CN101912395A - 一种含吡非尼酮的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种含吡非尼酮的药物组合物，其特征在于含有20％-90％的吡非尼酮、10-50％填充剂、1-10％崩解剂、0.1-8％黏合剂，0.2-3％润滑剂。

Description

一种含吡非尼酮的药物组合物及其制备方法

本发明涉及一种吡非尼酮药用组合物以及此种组合物的制备方法。

技术背景：

特发性肺纤维化(I P F)是遍及全世界的常见病，近10年发病率及病死率者升高，据估计，美国、欧洲和日本三地遭受I P F折磨的病人人数大约在22万左右，其中美国就有9万名I P F患者。I P F的流行程度可以与慢性骨髓性白血病(CML)等疾病相提并论。本病是一种持续发展疾病。继发性肺纤维化发展则较为缓慢，由外因引起者去除病因后肺纤维化可停止发展。肺纤维化是呼吸系统的疾病，除了肺脏本身间质性疾病的纤维化外，许多其它系统的疾病损伤肺间质，都可形成肺纤维化，如风湿免疫类疾病、药物性疾病、放射性疾病、职业和环境性疾病等，这些疾病在发展过程中损伤肺脏，伤及肺间质，导致肺泡持续性损伤，出现肺纤维化。

特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性、进行性肺间质性病变。现代医学认为系自身免疫性疾病。近年来发病率及病死率不断上升，其病因及发病机制迄今不明确。临床表现为轻度干咳、胸闷、喘息及进行性呼吸困难为特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病预后不良，临床缺乏特效疗法。目前治疗IPF首选药物是糖皮质激素，其次是免疫抑制剂和中草药，而长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂，可导致严重的不良反应，甚至加快死亡。随着人口的老龄化和诊断技术的改进，预计患IPF的病人人数将会大幅度增加。IPF病人的5年存活率仅为20％，这一比例要低于包括非何杰金氏病、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌在内的许多赘生性疾病。目前，市场上还没有专门用于治疗IPF的药物销售。

经过不断研究探索，目前发现吡啶酮类化合物在对抗纤维化方面有较好的表现，一种新的抗纤维化化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)已在日本上市。

目前国内仍未见吡非尼酮上市销售。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种吡非尼酮药用组合物及其组合物的制备方法。

本发明人试制时意外的发现制备吡非尼酮片剂时，崩解剂选用部分内加，部分外加的方法，片剂溶出速度能极大的提高。

日本处方中选用乳糖水合物作为稀释剂，乳糖作为一种常规药用辅料，流动性、压缩性较好，适用于引湿性较强的药物压片。但考虑到本品为长期给药，加入乳糖有可能对部分乳糖不耐受人群带来不良反应，且本品引湿性实验测定结果表明，24小时RH80％湿度条件下，吸湿增重不超过0.3％。故放弃选用乳糖作为本品稀释剂。微晶纤维素作为目前常用的一种多用途的药物辅料，常用于作为稀释剂，另外还用于作为片剂粘合剂、润滑剂、崩解剂。故选用微晶纤维素作为本品的稀释剂。取吡非尼酮1g与微晶纤维素0.5g，混合，置60℃放置，分别5天、10天考察混合后有关物质及含量变化，与0天测定结果比较，同法考察乳糖，结果见表

同法考察羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁混合后，稳定性良好，有关物质无明显变化，含量测定结果表明，吡非尼酮含量未降低。表明吡非尼酮与各辅料稳定性良好。

各辅料处方量考察，

微晶纤维素加入量为主药12.5％～50％时，均可顺利压制成片，随微晶纤维素加入量增大，片剂成型性变好。但辅料作为额外添加物，本着最小加入量原则，可选用25％加入量作为本品微晶纤维素加入。

羧甲基淀粉钠加入量2-10％时，崩解时间随加入量增加，有明显的减少，10-20％时，羧甲基淀粉钠对崩解时间影响很小。外加羧甲基淀粉钠，片剂崩解时间明显减少，当加入量过大时，粉尘量较大，故应控制外加量在5％左右。纯内加时，片剂崩解度亦可符合规定，考虑到包衣可一定程度影响到崩解时限，故宜外加部分羧甲基淀粉钠加速崩解。

羟丙甲纤维素加入量增多，崩解时间有一定增大，0.5％加入量时细粉略多，选用1％-1.5％加入量较好。

硬脂酸镁加入量应不少于0.25％，选择0.5％-1％为宜

经考察，本品微晶纤维素加入量25％，羧甲基淀粉钠加入量2-10％，采用内外各加一半，羟丙甲纤维素加入量选用1％-1.5％，硬脂酸镁应加入.0.5％-1％。各辅料按以上加入量制备颗粒，所得颗粒压片性能良好。确定处方：吡非尼酮200g、羧甲基淀粉钠20g(10g+10g)、微晶纤维素56g、羟丙甲纤维素6g、硬酯酸镁3g、加入适量蒸馏水，制成1000片各辅料比例符合要求。(生产工艺：取羧甲基淀粉钠置105℃干燥5小时，称取处方量一半羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、微晶纤维素分别粉碎，分别过80目筛，将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀，用蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁及剩余羧甲基淀粉钠，终混，测中间体含量，定片重，压片)

