JP2020033282A - 固形医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】固形医薬組成物である錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの溶出性を改善し、錠剤の安定性をも改善したアジルサルタン含有錠剤の製造方法の提供。【解決手段】アジルサルタン及び賦形剤の混合物を、ヒプロメロース及びポリエチレングリコール、並びに精製水からなる結合液を用いて造粒し、造粒顆粒を打錠することからなるアジルサルタン含有錠剤の製造方法であって、用いるアジルサルタンが、平均粒子径１０〜２０μｍであり、結合液に用いるヒプロメロース及びポリエチレングリコールとして、（ａ）２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計において測定した粘度が２．５〜５．１ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースであり、（ｂ）融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールである、ことを特徴とする錠剤からのアジルサルタンの溶出性および安定性を改善した前記アジルサルタン含有錠剤の製造方法。【選択図】図３

Description

本発明は、有効成分の溶出性および製剤の安定性を改善した固形医薬組成物の製造方法に係り、詳細には、錠剤から有効成分であるアジルサルタンの溶出性および錠剤の安定性を改善した、アジルサルタン含有錠剤の製造方法に関する。

アジルサルタン（ＪＡＮ）は、化学名：２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸で示される化合物であり、持続性ＡＴ_１レセプターブロッカー作用を有し、臨床的に高血圧症の治療薬として使用されている医薬品である。

これまでに、アジルサルタンを含有する医薬組成物としては、アジルサルタンと低融点油脂状物質と、低粘度結合剤を含有してなる固形医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１）。
実際の臨床的に使用されている医薬組成物として提案されている特許文献１における低融点油脂状物質として、融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールが選択され、低粘度結合剤として、２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計を用いて測定した粘度が１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースが選択されて用いられている。

当該特許文献１における提案では、低融点油脂状物質である融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールを配合することによりアジルサルタンの経時的な分解を抑制することにより製剤の安定性が高められ、また、低粘度のヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、安定性が高められた製剤からのアジルサルタンの溶出性が改善されたものであるとされている。

一方、上記した低融点油脂状物質並びに低粘度結合剤を使用しないでアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性を向上させたアジルサルタン含有医薬組成物として、特定の粒子径、すなわち、平均粒子径が１．６μｍ超、１４．３μｍ未満であるアジルサルタンを用いた医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献２）。

特許第５３６１１８８号掲載公報 特許第６２９３８５０号掲載公報

本発明は、これら先行技術に鑑み、更に固形医薬組成物である錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの溶出性を改善し、錠剤の安定性をも改善したアジルサルタン含有錠剤の製造方法を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、
（１）アジルサルタン及び賦形剤の混合物を、
ヒプロメロース及びポリエチレングリコール、並びに精製水からなる結合液を用いて造粒し、造粒顆粒を打錠することからなるアジルサルタン含有錠剤の製造方法であって、
用いるアジルサルタンが、平均粒子径１０〜２０μｍであり、
結合液に用いるヒプロメロース及びポリエチレングリコールとして、
（ａ）２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計において測定した粘度が２．５〜５．１ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースであり、
（ｂ）融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールである、
ことを特徴とする錠剤からのアジルサルタンの溶出性および安定性を改善した前記アジルサルタン含有錠剤の製造方法、
である。

より具体的には、本発明は、
（２）賦形剤が、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、及び微結晶セルロースから選択されるものである上記（１）に記載の製造方法；
（３）賦形剤が、乳糖水和物及びトウモロコシデンプンである上記（２）に記載の製造方法；
（４）ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６０００（平均分子量：７，３００〜９，３００）である上記（１）に記載の製造方法；
（５）錠剤の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、賦形剤が６０〜８５重量％、ヒプロメロースが２〜５重量％、ポリエチレングリコールが２〜５重量％である上記（１）に記載の製造方法；
（６）更に、フィルムコーティングを施す上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法；
である。

また本発明は、別の態様として、
（７）（ａ）平均粒子径１０〜２０μｍであるアジルサルタン及び賦形剤との混合物と、（ｂ）ヒプロメロース及びポリエチレングリコール、並びに精製水からなる結合液を用いて造粒した造粒顆粒を打錠してなるアジルサルタン含有錠剤；
（８）賦形剤が、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、及び微結晶セルロースから選択されるものである上記（７）に記載のアジルサルタン含有錠剤；
（９）更にフィルムコーティングを施した上記（７）又は（８）に記載のアジルサルタン含有錠剤；
である。

本発明により、錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性が改善され、臨床的に有用なアジルサルタン含有錠剤の簡便な製造方法を提供することができる。

