治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的药物中的用途，其包括施用如本文所公开的口服制剂。
在一个实施方案中，增殖性疾病或病症与Wnt通路的上调相关。
在一个实施方案中，增殖性疾病或病症选自癌症、纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
在一个实施方案中，增殖性疾病或病症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾母细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
式(I)化合物可以其药学上可接受的盐配制或施用于对象。合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐，或药学上可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的碱盐。特别地，本发明在其范围内包括阳离子盐如钠盐或钾盐，或磷酸酯基团的烷基酯(例如，甲酯、乙酯)。
碱性含氮基团可用如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等。
本发明的化合物可呈游离化合物或溶剂化物(例如，水合物)的结晶形式，并且这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域内公知的。
口服制剂可以治疗有效量施用于患者。如本文所用，治疗有效量旨在包括至少部分地获得预期效果，或延迟与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的发作、或抑制其进展、或停止或完全逆转其发作或进展。
如本文所用，术语“有效量”涉及式(I)化合物的量，当根据所需给药方案施用时，该量提供所需的治疗活性。给药可以数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年的时间间隔进行或在这些时间段中的任何一个期间连续进行。例如，可每隔一天或每3-5天进行一次给药。合适的剂量可以为每个有需要的患者每剂约1μg至约100mg，例如每个有需要的患者每剂约1mg至约50mg。在一个实施方案中，剂量可以为每个有需要的患者每剂约1mg至约40mg、约1mg至约35mg、约1mg至约30mg、约1mg至约25mg或约1mg至约20mg。在另一个实施方案中，剂量可以为每个有需要的患者每剂至多约100mg、约80mg、约60mg、约50mg、约40mg、约30mg或约20mg。
合适的剂量和给药方案可由主治医师确定并可取决于病况的严重性以及待治疗患者的年龄、总体健康状况和体重。
口服制剂可以单剂或多剂施用。口服制剂也可作为离散单元或离散单元的组合施用。
制剂可含有其他合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。应理解，本发明的组合物还可包含其他补充生理活性剂。
在与组合物的其他成分相容并且对患者无害的意义上，载体必须是药学上“可接受的”。制剂可方便地以单位剂型呈现并可通过药学领域熟知的任何方法制备。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多于一种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地缔合、然后如果需要将产物成型来制备制剂。
虽然口服制剂以胶囊示例，但其他类型的口服制剂如含有预定量的式(I)化合物的小袋、散剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂也在本发明的范围内。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”应理解为指包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
本说明书中对任何先前出版物(或自其衍生的信息)或任何已知事项的引用不是也不应视为承认或默认或任何形式的暗示该先前出版物(或自其衍生的信息)或已知事项构成本说明书所涉及的努力领域中的公知常识的一部分。
本领域技术人员应理解，除了具体描述的那些外，本文描述的发明易于改变和修改。应理解，本发明包括落入在精神和范围内的所有这样的改变和修改。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物以及所述步骤或特征中任何两个或更多个的任何和所有组合。
现在参考以下实施例描述本发明的某些实施方案，这些实施例仅旨在示意的目的而不旨在限制上文描述的一般性范围。
实施例
材料：微晶纤维素(Avicel PH102)自FMC Biopolymer获得。甘露醇(Pearlitol200SD)自Roquette获得。淀粉(预胶化)自Colorcon获得。无水磷酸二钙(DCP；Emcompress)自JRS获得。月桂基硫酸钠(SLS)自Fisher获得，硬脂酸镁自Peter Greven获得。使用式(I)化合物(API)作为活性药物成分并以其游离碱形式用在所有实施例中。
式(I)化合物的评估
吸湿图表明式(I)化合物在高于90％RH下具有约1％的吸水率。
动态光散射结果表明，式(I)化合物的d10、d50和d90分别为约2-5μm、10-30μm和35-55μm。
在水中，式(I)化合物具有约6μg/mL的溶解度。在pH 6下，溶解度为约5μg/mL。在pH4下，溶解度为约6.4μg/mL。在pH 2下，溶解度为约8.4μg/mL。
