CN109223723A - 吡非尼酮片剂及其制备方法和用途 - Google Patents

吡非尼酮片剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡非尼酮片剂，包含活性物质吡非尼酮、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素(SSL)、硬脂酸镁和包衣。其活性物质的单位剂量为50毫克～100毫克。本发明的吡非尼酮具有较好的抗矽肺和石棉肺活性，可以有效地治疗或防止矽肺和石棉肺进一步发展。本发明的片剂确保了给药准确性及对患者的最佳治疗效果，不仅增加了患者服用的依从性，而且安全有效。另一方面，本发明提供的含有吡非尼酮的片剂的制备方法，针对吡非尼酮可压性差等问题确定了最适宜的辅料种类、处方比例及原料粒径，获得了较好的可压性，降低了生产成本。

Description

吡非尼酮片剂及其制备方法和用途
技术领域
本领域属于医药技术领域，具体涉及一种含有吡非尼酮的片剂及其在制备治疗矽肺和石棉肺药物中的用途。
背景技术
间质性肺炎是指肺的间质即肺泡壁和末梢的支持组织的炎症，它是一大类疾病的总称，约有百余种，已知一小部分病因已明确，如尘肺、药物性肺炎、放射性肺炎、感染病等；但有相当一部分病因不明，如特发性肺纤维化、结节病等。间质性肺炎虽然称为“肺炎”，但主要不是由细菌、病毒等微生物感染而成。组织学以肺泡炎和间质纤维化为特征，侵犯肺泡壁、肺泡腔，进而可发展为弥漫性肺间质纤维化。是一种难治性、预后不良的疾病，当前并无令人满意的治疗方法。其5年生存率低于50％，可与癌症相比拟。
众多间质性肺炎中，更为具体的一种疾病——矽肺，是因长期吸入含大量游离二氧化硅(SiO2)粉尘微粒而引起的以硅结节形成和肺广泛纤维化为病变特征的全身性疾病。游离的二氧化硅存在于绝大多数的岩石中，尤其是石英，二氧化硅含量高达97％～99％。长期从事开矿、采石、碎石作业，在玻璃厂、陶瓷厂、搪瓷厂工作的工人，可经常吸入二氧化硅粉尘，患矽肺的风险非常高。由于矽肺具有接尘一定时间后，即使脱离粉尘作业，多年后仍会出现肺部病变的特点，加之目前对矽肺的防治缺乏可靠有效的方法，因此矽肺是目前危害劳动者健康、发病率最高、进展最快、危害最严重的一种职业病。在发展中国家，矽肺的患病率在7.1～54.6％之间。目前，我国矽肺发病率呈不断上升趋势，造成的身体危害及经济损失被广泛关注，成为影响社会健康持续发展的重大公共卫生和社会问题，矽肺的防治形势十分严峻。然而，二氧化硅粉尘引起矽结节形成和肺间质弥漫性纤维化的发病机理复杂，机制尚未明确，现有治疗矽肺的药物较少，且缺乏特效，因此矽肺的防治形势十分严峻。
石棉为一组含纤维素及不同浓度镁、铁、铝、钙及钠的硅酸盐结合体，其中湿石棉纤维短而细，柔软卷曲，适用于纺织；青石棉、铁石棉纤维粗、长、质硬，致病性较强。
石棉肺(asbestosis)，是因长期吸入石棉粉尘而引起的以肺间质纤维化为主要病变的职业性尘肺。石棉矿的开采及运输工人，石棉加工厂和石棉制品厂的工人长期在操作过程中吸入石棉粉尘而导致石棉肺。本病在不知不觉中发病，患者逐渐出现咳嗽、咳痰、气急胸闷等症状，晚期因并发肺源性心脏病而出现右心室肥大。
引起与石棉肺有关疾病的工种主要有从事石棉初级产品生产的石棉矿开采、选矿、粉碎及运输等工种。从事二级石棉产品加工工业有石棉厂的开包、轧棉、纺织石棉绳、石棉瓦和石棉板等工种。而潜在接触工种则非常多，如造船厂、机车厂、锅炉厂的建造工，汽车制造厂的制动器、离合器衬片制造与装配工等，使用绝缘材料、隔热材料、以及管道工等均可吸入石棉粉尘，均为潜在接触石棉者。均有发生与石棉肺相关的疾病的可能性。
石棉肺可引发以下病理改变：
1、弥漫性肺间质纤维化：基本病理改变；
以胸膜下区、血管支气管周围、小叶间隔显着，晚期两肺缩小、变硬、表面瘢痕凹凸不平。