図１は、＜溶出性の検討＞における、アジルサルタン１０ｍｇ含有錠に使用したアジルサルタンの粒子径とその溶出性の関係を示した図である。 図２は、＜溶出性の検討＞における、アジルサルタン２０ｍｇ含有錠に使用した結合剤とその溶出性の関係を示した図である。 図３は、＜溶出性の検討＞における、アジルサルタン４０ｍｇ含有錠に使用したアジルサルタンの粒子径と、使用した結合剤との溶出性の関係を示した図である。

本発明は上記したように、その基本は、アジルサルタン及び賦形剤の混合物を、
ヒプロメロース及びポリエチレングリコール、並びに精製水からなる結合液を用いて造粒し、造粒顆粒を打錠することからなるアジルサルタン含有錠剤の製造方法であって、
用いるアジルサルタンが、平均粒子径１０〜２０μｍであり、
結合液に用いるヒプロメロース及びポリエチレングリコールとして、
（ａ）２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計において測定した粘度が２．５〜５．１ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースであり、
（ｂ）融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールである、
ことを特徴とする錠剤からのアジルサルタンの溶出性および安定性を改善したアジルサルタン含有錠剤の製造方法、
である。

本発明における有効成分としてのアジルサルタンとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また、市販のものを使用してもよい。
本発明が提供する製造方法にあっては、当該アジルサルタンとしては、その平均粒子径が、１０〜２０μｍのものを使用することが良い。
後記する試験例からも判明するように、本発明で使用するアジルサルタンの平均粒子径は、錠剤の物性には大きな影響は与えないものの、用いる結合剤との関係で、１０〜２０μｍのものが好ましく、例えば、２０μｍを超える４０μｍのアジルサルタンを使用した場合には、すでに臨床的に使用されているアジルサルタン含有錠剤（アジルバ（登録商標）錠）との溶出試験の比較では好ましい結果を与えるものではなかった。

本発明が提供するアジルサルタン含有錠剤における有効成分としてのアジルサルタンの含有量は、目的とする高血圧症の治療としての降圧効果を考慮し、例えば錠剤の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％程度であり、より具体的には、錠剤の全重量にもよるが、臨床的には、先発製剤との関係で、１錠中１０〜４０ｍｇ含有させるのが良い。

かかる本発明におけるアジルサルタン含有錠剤としては、平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンを有効成分とし、賦形剤と共に混合し、結合剤を用いて顆粒を調製し、打錠して得た錠剤である。
用いる賦形剤としては、各種賦形剤を挙げることができるが、本発明にあっては賦形剤として、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、及び微結晶セルロースから選択される１種又は２種以上を使用することができ、特に、賦形剤として、乳糖水和物及びトウモロコシデンプンを選択するのが良い。
賦形剤の含有量は、例えば錠剤の全重量を基準として、６０〜８５重量％含有させるのが良い。

一般的に、錠剤を製造するに際して造粒顆粒を調製するのに使用する結合液を構成する結合剤としては、特に制限がなく、製剤分野において汎用されている各種結合剤を使用し得るものである。
しかしながら本発明にあっては、特に結合剤として、ヒプロメロース及びポリエチレングリコールの両者を用いることが肝要であり、したがって、ヒプロメロース及びポリエチレングリコールを結合剤として精製水に溶解した結合液を用いる点に特徴がある。
その中でもヒプロメロースとしては、２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計において測定した粘度が２．５〜５．１ｍＰａ・ｓである、低粘度のヒプロメロースを用い、ポリエチレングリコールとして融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールを用いる点に特徴がある。

この低粘度のヒプロメロース（ＨＰＭＣ：英文名 Hydroxypropylmethylcellulose）を用いることにより、有効成分である平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンとの組み合わせで錠剤からの溶出性が改善されるものであった（後記する試験例を参照）。
そのようなヒプロメロースとしては、例えば、信越化学工業（株）のヒプロメロース（ＴＣ−５・Ｅ：粘度 ２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ、及びＴＣ−５・Ｍ：粘度 ３．６〜５．１ｍＰａ・ｓ）を挙げることができる。

本発明における結合剤としての低融点油脂状物質であるポリエチレングリコールは、上記した結合剤であるヒプロメロースに対する湿潤剤として配合されるものであり、融点が２０〜９０℃のポリエチレングリコール６０００（平均分子量：７，３００〜９，３００）を使用するのが良い。
これらの結合剤の使用量は、錠剤の全重量を基準として、ヒプロメロースが２〜５重量％、ポリエチレングリコールが２〜５重量％程度であり、この範囲を逸脱した場合には、目的とする錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの溶出性は好ましいものではなかった。