式(I)化合物在各种赋形剂中的溶解度为如下表中所示：
Figure BDA0003445907310000191
在水中，式(I)化合物在25℃下24小时后显示出约40％的降解。添加2重量/体积％的SLS后，在25℃下24小时后未观察到降解(或降解极少)。
制剂
研究了四个高强度制剂和四个低强度制剂以检查不同的赋形剂对1mg和20mg制剂的均匀度和填充特性的影响。在这些制剂中，由于API的润湿性差，故在制剂中包含SLS。SLS的加入还减少患者体质的不可预测性。在溶出浴中不需要表面活性剂，因为溶出介质中存在SLS。然而，在体内，虽然肠道中存在表面活性剂，但胃中的情况并非如此，并且表面活性剂水平因患者而异并取决于进食/禁食等。因此，引入SLS以确保良好的润湿和溶出度。
利用规模科学工具(science of scale,SoS)来确定4号牛明胶胶囊的载药量和填充重量。SoS工具考虑了API和主要赋形剂的堆积密度并确定了最终制剂。对每种强度都制造并测试了四个制剂。制备了含有API、表面活性剂、赋形剂和润滑剂的简单共混物。
制剂在表1和表2中示出。
表1.具有20mg API的制剂。
Figure BDA0003445907310000201
表2.具有1mg API的制剂。
Figure BDA0003445907310000211
*填充重量调整至155.00mg以获得边缘填充。剂量标示量改变至1.11mg。
制备方法
API性质：API是内聚的并表现出差的流动性质。API与赋形剂一道通过1000μm筛来过筛。
20mg API的工艺-直接共混
1.将所有赋形剂和活性物(通过1000μm筛进行预过筛，硬脂酸镁除外)称取至合适的容器中。
2.将赋形剂置于合适的容器中并加入所有活性物和SLS。在Turbula共混器中于49rpm下共混材料10分钟。
3.从Turbula罐中6个位置对共混物取样用于共混物均匀度研究。
4.将硬脂酸镁通过250μm筛过筛并称取所需的量。向硬脂酸镁中加入一小部分共混物。加到剩余的共混物中并在Turbula中于49rpm下混合3分钟。
1mg API的工艺–研制
1.将所有赋形剂和活性物(通过1000μm筛进行预过筛，硬脂酸镁除外)称取至合适的容器中。
2.在合适大小的玻璃研钵和研杵中按下表研制材料。使用混合作用而不是研磨作用来防止式(I)化合物(API)粘到研钵和研杵上。使用刷子去除步骤之间的任何黏附材料。
Figure BDA0003445907310000221
3.将经研制的材料转移到合适的容器中。用剩余赋形剂的两个等分试样冲洗研钵和研杵。使用研杵在研钵中混合等分试样以去除黏附的材料并转移到共混胶囊。将材料在Turbula共混器中于49rpm下共混10分钟。
4.从Turbula罐中6个位置对共混物取样用于共混物均匀度研究。
5.将硬脂酸镁通过250μm筛过筛并称取所需的量。向硬脂酸镁中加入一小部分共混物。加到剩余的共混物中并在Turbula中于49rpm下混合3分钟。
共混物均匀度
使用刮刀从turbula罐中6个位置对共混物取样，如下面的图表中所示。置于玻璃小瓶中并分析。确保小瓶保持直立。
顶部 A B
中间 C D
底部 E F
包封
对于每种共混物，最少填充20个胶囊(Torpac Profill 100容量的1/4)以确认4号胶囊的最大填充重量。需要时，利用捣实将共混物装入胶囊中。当胶囊填充不足时还再加入共混物并相应地调整填充重量。其后填充1个整板(100个胶囊)。在包封过程中评估包括共混物向胶囊中的流动和填充体积在内的观察结果。
包封工艺如下：
1.建立4号Torpac Profill。
2.计算平均胶囊壳重量和目标填充重量。
3.经由Profill包封每板所需量的共混物*，做法是在称重舟中称取用金属刮刀取自玻璃罐的共混物并然后倒到Profill上。使用铺展器将粉末移动到胶囊中。需要时，使用捣实针压缩粉末。(*考虑到板上的损失，包括1重量/重量％的超量)。
4.通过以适宜的份数将胶囊转移到筛中来除尘，打开真空并让胶囊在筛上滚动，同时在下面抽真空。
5.检查称重所有胶囊。
6.所有超出极限的胶囊为不合格。记录合格和不合格的胶囊数。
更大规模制剂筛选
以25g的规模制备共混物。共混物均匀度数据示于表3和表4中。包封数据在表9和表10中给出。
表3. 20mg API制剂的共混物均匀度
Figure BDA0003445907310000231
表4. 1mg API制剂的共混物均匀度
Figure BDA0003445907310000241
所有制剂都显示出良好的效力，RSD在可接受的范围内。
共混物流动性
表5和表6中给出了流动性质。引入了硬脂酸镁以防止共混物黏附到包封器接触部件(Torpac)。
表5. 20mgAPI制剂的流动性质
制剂 堆积密度(g/mL) 振实密度(g/mL) 卡尔指数
A20 0.43 0.72 40.28
B20 0.34 0.63 46.03
C20 0.56 0.88 36.36
D20 0.28 0.52 46.15
表6. 1mgAPI制剂的流动性质
制剂 堆积密度(g/mL) 振实密度(g/mL) 卡尔指数
A1 0.61 0.90 32.22
B1 0.52 0.61 14.75
C1 0.70 0.87 19.54
D1 0.34 0.50 32.00
更大规模制剂包封
图1中示出了边缘填充技术和成品胶囊的实例，表9和表10中示出了包封数据。这些数据表明，对于所有制剂来说，包封都是可能的。对于1mg制剂，在所有情况下产率都很好。对于基于DCP的1mg制剂，胶囊有点填充不足，故可相应地调整制剂。20mg甘露醇制剂的情况也是如此。