2、胸膜改变：胸膜增厚和胸膜斑，是另一特征改变；
大于5mm的胸膜增厚、弥漫性增厚，胸膜斑由胶原纤维束组成。
3、石棉小体：肺组织中，纤维化病灶，长10-100微米，粗1-5微米形如火柴、哑铃状。数量多少与纤维化程度不一定平行。
石棉小体：石棉纤维被巨噬细胞吞噬后，由一层含铁蛋白颗粒和酸性粘多糖包裹而形成的。
石棉肺的病变特点是肺间质弥漫性纤维化，其中可见石棉小体以及脏层胸膜肥厚和在壁层胸膜形成胸膜斑。因为吸入肺内的石棉纤维易随气流沿支气管长轴进入肺下叶，故肺病变以两肺下部为重，不同于矽肺病变以两肺中部为重的特点。因此矽肺和石棉肺的发病机制不同及作用机制均不同。
吡非尼酮是由小分子构成的药物，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。其是分子量为185.23道尔顿的非肽合成分子。其化学式为C12H11NO，其结构是已知的。已经上市的吡非尼酮片(规格：200mg/片)，临床上是用于治疗特发性肺纤维化疾病，并显示出一定的抗肺纤维化作用。石棉肺是由于吸入无机或有机粉尘所导致的一类临床病理改变，与IPF相类似之处是矽肺也伴有纤维化的病理改变，但矽肺和石棉肺与IPF发病机制不同，因此治疗IPF的药物不一定可以用于治疗矽肺和石棉肺。
筛选有较好疗效的抗矽肺和石棉肺的药物是当前肺病防治的迫切任务，而安全有效的治疗药物的问世必将具有广泛的社会效益和经济效益。目前还没有用于治疗矽肺和石棉肺的口服的吡非尼酮片药物上市。以体重为基础进行药剂的施用有其固有的局限性，增加了操作者出错的机会，不合适的剂量也会增加药物的毒副作用。因此，为矽肺和石棉肺患者提供合适单位剂量的药物，提高患者服用药物的依从性，在临床上是有益的。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种吡非尼酮药片剂及其制备方法。
一种吡非尼酮药片剂，包含活性物质吡非尼酮、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素(SSL)、硬脂酸镁和包衣。
一种吡非尼酮片剂，其活性物质的单位剂量为50毫克～100毫克；优选50mg或者100mg。
进一步地，乳糖加入量15～25％，羧甲基淀粉钠加入量1～5％，采用内外各加一半，羟丙基纤维素(SSL)加入量1.5～3.5％，硬脂酸镁加入量0.5～1.5％。
一种吡非尼酮药片剂的制备方法，其方案如下：
50毫克吡非尼酮片剂1000片定量配方组成：
包含100毫克吡非尼酮片剂1000片定量配方组成：
在本发明中详细描述了制备包含100毫克与50毫克吡非尼酮片剂的方法，包括以下步骤：
步骤1.原料药吡非尼酮粉碎过60目筛，备用。
步骤2.将乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素(SSL)分别过40目筛，备用。
步骤3.将处方量的吡非尼酮、乳糖、羧甲基淀粉钠(內加)、羟丙基纤维素(SSL)混合均匀。
步骤4.以水为润湿剂制软材，30目筛制粒。60℃±5℃干燥，至颗粒水分不大于3.0％，24目筛整粒。
步骤5.加入处方量的羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6.配制固含量10％的欧巴代薄膜包衣预混剂包衣液进行包衣，控制片床温度在35～45℃，包衣增重2.5％～3.5％。
本发明所述的吡非尼酮片剂，其中所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的崩解剂优选为羧甲基淀粉钠。
优选地，吡非尼酮药片剂的原料平均粒度在581.662至925.321微米，进一步优选地，平均粒度在662.597至837.785微米，所述制备治疗矽肺的吡非尼酮片剂的方法，先进行药物粉碎，将药物平均粒度降到129.866至449.659微米，再进一步优选地，降到204.071至337.797微米，获得较好的颗粒休止角，所获颗粒压片性能良好。