本発明が提供する固形医薬組成物であるアジルサルタン含有錠剤の調製は、例えば以下のようにして実施することができる。
具体的には、流動層造粒機（例えば、フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用い、有効成分である平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンと、賦形剤である乳糖水和物及びトウモロコシデンプンとを混合し、そこに、結合剤としてのヒプロメロース及びポリエチレングリコールを精製水に溶解した結合液を噴霧し、造粒を行う。
得られた造粒顆粒を乾燥後、整粒し、結合剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、タルク、或いは合成ケイ酸アルミニウム等を添加混合し、例えばロータリー打錠機により打錠し、錠剤を調製することができる。

かくして本発明が提供する固形医薬組成物であるアジルサルタン含有錠剤を調製することができるが、本発明にあっては係る錠剤にさらにフィルムコーティング層を施したフィルムコート錠として調製される。
そのようなフィルムコーティングは、例えば、精製水にヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（コリコートＩＲ：商品名）を溶解させフィルムコーティング液を用いて、通常のコーティング機によりフィルムコーティングすることにより調製することができる。
なお、フィルムコーティングに当たっては、顔料として酸化チタン並びに三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の色素を適宜溶解し、白色ないし着色フィルムコーティング錠として調製することができる。

以上により本発明の製造方法により調製された固形医薬組成物であるアジルサルタン含有錠剤は、含有される有効成分であるアジルサルタンの錠剤からの放出性が改善され、その上、錠剤の安定性が極めて良好なものであった。

以下に、実施例に代えて、各種試験例による検討結果を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

＜試験内容の概要＞
本発明におけるアジルサルタン（以下、表及び図中において「ＡＰＩ」と記す場合もある。）の平均粒子径と、用いる結合剤との関係の検討に際し、錠剤中におけるアジルサルタンの含有量（１０、２０及び４０ｍｇ）に対応する以下の表に示した錠剤により検討を行った。

アジルサルタンの粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置マイクロトラックMT3000II（NIKKISO社製）を用い、湿式法により測定した。
（１）平均粒子径が１１．３μｍのアジルサルタン
（２）平均粒子径が２０．７μｍのアジルサルタン
（３）平均粒子径が３９．８μｍのアジルサルタン

結合剤としては以下のとおりである。
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース（信越化学社製）
粘度：ＨＰＭＣ／ＴＣ−５・Ｍ ３ｍＰａ・ｓ
ＨＰＭＣ／ＴＣ−５・Ｅ ４．５ｍＰａ・ｓ

＜検討処方＞
以下の表２に示した処方によりアジルサルタン４０ｍｇ含有錠剤（錠剤の全重量：４００ｍｇ）を調製した。
なお、上記表中に示したアジルサルタン１０ｍ含有錠並びに２０ｍｇ含有錠についての処方は記載しないが、４０ｍｇ含有錠の混合末を用いて、１錠の全質量を１００ｍｇ及び２００ｍｇとなるように対応して調製した。
１０ｍｇ含有錠の打錠には直径７ｍｍ、１段Ｒ面の杵、２０ｍｇ含有錠には直径８ｍｍ、１段Ｒ面の杵、４０ｍｇ含有錠には直径１０ｍｍ、１段Ｒ面の杵をそれぞれ使用した。

＜錠剤物性＞
調製されたアジルサルタン（ＡＰＩ）含有錠剤の錠剤物性を、以下の表３（１０ｍｇ含有錠）、表４（２０ｍｇ含有錠）及び表５（４０ｍｇ含有錠）に示した。
ＡＰＩの１０ｍｇ含有錠剤では、アジルサルタンの粒子径は、錠剤物性に影響を与えないものであったが、含有量の多い、２０ｍｇ含有錠並びに４０ｍ含有錠では、結合剤としてＨＰＭＣのＴＣ−５・Ｍを使用した錠剤２−１（錠剤１−１）と、ＴＣ−５・Ｅを使用した錠剤２−２（錠剤１−２）の結果から、粘度差のあるＴＣ−５・Ｍ（粘度：４．５ｍＰａ・ｓ）とＥ（粘度：３ｍＰａ・ｓ）とでは、低粘度グレード品であるヒプロメロースＴＣ−５・Ｅを使用したほうが、崩壊時間は短くなる傾向があることが判明した。
なお、アジルサルタン（ＡＰＩ）の粒子間では、顕著な差異は認められなかった。

