CN106880615A - 一种瑞戈非尼的口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有瑞戈非尼的口服固体制剂，该制剂含有水溶性填充剂和粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料等。该制剂具有恒定的溶出特性，口服顺应性好等特点，适用于抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。本发明还涉及所述制剂的制备方法，所述方法工艺简单，成本低，具有优异的制剂性能。

Description

一种瑞戈非尼的口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗癌和抗血管生成剂的口服固体制剂及其制备方法，其活性成分是瑞戈非尼(regorafenib)，该制剂制备工艺简单可控，不同含量情况下仍然具有相同且稳定的活性成分溶出特性，口服起效快且顺应性好，属医药技术领域。

背景技术

瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物，多以盐的形式存在，如盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐，是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。其薄膜衣片剂Stivarga(规格40mg)由德国拜耳医药公司研发，美国FDA于2012年9月27日批准上市。

目前国内有关瑞戈非尼制剂方面的专利较少。原研专利CN 104902878 A公开了一种含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物，专利CN 104546776 A公开了一种瑞戈非尼片剂药物组合物和制法。两篇发明均将活性成分与固体分散剂分散于溶剂混合物，采用流化床一步造粒制备普通素片并进行薄膜包衣，其中重点强调了固体分散液的配制及造粒方法，涉及到特殊的有机溶剂组合物，另外鉴于国内由于设备及辅料的限制，一般不采用流化床一步造粒。本发明的瑞戈非尼口服固体制剂经过多次试验，选择合适辅料，以普通湿法制粒进行制备，解决了溶出及稳定性问题，属医药技术领域。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种能改进现有处方工艺缺陷的抗癌和抗血管口服固体制剂及其制备方法，特别是一种瑞戈非尼片及其制备方法。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种瑞戈非尼口服固体制剂，该制剂由以下重量百分比的成分组成：7-20％的瑞戈非尼(regorafenib)、20-80％的填充剂、0.5％-5％的粘合剂、5-20％的崩解剂、0.5-7％的润滑剂，素片包衣增重至约1.5-5％。

上述填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉中的一种或多种。

上述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

上述粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

上述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

上述的瑞戈非尼的平均粒径为小于30μm，特别优选小于15μm。

本发明所述的填充剂特别优选甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉中的一种或多种。

所述的粘合剂特别优选聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮。

所述的润滑剂特别优选二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

以上所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，其是由以下重量百分比的成分组成：7-20％的瑞戈非尼(regorafenib)、20-80％的填充剂、0.5％-5％的粘合剂、5-20％的崩解剂、0.5-7％的润滑剂，素片包衣增重至约1.5-5％。

所述的瑞戈非尼口服固体制剂，由以下步骤制备而成：

(1)将瑞戈非尼粉碎至一定粒径，并与填充剂、部分崩解剂混合均匀；

(2)以水溶性粘合剂将步骤(1)所得混合物造粒；

(3)将步骤(2)所得混合物与崩解剂、润滑剂混匀后压片，片重200-400mg，硬度60-100N；

(4)配制8％的Opadry^TMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重约1.5-5％。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种瑞戈非尼口服固体制剂及其制备方法，但本发明不受其限制。

以下各实施例和对比实施例压制的片剂，如未另外说明，均用同一型号的压片机进行压制，并均将硬度控制在60-100N范围内。

一、试验

表1

制备工艺：

(1)将瑞戈非尼粉碎至粒径小于30μm，将粉碎后的原料与甘露醇/乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)混合均匀；

(2)以2％的聚维酮(PVP K30)/羟丙基纤维素(HPC)/羟丙甲纤维素(HPMC)水溶液将步骤(1)所得混合物造粒；

(3)将步骤(2)所得混合物与部分交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混匀后压片，片重200-400mg；

(4)配制8％的Opadry^TMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重约1.5-5％。

表2

制备工艺：

(1)将瑞戈非尼粉碎至粒径小于30μm，将粉碎后的原料与乳糖、微晶纤维素/预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

(2)以2％的羟丙基纤维素/羟丙甲纤维素水溶液将步骤(1)所得混合物造粒；

(3)将步骤(2)所得混合物与部分交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁/硬脂富马酸钠混匀后压片，片重200-400mg；

(4)配制8％的Opadry^TMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重约1.5-5％。

表3

制备工艺：

(1)将瑞戈非尼粉碎至粒径小于30μm，其中实施例8将粒径粉碎至15μm，将粉碎后的原料与甘露醇/乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)混合均匀；

(2)以2％的羟丙基纤维素/羟丙甲纤维素水溶液将步骤(1)所得混合物造粒；

(3)将步骤(2)所得混合物与部分羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂富马酸钠混匀后压片，片重200-400mg；

(4)配制8％的Opadry^TMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重约1.5-5％。

二、质量评测方法

溶出行为检查

根据FDA公布的瑞戈非尼溶出检测方法进行溶出检测，条件如下：

试验溶液：醋酸盐缓冲液，pH4.5，内加0.1％SDS

桨转速：75rpm

试验液体积：900ml

将上述实施例制备的样品进行溶出检测，根据CDE相关文件，溶出评价指标中若60min累积溶出度>90％，即为完全溶出。

三、评测结果

由溶出检测结果可知，采用本发明所述处方及制备方法制备的瑞戈非尼口服固体制剂可压性好、崩解迅速，60min溶出度除实施例1为86％外，其余实施例均能达到90％以上，均能完全溶出且放置加速6个月后能保持溶出稳定，不需要特殊生产条件，具有生产成本低，携带、储存、运输和服用方便的特点，提高了患者服药依从性，具有较高的实际应用价值。

Claims (10)

1.一种瑞戈非尼的口服固体制剂，其特征在于，所述制剂由以下重量百分比的成分组成：5-25％的瑞戈非尼、10-80％的填充剂、0.5％-5％的粘合剂、5-30％的崩解剂、0.5-10％的润滑剂，素片包衣增重至约1.5-5％。

2.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种，特别优选二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于所述的瑞戈非尼平均粒径为小于30μm，特别优选小于15μm。

7.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，包衣混合物选自上海卡乐康Opadry^TMⅡ粉、Opadry^TMⅡ红、Opadry^TMⅡ橙中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，其是由以下重量百分比的成分组成：7-20％的瑞戈非尼、0.5％-5％的粘合剂、5-20％的崩解剂、20-80％的填充剂、0.5-7％的润滑剂，素片包衣增重至约1.5-5％。

9.根据权利要求1所述的瑞戈非尼口服固体制剂，其特征在于，制剂处方为：

10.权利要求1所述瑞戈非尼口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将瑞戈非尼粉碎至一定粒径，并与填充剂、部分崩解剂混合均匀；

(2)以水溶性粘合剂将步骤(1)所得混合物造粒；

(3)将步骤(2)所得混合物与崩解剂、润滑剂混匀后压片，片重200-400mg，硬度60-100N；

(4)配制Opadry^TM Ⅱ的乙醇水溶液，素片包衣增重约1.5-5％。