本申请人意外地发现，对于羧甲基淀粉钠加入量控制在1～5％，丙基纤维素(SSL)加入量控制在1.5～3.5％，可以获得较好的粘合作用并保证片剂崩解效果。
羟丙基纤维素不同型号粘度不同，其粘合作用也不同，对比研究SSL、SL、L三个型号后，选用HPC(SSL)作为粘合剂能获得较好的粘合作用并保证片剂崩解效果。
本发明的目的还在于提供一种吡非尼酮在制备用于预防或治疗矽肺或石棉肺的药物中的应用。
已经上市的吡非尼酮片(规格：200mg/片)，临床上均是用于治疗特发性肺纤维化疾病，其临床使用剂量为200mg，tid(1日600mg)。根据实验动物用药剂量换算表计算，大鼠为20.8mg/kg，tid。将此剂量设定为高剂量给药组剂量，则中剂量给药组、低剂量给药组剂量分别为10.4mg/kg，tid和5.2mg/kg，tid。小鼠为30mg/kg,tid。将此剂量设定为高剂量给药组剂量，则中剂量给药组、低剂量给药组剂量分别为15mg/kg，tid和7.5mg/kg，tid。
剂量换算表
本申请人根据吡非尼酮拟临床适应症人群特征，采用两种动物模型来评价吡非尼酮的抗矽肺和石棉肺的药效。通过主要终点观察，两种模型动物肺功能和血氧饱和度均出现显著下降，并且随着发病时间延长而加剧。次要终点显示两种模型动物肺重指数、肺部羟脯氨酸含量均显著增加。
两种动物模型分别为二氧化硅所诱导慢性大鼠矽肺模型和酸洗石棉所诱导急性小鼠石棉肺模型。慢性大鼠矽肺模型采用中度造模方式，使得实验动物出现2-3级矽肺病理改变，急性小鼠石棉肺模型采用中度短期造模方式，使得实验动物出现适度石棉肺的基础上产生早期炎症反应。大鼠模型造模时间较长主要观察吡非尼酮的抗矽肺作用，而石棉肺模型时间较短，主要观察吡非尼酮的抗炎和对石棉肺防治作用。
从实验结果分析得知，吡非尼酮具有较好的抗矽肺效果、抗炎和对石棉肺防治作用，特别是对肺功能和血氧饱和度的改善较为明显，这两项指标均属于临床观察指标，具有较高的指导价值。此外吡非尼酮也可以显著降低两种模型动物的肺重和肺部羟脯氨酸含量，这说明吡非尼酮可以减轻肺部水肿及纤维化程度。病理分析显示吡非尼酮可以减小模型动物肺部矽肺结节大小。
在实验操作过程中，实验人员观察到模型组动物肺部出现大量粘液，表现为实验动物湿罗音明显，口鼻部粘液分泌增多，其中矽肺大鼠更为明显。在取材时可观察到实验动物气管内有大量残留粘液。吡非尼酮治疗后实验动物肺部粘液明显减少，这一减少现象在阳性药妥布特罗组中并不明显。吡非尼酮导致气道粘液分泌减少可能是其改善实验动物肺功能及血氧饱和度的原因之一。
吡非尼酮不同剂量均显示出一定的抗矽肺活性，其中较佳的为高剂量组和中剂量组(大鼠为20.8mg/kg，tid和10.4mg/kg，tid；小鼠为30mg/kg,tid和15mg/kg，tid)，最佳的为高剂量组。吡非尼酮显示出较好的量效关系，但在某些评价指标上看中剂量组优于高剂量组，这也说明吡非尼酮高剂量可能存在潜在的副作用。
本项目两种动物模型均在阳性药和吡非尼酮中剂量组中观察了两个治疗区间。矽肺大鼠自造模60天后给药治疗30及60天，石棉肺小鼠自造模14天后给药14及28天。总体结果显示，在矽肺大鼠(中度造模)上吡非尼酮可以延缓纤维化发展，在石棉肺小鼠(轻、中度造模)上吡非尼酮可以逆转纤维化发展。因此吡非尼酮适用于轻、中度矽肺和石棉肺患者。
由于目前临床并无抗矽肺特效药，因此采用适应症中包括矽肺的妥布特罗进行阳性对照。与妥布特罗相比，吡非尼酮高剂量、中剂量在多个指标上均优于妥布特罗。吡非尼酮低剂量在多个指标上次于妥布特罗。总体评价吡非尼酮在抗矽肺活性上优于妥布特罗。
综上所述，吡非尼酮具有较好的抗矽肺活性并显示出较好的量效关系。鉴于目前临床中并无抗矽肺特异性药物，因此吡非尼酮有理由成为抗矽肺临床用药，且吡非尼酮更适用于临床轻、中度矽肺患者。