＜溶出性の検討＞
調製されたアジルサルタン（ＡＰＩ）含有錠剤からの有効成分であるアジルサルタン（ＡＰＩ）の溶出性を検討した。
検討した溶出試験条件を下記表６に示した。

［溶出試験条件］

［結果］
溶出試験結果を下記表７（１０ｍｇ含有錠）、表８（２０ｍｇ含有錠）及び表９（４０ｍｇ含有錠）に示した。

上記の表中の結果をもとに、その溶出性のパターンを図１〜図３に示した。
その結果から、アジルサルタン（ＡＰＩ）１０ｍｇ含有錠では、有効成分であるＡＰＩの平均粒子径１０μｍ及び２０μｍを使用した場合においては両者に差異はなく、速やかな溶出性を示すことが判明した（図１）。

アジルサルタン（ＡＰＩ）２０ｍｇ含有錠で、用いる結合剤のＡＰＩの溶出挙動への影響を検討した。
その結果、低粘度グレード品であるヒプロメロースＴＣ−５・Ｅ（粘度：３ｍＰａ・ｓ）を使用すると、ヒプロメロースＴＣ−５・Ｍ（粘度：４．５ｍＰａ・ｓ）と比べて、僅かに溶出は速くなっていた（図２）。

また、アジルサルタン（ＡＰＩ）４０ｍｇ含有錠では、アジルサルタンとして、その平均粒子径４０μｍのものは、低粘度のヒプロメロース（ＴＣ−５・Ｅ及びＭ）を結合剤として使用したとしても、速やかな溶出性は得られないことが判明した。しかし、平均粒子径２０μｍのアジルサルタンを用いた場合、速やかな溶出性を示し、２０ｍｇ含有錠と同様に、低粘度グレード品であるヒプロメロースＴＣ−５・Ｅ（粘度：３ｍＰａ・ｓ）を使用すると、ヒプロメロースＴＣ−５・Ｍ（粘度：４．５ｍＰａ・ｓ）と比べて、僅かにＡＰＩの溶出は速くなっていた。なお、平均粒子径１０μｍのアジルサルタンを使用した場合には、平均粒子径２０μｍのアジルサルタンを用いた場合と比較して、ほぼ同等の溶出挙動を示していた（図３）。

以上の検討の結果から、本発明におけるアジルサルタンとして、平均粒子径１０〜２０μのアジルサルタンを用い、その上で、結合剤として、２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計において測定した粘度が２．５〜５．１ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースを用いる本発明の特異性が良く理解できるものであった。

以上のとおり、本発明により、固形医薬組成物である錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性が改善され、臨床的に有用なアジルサルタン含有錠剤の簡便な製造方法を提供することができ、その産業上の利用性は多大なものである。

Claims (9)

1. アジルサルタン及び賦形剤の混合物を、
   ヒプロメロース及びポリエチレングリコール、並びに精製水からなる結合液を用いて造粒し、造粒顆粒を打錠することからなるアジルサルタン含有錠剤の製造方法であって、
   用いるアジルサルタンが、平均粒子径１０〜２０μｍであり、
   結合液に用いるヒプロメロース及びポリエチレングリコールとして、
   （ａ）２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計において測定した粘度が２．５〜５．１ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースであり、
   （ｂ）融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコールである、
   ことを特徴とする錠剤からのアジルサルタンの溶出性および安定性を改善した前記アジルサルタン含有錠剤の製造方法。
2. 賦形剤が、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、及び微結晶セルロースから選択されるものである請求項１に記載の製造方法。
3. 賦形剤が、乳糖水和物及びトウモロコシデンプンである請求項２に記載の製造方法。
4. ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６０００（平均分子量：７，３００〜９，３００）である請求項１に記載の製造方法。
5. 錠剤の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、賦形剤が６０〜８５重量％、ヒプロメロースが２〜５重量％、ポリエチレングリコールが２〜５重量％である請求項１に記載の製造方法。
6. 更に、フィルムコーティングを施す請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. （ａ）平均粒子径１０〜２０μｍであるアジルサルタン及び賦形剤との混合物と、
   （ｂ）ヒプロメロース並びにポリエチレングリコール及び精製水からなる結合液を用いて造粒した造粒顆粒を打錠してなるアジルサルタン含有錠剤。
8. 賦形剤が、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、及び微結晶セルロースから選択されるものである請求項７に記載のアジルサルタン含有錠剤。
9. 更にフィルムコーティングを施した請求項７又は８に記載のアジルサルタン含有錠剤。

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