表7. 20mg API制剂的包封数据
Figure BDA0003445907310000251
表8. 1mg API制剂的包封数据
Figure BDA0003445907310000252
含量测定和溶出度
对于20mg批次，在0.1N HCl、1％SLS中于50rpm下的初始溶出度给出了以下结果：批次A20、B20和D20在60分钟后显示出n＝3的平均值大于70％。在将桨叶速度增至200rpm达10分钟后，溶解百分数增至>90％。对于批次C20，60分钟后获得52％的平均值，在增加桨叶速度后其增至>90％(图2)。
通过在0.1N HCl、2％SLS中于50RPM和75RPM下分析批次A20和B20来进行进一步的开发(图3)。在50RPM下，60分钟后两个批次都大于80％，70分钟后增至大于90％。在75RPM下，60分钟后两个批次都>90％(在一些情况下，30分钟后完成)，70分钟后略有增加。基于这些数据，选择2％SLS和75rpm作为溶出介质用于原型设计阶段。
含量测定数据
表9中示出了1mg批次的含量测定数据。所有批次均符合规范。
表9. 1mg API制剂的含量测定数据
Figure BDA0003445907310000261
结论
在包封过程中，与其他三种制剂相比，含无水DCP的制剂更好地流动到胶囊中并产生了97％的最高产率。所有1mg制剂的流动性质均得到改善。所有共混物均以高的产率百分数成功填充到4号胶囊中。
制剂排名
由于制剂间可制造性和分析数据是可变的，故开发了排名来限定制剂：
·共混物均匀度：必须通过
·共混物流动性：这是相对于其他制剂而言的，其中1为好，4为差。
·可制造性与填充到胶囊中的容易程度有关。这基于的是边缘填充的尝试(例如，捣实)和产率，使用1(好)至4(差)的量表。
·溶出度是关键质量属性(CQA)。这评分为1(好)至4(差)。
制剂的排名(表10和表11)表明淀粉和甘露醇两者都可选择作为先导制剂。药物产品中Starch 1500的包含为20mg制剂赋予了良好的可制造性和流动性并被选为先导。甘露醇被选为后备制剂并将使用该后备制剂研究不存在SLS的情形。
表10. 20mg API制剂的排名
Figure BDA0003445907310000271
表11. 1mg API制剂的排名
Figure BDA0003445907310000272
关于制剂选择的结论
淀粉制剂和甘露醇制剂的溶出度在1mg和20mg下均优于其他制剂。由于这是关键质量属性，故选择这些制剂进行原型设计。可制造性问题可通过改进对较大批量的操作技术来克服并且这些制剂适合第1阶段目的，产率预计会提高。
基于最终排名，Starch 1500被选为先导制剂，甘露醇被选为后备制剂。
原型制造
制备了用于先导和后备的高剂量和低剂量原型批次。剂量为1mg和20mg以涵盖潜在的临床范围。表12至表15中示出了制剂，图6和表7中示出了工艺。制备并分析各批次。
表12.含淀粉的1mg API制剂的原型制造
材料 重量/重量百分数 mg/胶囊 g/批次
API 0.74 1.00 0.96
预胶化淀粉(Starch 1500) 97.26 131.30 126.44
SLS 1.00 1.35 1.30
硬脂酸镁 1.00 1.35 1.30
总计 100.00 135.00 130.00
表13.含淀粉的20mg API制剂的原型制造
材料 重量/重量百分数 mg/胶囊 g/批次
API 20.00 20.00 26.00
预胶化淀粉(Starch 1500) 78.00 78.00 101.40
SLS 1.00 1.00 1.30
硬脂酸镁 1.00 1.00 1.30
总计 100.00 100.00 130.00
表14.含甘露醇的1mg API制剂的原型制造
材料 重量/重量百分数 mg/胶囊 g/批次
API 0.91 1.00 1.18
甘露醇(Pearlitol 200SD) 98.09 107.90 127.52
硬脂酸镁 1.00 1.10 1.30
总计 100.00 110.00 130.00
表15.含甘露醇的20mg API制剂的原型制造
材料 重量/重量百分数 mg/胶囊 g/批次
API 23.53 20.00 30.59
甘露醇(Pearlitol 200SD) 75.47 64.15 98.11
硬脂酸镁 1.00 0.85 1.30
总计 100.00 85.00 130.00
原型结果
表16至表33中示出了原型批次的t＝0结果。从过程中和最终测试的角度来看，所有批次都通过了。先导制剂的低剂量产率为92％，高剂量产率为88％。后备制剂的产率分别为99％和93％。这反映了两种制剂的流动性质。先导制剂的共混物均匀度(BU)比后备制剂略紧密(％RSD)，这反映在含量均匀度上。所有批次均通过原型测试。这可能与API和赋形剂的粒度有关。
所有情况下都是立即溶出，10分钟后几乎完全溶出。溶出度在图8至图33中示出。
表16. 1mg API制剂的数据
Figure BDA0003445907310000291
表17.使用淀粉的情况下1mg API的物理和化学测试结果
Figure BDA0003445907310000301
表18.使用淀粉的情况下1mg API的含量测定和有关物质结果
Figure BDA0003445907310000302
表19.使用淀粉的情况下1mg API的含量均匀度结果
Figure BDA0003445907310000303
表20.使用淀粉的情况下1mg API的溶出曲线
Figure BDA0003445907310000311
