HU226619B1

HU226619B1 - Process of making dosage units containing at least one progestogen by wet granulation

Info

Publication number: HU226619B1
Application number: HU9800154A
Authority: HU
Inventors: Jocominus Antonius Maria Zwinkels; Haan Pieter De
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2009-04-28
Also published as: DK0782449T3; PL181406B1; NO971361L; CA2200754A1; FI971172A; HUT77611A; CN1101681C; MX9702162A; AU3608295A; NZ293606A; ATE236639T1; NO971361D0; JPH10505846A; FI118791B; PL319373A1; KR100384264B1; CA2200754C; BR9509019A; DE69530308D1; EP0782449A1

Description

A találmány tárgya eljárás dózisegységek előállítására, amelyek legalább egy szteroid progesztogént tartalmaznak, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, vagyis 17a-17-hidroxi-11-metilén-19-norpregna-4,15dién-20-in-3-on, amely egy dózisegységben körülbelül 0,005-1,0 tömeg% koncentrációban van jelen.

Számos eljárás ismert tabletták vagy más szilárd vagy egyéb száraz gyógyszerkészítmények előállítására. Például a Gennaro és munkatársai, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18. kiadás, Mack Publishing Company, 1990, főként a 8. fejezet: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) irodalmi helyről tabletta, kapszula és pirula előállítására szolgáló eljárásokat, valamint ezek megfelelő komponenseit ismertetik.

A tabletta előállítására alkalmas eljárások közül ismert például a nedvesgranulálás, a szárazgranulálás és a közvetlen préseléses eljárás.

A nedvesgranulálási eljárások abból állnak, hogy a komponenseket lemérik (beleértve az oldószert is), majd a komponenseket összekeverik, granulálják, nedvesen szitálják, megszárítják, szárazon szitálják, nedvesítik, majd a kapott keveréket tablettává préselik. Az ilyen eljárással olyan tablettát lehet előállítani, amelynek legalább megfelelő a tablettahomogenitása. A nedvesgranulálásos eljárások rendelkezhetnek egy hátránnyal, abban az esetben, ha bizonyos olyan oldószereket alkalmaznak, amelyek környezetvédelmi vagy biztonsági megfontolásokból nem kívánatosak.

Egy további problémát jelenthet az optimális tablettahomogenitás elérése, ha az eljárást bizonyos nagyon hatékony gyógyhatású vegyületekkel alkalmazzák. Például bizonyos rendkívül hatékony szteroidvegyületek esetén egy tablettában a vegyületből rendkívül alacsony dózis, például <1,0 mg/100 mg tabletta szükséges, ilyenkor előfordul, hogy a hatóanyag nem tökéletesen egyenletesen oszlik el a tablettázókeverékben, és ez azzal az eredménnyel járhat, hogy bizonyos tabletták viszonylag nagy mennyiségű szteroidot tartalmaznak (ezek az úgynevezett szuperpotens tabletták), míg más tabletták szteroidtartalma nagyon alacsony lehet, sőt előfordulhat olyan tabletta is, amely nem tartalmaz hatóanyagot.

Az említett probléma megoldására nagyon kevés megoldást javasoltak eddig, ezek közül megemlítjük az 503521 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt száraz keveréses eljárást.

A találmány szerint új megoldást javasolunk kiváló hatóanyag-eloszlású, alacsony mikronizált vagy finomra őrölt szteroid progesztogén, így dezogesztrél vagy Org-30659 tartalmú tabletta előállítására nedvesgranulálásos eljárással, amelynek során a progesztogént és adott esetben bizonyos megfelelő vivőanyagokat vízzel összekeverünk, majd granuláljuk. A kapott granulátumot adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható segédanyagokkal összekeverjük, majd tablettává préseljük.

Az eljárás rendkívül alkalmas olyan tabletta előállítására, amely alacsony koncentrációjú szteroid progesztogént, így dezogesztrélt vagy Org-30569-et tartalmaz, ahol a hatóanyag körülbelül 0,005-1,0 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,01-0,5 tömeg% koncentrációban van jelen az egyes gyógyszerészeti dózisegységben. A dezogesztrélen hatásos metabolitját, a 3-ketodezogesztrélt is értjük.

A dezogesztrélt és Org-30659 progesztogént ösztrogénekkel is összekeverhetjük, amelyek lehetnek etinil-ösztradiol (EE), ösztradiol vagy mesztranol. Általában progesztogének és ösztrogének keverékét alkalmazzuk. Különösen előnyösek a dezogesztrélt és etinil-ösztradiolt tartalmazó tabletták.

Mivel ismert, hogy a dezogesztrélt tartalmazó (valamint az Org-30659-et tartalmazó) tabletták nedvességgel szemben instabilak, számos kísérlet történt a gyártási eljárásból a víz kizárására, ilyen eljárás például a szárazon granuláló eljárás vagy a vízmentes szerves oldószerek felhasználása a nedvesgranuláló eljárásoknál. Például a piacra kerülő termék (Marvelon®) vízátnemeresztő zacskóba van csomagolva annak érdekében, hogy megakadályozzuk a tabletta és a környezet érintkezését. Rendkívül figyelemreméltó tehát az a felismerés, amelyre a találmány alapul, hogy a találmány szerinti eljárással, amely vizes közegben végzett granulálásból áll, olyan dezogesztrélt vagy Org-30659-et, valamint etinil-ösztradiolt tartalmazó granulátumot eredményez, amelyből a nedvességgel szemben a korábbi vízmentesen előállított tablettáknál lényegesen stabilabb tabletták állíthatók elő.