取本处方制得的片剂与日本吡非尼酮片(Pirespa)比较，具有以下优点

1.溶出速度快，能够快速达到较高浓度，利于药效发挥。

2.选用微晶纤维素作为本品的填充剂，有效减少由于乳糖引起的人体不耐受等不良反应。

本发明的吡非尼酮片的制备方法是通过下面步骤实现的；

称取10g羧甲基淀粉钠置105℃干燥5小时备用；称取10g羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、乳糖分别粉碎，分别过80目筛备用；将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀备用；加蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥；过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁及10g羧甲基淀粉钠，终混；测中间体含量，定片重，压片；对上述素片进行包衣(包衣层增重3～5％)。

本发明的吡非尼酮片可以用于特发性肺纤维症的治疗。通常，成人吡非尼酮初期用量1次200mg，1日3次(1日600mg)饭后经口给药，根据患者的状态每次逐渐增加200mg，最大增至1次600mg(1日1800mg)。此外，随症状适宜增减。

本品制备的吡非尼酮片中，为符合其用药特点，每1制剂单位吡非尼酮含量可为0.1g、0.2g、0.4g、0.6g。具体可见实施例说明

具体实施方式：

实施例1：吡非尼酮片制备(0.2g/片)

处方：吡非尼酮      200g

      微晶纤维素    56g

      羧甲基淀粉纳  20g

      羟丙甲纤维素  6g

      硬脂酸镁      3g

                              

                    1000片

称取20g羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、微晶纤维素分别粉碎，分别过80目筛备用；将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀备用；用蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥；过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁，终混；测中间体含量，定片重，压片；对上述素片进行包衣(包衣层增重3～5％)

实施例2：吡非尼酮片制备(0.2g/片)

处方：吡非尼酮        200g

      微晶纤维素      56g

      羧甲基淀粉纳    10g+10g

      羟丙甲纤维素    6g

      硬脂酸镁        3g

                                         

                        1000片

称取10g羧甲基淀粉钠置105℃干燥5小时备用；称取10g羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、微晶纤维素分别粉碎，分别过80目筛备用；将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀备用；加蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥；过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁及10g羧甲基淀粉钠，终混；测中间体含量，定片重，压片；对上述素片进行包衣(包衣层增重3～5％)

实施例3：吡非尼酮片制备(0.4g/片)

处方：吡非尼酮        400g

      微晶纤维素      112g

      羧甲基淀粉钠    20g+20g

      羟丙甲纤维素    12g

      硬脂酸镁        6g

                                 

                    1000片

称取20g羧甲基淀粉钠置105℃干燥5小时备用；称取20g羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、乳糖分别粉碎，分别过80目筛备用；将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀备用；加蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥；过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁及20g羧甲基淀粉钠，终混；测中间体含量，定片重，压片；对上述素片进行包衣(包衣层增重3～5％)

实施例4：吡非尼酮片制备(0.6g/片)

处方：吡非尼酮        600g

      微晶纤维素      168g

      羧甲基淀粉钠    30g+30g

      羟丙甲纤维素    18g

      硬脂酸镁        9g

                                 

                       1000片

称取30g交联羧甲基淀粉钠置105℃干燥5小时备用；称取30g交联羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、乳糖分别粉碎，分别过80筛备用；将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀备用；加蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥；过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁及10g交联羧甲基淀粉钠，终混；测中间体含量，定片重，压片；对上述素片进行包衣(包衣层增重3～5％)

实施例5：吡非尼酮片稳定性试验研究

按照中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，我们对吡非尼酮片行了稳定性考察。

加速试验

取上市包装样品置40±2℃、RH75±5％的密闭容器中，放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样测定，结果见表。

结论：本品经6个月加速试验考察，各项指标与0月比较无明显变化。

长期留样试验

取上市包装样品，置25±2℃、RH60±5％条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样测定，结果见表。

结论：本品长期留样9个月，各项指标与0月比较无明显变化。

吡非尼酮片经6个月加速试验和9个月长期试验，性状、微生物限度、有关物质、溶出度、含量等相关指标检测结果与0月比较无明显变化，结果表明本品较稳定，建议有效期暂定为24个月。

Claims (8)

1.一种吡非尼酮组合物，其特征在于含有25％-75％的吡非尼酮、12.5-50％填充剂、2-10％崩解剂、1-1.5％黏合剂，0.5-1％润滑剂。

2.根据权利要求1所述一种吡非尼酮组合物，其特征在于所述制剂每单位含吡非尼酮0.1g、0.2g、0.4g、0.6g。

3.根据权利要求1所述一种吡非尼酮组合物，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素，加入量为总片重12.5-50％。

4.根据权利要求1所述一种吡非尼酮组合物，其特征在于所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，加入量为2-10％。

5.根据权利要求1所述一种吡非尼酮组合物，其特征在于所述黏合剂为羟丙甲纤维素，加入量为1-1.5％。

6.根据权利要求1所述一种吡非尼酮组合物，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁，加入量为0.5-1％。

7.根据权利要求1所述一种含吡非尼酮的组合物，其制备工艺为称取10g羧甲基淀粉钠干燥5小时备用；称取10g羧甲基淀粉钠和处方量的吡非尼酮、微晶纤维素分别粉碎，分别过80目筛备用；将粉碎好的原辅料按处方量称取混合均匀备用；用蒸馏水将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥；过20目筛整粒，加入处方量硬酯酸镁及10g羧甲基淀粉钠，终混；测中间体含量，定片重，压片；对上述素片进行包衣。

8.根据权利要求4所述崩解剂加入，其崩解剂加入方法可选用内加、外加、内加+外加方法予以投入。