表21.使用甘露醇的情况下1mg API的物理和化学测试结果
Figure BDA0003445907310000312
表22.使用甘露醇的情况下1mg API的含量测定和有关物质结果
Figure BDA0003445907310000313
表23.使用甘露醇的情况下1mg API的含量均匀度结果
Figure BDA0003445907310000314
表24.使用甘露醇的情况下1mg API的溶出曲线
Figure BDA0003445907310000321
表25. 20mg API制剂的数据
Figure BDA0003445907310000322
表26.使用淀粉的情况下20mg API的物理和化学测试结果
Figure BDA0003445907310000331
表27.使用淀粉的情况下20mg API的含量测定和有关物质结果
Figure BDA0003445907310000332
表28.使用淀粉的情况下20mg API的含量均匀度结果
Figure BDA0003445907310000333
表29.使用淀粉的情况下20mg API的溶出曲线
Figure BDA0003445907310000341
表30.使用甘露醇的情况下20mg API的物理和化学测试结果
Figure BDA0003445907310000342
表31.使用甘露醇的情况下20mg API的含量测定和有关物质结果
Figure BDA0003445907310000343
表32.使用甘露醇的情况下20mg API的含量均匀度结果
Figure BDA0003445907310000344
表33.使用甘露醇的情况下20mg API的溶出曲线
Figure BDA0003445907310000351
原型批次的分析放行数据
1mg先导
·平均含量为95.0％至105.％且没有>0.1％的有关物质。
·含量均匀度数据通过了<15.0的USP合格标准。平均在含量测定数据的1％以内。
·30分钟后的溶出曲线良好且完全且30分钟后所有六个胶囊均>85％。六个胶囊的范围与使用CU获得的范围相当。
·水含量为7.8％并已使用体积技术确定。尽管量大，但与主要赋形剂淀粉中存在的水的量相当。
1mg后备
·平均含量为95.0％至105.％且没有>0.1％的有关物质。
·含量均匀度数据通过了<15.0的USP合格标准。平均在含量测定数据的2％以内。
·30分钟后的溶出曲线良好且完全且30分钟后所有六个胶囊均>85％。六个胶囊的范围与使用CU获得的范围相当。
·水含量为0.2％并已使用体积技术确定。尽管量低，但与主要赋形剂甘露醇中存在的水的量相当。
20mg先导
·平均含量为95.0％至105.％且没有>0.1％的有关物质。
·含量均匀度数据通过了<15.0的USP合格标准。平均在含量测定数据的3％以内。
·45分钟后的溶出曲线良好且完全且45分钟后所有六个胶囊均>85％。与使用CU获得的范围相比，六个胶囊的范围比其他批次的变化更大。对于以85％获得的一个胶囊，该胶囊的重量也是最低的胶囊重量，如果调整胶囊重量，则值将在90％左右。
·水含量为6.7％并已使用体积技术确定。这低于1mg批次的预期，因为API的量增加并因此淀粉的量减少。
20mg后备
·平均含量为95.0％至105.％且没有>0.1％的有关物质。
·含量均匀度数据通过了<15.0的USP合格标准。平均在含量测定数据的1％以内。
·45分钟后的溶出曲线良好且完全且45分钟后所有六个胶囊均>85％。六个胶囊的范围与使用CU获得的范围相当。
·水含量为0.2％并已使用体积技术确定，并且与1mg后备批次相当。
结论
已开发出1mg和20mg API的两种原型制剂以及适合于临床试验制造的制造过程。过程中数据和放行数据表明制剂符合规范并适合于第1阶段。基于1个月的稳定性数据，SLS的存在可降低应对API差的溶解性的风险。此外，基于图3和图4中B1的结果，虽然向溶出介质中添加了SLS，但总体结果表明SLS的存在有助于API的溶出曲线。
已进一步测试了含有淀粉的两种强度(1mg和10mg)，制剂示出在表34和表35中。
表34. 1mg API制剂
材料 重量/重量百分数 mg/胶囊
API 0.74 1.00
预胶化淀粉(Starch 1500) 97.26 131.30
SLS 1.00 1.35
硬脂酸镁 1.00 1.35
总计 100.00 135.00
表35. 10mg API制剂
材料 重量/重量百分数 mg/胶囊
API 8.33 10.00
预胶化淀粉(Starch 1500) 89.67 107.60
SLS 1.00 1.20
硬脂酸镁 1.00 1.20
总计 100.00 120.00

Claims (21)

1.一种口服制剂，所述口服制剂包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的至少一种赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述至少一种赋形剂为约70重量/重量％至约99重量/重量％。
3.根据权利要求1或2所述的口服制剂，其中所述至少一种赋形剂为甘露醇或淀粉。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服制剂，其中所述式(I)化合物为约0.5重量/重量％至约27重量/重量％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服制剂，其中月桂基硫酸钠为约0.5重量/重量％至约3重量/重量％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口服制剂，所述口服制剂还包含硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述的口服制剂，其中所述硬脂酸镁为约0.5重量/重量％至约2重量/重量％。