本发明有益的技术效果在于：
本发明提供了一种含有吡非尼酮的片剂，具有较好的抗矽肺和石棉肺活性，可以有效地治疗或防止矽肺和石棉肺进一步发展。研究了其最佳的给药量，确保了给药准确性及对患者的最佳治疗效果，不仅增加了患者服用的依从性，而且安全有效。
另一方面，本发明提供的含有吡非尼酮的片剂的制备方法，关键是解决吡非尼酮可压性问题。为此，本发明人创造性地筛选不同粒径的吡非尼酮原料药，以压片性能和溶出度为考察指标优化出最佳的粒径范围，显著改善了片剂硬度、脆碎度及休止角，获得良好的颗粒压片性能。另外，本发明确定了最适宜的辅料种类及处方比例，获得了较好的溶出效果，降低了生产成本。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1：
处方：
成分 1000量/片
吡非尼酮 100g
乳糖 28g
羧甲基淀粉钠(內加) 2.5g
羟丙基纤维素(SSL) 3g
羧甲基淀粉钠(外加) 2.5g
硬脂酸镁 1.0g
欧巴代薄膜包衣预混剂 4.11g
生产方法：
步骤1.原料药吡非尼酮粉碎过60目筛，备用。
步骤2.将乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素(SSL)分别过40目筛，备用。
步骤3.将处方量的吡非尼酮、乳糖、羧甲基淀粉钠(內加)、羟丙基纤维素(SSL)混合均匀。
步骤4.以水为润湿剂制软材，30目筛制粒。60℃±5℃干燥，至颗粒水分不大于3.0％，24目筛整粒。
步骤5.加入处方量的羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6.配制固含量10％的欧巴代薄膜包衣预混剂包衣液进行包衣，控制片床温度在35～45℃，包衣增重2.5％～3.5％。
实施例2：
处方：
成分 1000量/片
吡非尼酮 100g
乳糖 28g
交联羧甲基纤维素钠(內加) 2.5g
羟丙基纤维素(SSL) 3g
交联羧甲基纤维素钠(外加) 2.5g
硬脂酸镁 1.0g
欧巴代薄膜包衣预混剂 4.11g
生产方法：
步骤1.原料药吡非尼酮粉碎过60目筛，备用。
步骤2.将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(SSL)分别过40目筛，备用。
步骤3.将处方量的吡非尼酮、乳糖、交联羧甲基纤维素钠(內加)、羟丙基纤维素(SSL)混合均匀。
步骤4.以水为润湿剂制软材，30目筛制粒。60℃±5℃干燥，至颗粒水分不大于3.0％，24目筛整粒。
步骤5.加入处方量的交联羧甲基纤维素钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6.配制固含量10％的欧巴代薄膜包衣预混剂包衣液进行包衣，控制片床温度在35～45℃，包衣增重2.5％～3.5％。
压片性能测试：
参照《中国药典》2015年版(四部通则0923)片剂脆碎度检查法，取若干片，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次取出，同法除去粉末，精密称重，考察吡非尼酮片脆碎度，仪器：CJY-300B型片剂脆碎度测定仪。
从表中实验结果可以看出，本发明实施例1相比实施例2，休止角更小，表明颗粒流动性更好，而且片剂脆碎度也更优。
实施例3：
处方：
生产方法：通过实施例1生产方法制备样品
实施例4：
处方：
成分 1000量/片
吡非尼酮 100g
乳糖 28g
羧甲基淀粉钠(內加) 2.5g
羟丙基纤维素(L) 3g
羧甲基淀粉钠(外加) 2.5g
硬脂酸镁 1.0g
欧巴代薄膜包衣预混剂 4.11
生产方法：通过实施例1生产方法制备样品
吡非尼酮片溶出曲线试验
参照《中国药典》2015年版(四部通则0931)溶出度与释放度测定法，考察吡非尼酮片在水中的溶出行为。试验结果见表。
实施例1 实施例3 实施例4
5min 86.7 73.9 55.0
10min 93.7 95.8 89.2
15min 97.6 100.6 97.5
20min 97.4 99.9 97.2
30min 97.2 99.5 96.9
从表中实验结果可以看出，实施例1与实施例3、实施例4相比，片剂崩解更优，溶出更好。
对比实施例1：
使用粉碎方式获得不同粒径原料药，用不同粒径分布的原料药制备片剂，重点对颗粒的压片性能，结果见表。
对比实施例1的处方
对比实施例1生产方法：通过实施例1生产方法制备样品。
活性物质的压片性能测试：
参照《中国药典》2015年版(四部通则0982)粒度和粒度分布测定法，采用干法分散，气压2.0Bar，进样速度45％，狭缝宽度1.0cm，考察吡非尼酮原料药粒径。
从表中实验结果可以看出，本发明实施例1及对比实施例1.1所得含药颗粒硬度和脆碎度适中，表明颗粒有较好的压片性能，同时片剂溶出迅速，30min基本完全溶出；对比实施例1.2和1.3选用原料药粒径过小或过大，尽管溶出良好，但硬度较低，表明颗粒的压片性能较差，难以满足生产过程对片子硬度的要求，因此原料药粒径在204.071至337.797微米制备的颗粒，能够获得较好的压片性能。

Claims (10)

1.一种吡非尼酮片剂，包含活性物质吡非尼酮、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素(SSL)、硬脂酸镁和包衣。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于活性物质的单位剂量为50毫克～100毫克。
3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于乳糖加入量15～25％，羧甲基淀粉钠加入量1～5％，采用内外各加一半，羟丙基纤维素(SSL)加入量1.5～3.5％，硬脂酸镁加入量0.5～1.5％。
4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于吡非尼酮药片剂的原料平均粒度在581.662至925.321微米。
5.如权利要求4所述的片剂，其特征在于吡非尼酮药片剂的原料平均粒度在662.597至837.785微米。
6.一种吡非尼酮片剂，其特征在于50毫克吡非尼酮片剂1000片定量配方组成：
7.一种吡非尼酮片剂，包含100毫克吡非尼酮片剂1000片定量配方组成：
8.一种制备吡非尼酮片剂的方法，包括以下步骤：
步骤1.原料药吡非尼酮粉碎过60目筛，备用；
步骤2.将乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素(SSL)分别过40目筛，备用；
步骤3.将处方量的吡非尼酮、乳糖、羧甲基淀粉钠(內加)、羟丙基纤维素(SSL)混合均匀；
步骤4.以水为润湿剂制软材，30目筛制粒，60℃±5℃干燥，至颗粒水分不大于3.0％，24目筛整粒；
步骤5.加入处方量的羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀；
步骤6.配制固含量10％的欧巴代薄膜包衣预混剂包衣液进行包衣，控制片床温度在35～45℃，包衣增重2.5％～3.5％。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的步骤1.先进行药物粉碎，将药物平均粒度降到204.071至337.797微米。
10.一种吡非尼酮片剂在制备用于预防或治疗石棉肺的药物中的应用。
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