8.一种口服制剂，所述口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约69重量/重量％至约98.5重量/重量％的甘露醇；
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
9.一种口服制剂，所述口服制剂包含：
a)约0.5重量/重量％至约27重量/重量％具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000022
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)约69重量/重量％至约98.5重量/重量％的淀粉；
c)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的月桂基硫酸钠；和
d)约0.5重量/重量％至约2重量/重量％的硬脂酸镁；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
10.一种制备口服制剂的方法，所述口服制剂包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的至少一种赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供；
所述方法包括以下步骤：
i)混合式(I)化合物、所述至少一种赋形剂和月桂基硫酸钠以形成混合物；和
ii)将所述混合物包封在胶囊中以形成所述口服制剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述混合步骤选自直接共混或研制。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中包封步骤包括将所述混合物包封到明胶胶囊中。
13.一种在有需要的对象中治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用口服制剂，所述口服制剂包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000032
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的至少一种赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述增殖性疾病或病症选自癌症、纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述增殖性疾病或病症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾母细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
16.一种用于在有需要的对象中治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的口服制剂，所述治疗包括向所述对象施用口服制剂，所述口服制剂包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的至少一种赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
17.根据权利要求16所述的口服制剂，其中所述增殖性疾病或病症选自癌症、纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
18.根据权利要求16或17所述的口服制剂，其中所述增殖性疾病或病症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾母细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
19.口服制剂在制备用于治疗与Wnt通路相关的增殖性疾病或病症的药物中的用途，所述治疗包括施用口服制剂，所述口服制剂包含：
a)具有以下结构的式(I)化合物：
Figure FDA0003445907300000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
b)选自淀粉、甘露醇、磷酸二钙和微晶纤维素的至少一种赋形剂；和
c)月桂基硫酸钠；
其中所述口服制剂以胶囊形式提供。
20.根据权利要求19所述的口服制剂，其中所述增殖性疾病或病症选自癌症、纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
21.根据权利要求19或20所述的口服制剂，其中所述增殖性疾病或病症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾母细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、干细胞和糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和心肌梗塞。
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