A nedvesgranulálás abban különbözik a szárazgranulálástól, hogy a nedvesgranulálásnál vizet vagy szerves oldószert alkalmazunk agglomerátumok vagy szemcsék előállítására.

A gyógyszeriparban legszélesebben alkalmazott granulálási eljárás a fluid ágyas granulálás és a nedves tömegben történő eljárás, amelynél egy porhoz vagy granulátumhoz folyadékot adnak egy bármely keverővei ellátott edényben, amelyben granulátumot vagy agglomerátumot állítanak elő. A nedves- (tömegben végzett) granulálásnál különféle műveleteket kell végezni, ilyenek például a hatóanyag és a vivőanyagok megőrlése, az őrölt porok összekeverése, kötőoldat készítése, a kötőoldat összekeverése a porkeverékkel a nedves massza előállítására, a nedves massza szitálása, a nedves szemcse megszárítása, a száraz szemcse szitálása, a szitált szemcse összekeverése kenőanyagokkal és szétesést elősegítő szerekkel, majd végül a szemcse kapszulába töltése vagy a szemcse tablettává préselése. Nyilvánvaló, hogy a választott vivőanyagok, valamint az adag és a választott berendezés függvényében bizonyos műveletek kombinálhatok, vagy nem szükségesek, vagy különleges műveletekre is szükség van. A szemcse előállítására szolgáló általános eljárások például a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I), Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, 131-190 szakirodalmi helyről ismertek.

A nedvesgranulálás előnyei közül megemlítjük a por kohéziójának és préselhetőségének javítását, a

HU 226 619 Β1 mikronizált vagy finoman megőrölt alacsony dózisú hatóanyagok bioeloszlását és egyenletes tartalmát, a porzás és a levegő szennyezésének lényeges csökkentését és a komponensek szegregációjának megelőzését.

Kis méretekben a gyártást úgy végezhetjük, hogy a masszát mozsárban vagy rozsdamentes acél edényekben keverjük és nedvesítjük, nagyobb mennyiségek esetén kétkanalas, kétkúpos bolygókeverőket, rotációs granulátorokat, nagy nyírású keverőket és fluid ágyas granulálóberendezéseket alkalmazhatunk. A keverési eljárásokról általában a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I), Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, 1-71 irodalmi helyen találhatunk összefoglaló ismertetésre. A száraz vivőanyagokat és a mikronizált vagy finomra őrölt hatóanyagokat megfelelő keverőedényben, előnyösen olyan keverőkészülékben, amelyben mind a keverést, mind a granulálási el lehet végezni, ilyen például a Gral-féle nagy nyírású keverő, összekeverjük, majd vizes kötőoldatot adagolunk. Egy másik előnyös eljárás szerint a hatóanyagokat a vizes kötőoldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót a vivőanyagok száraz keverékéhez adjuk, és elvégezzük a granulálást.

A nedvesgranulálással előállított granulátumok és tabletták néhány olyan inért anyagot tartalmaznak, amelyek általában megtalálhatók a hagyományos szilárd, orális adagolásra alkalmas készítményekben. Ezeket a komponenseket a következő csoportokba oszthatjuk: vivőanyagok, amelyek hozzájárulnak a készítmény kielégítő feldolgozhatóságához és préselhetőségéhez, ilyenek például a hígítóanyagok, kötőanyagok, a síkosító- és csúszást elősegítő szerek, a másik csoportba azok a vivőanyagok tartoznak, amelyek a kész tabletta kívánt fizikai tulajdonságait biztosítják, ilyenek például a szétesést elősegítő szerek és a színezékek. Szükség esetén a tablettákat elláthatjuk filmbevonattal, ismert módon, lásd például Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume 3), Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, 93-125. oldal.

A tabletta legnagyobb részét általában a hígítószerek (töltőanyagok) teszik ki. A leggyakrabban alkalmazott hígítószerek közül megemlítjük a vízben oldhatatlan kalcium-foszfátot (di- és tribázisosak), a kalciumszulfát-dihidrátot, a kalcium-karbonátot, a keményítőt, a módosított keményítőket, a mikrokristályos cellulózt, továbbá a vízben oldható laktózt, szacharózt, dextrózt, mannitot és szorbitot.

Azokat az anyagokat, amelyek a porokat összetartják és a tablettakészítmény kohézióját biztosítják, kötőanyagoknak vagy tapadást elősegítő anyagoknak hívjuk. A kötőanyagokat adagolhatjuk szárazon, és összekeverhetjük a hígítószerekkel és a hatóanyaggal. Ebben az esetben a kötőanyagokat a víz vagy egyéb oldószerek hozzáadása aktiválja. Más előállítási eljárásoknál a tapadást elősegítő anyagokat feloldjuk vagy szuszpendáljuk valamely folyadékban, és ilyen formában adjuk hozzá a porkeverékhez. A szokásos kötőanyagok közül megemlítjük a zselatint, a vízben oldható módosított keményítőt, valamint a cukrokat, például a szacharózt, glükózt, dextrózt, a melaszokat és a laktózt. A használatos természetes és szintetikus gumik közül a következőket említjük: tragant, magnézium-alumínium-szilikát, akácia, ammónium-kalcium-alginát, nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, polietilénglikol, és agyagok, például a Veegum. Például a kötőanyagoknak a különböző folyadékokban való oldhatósága függvényében a kötőanyagot a porkeverékhez adagolhatjuk vízben, víz-oldószer elegyben vagy szerves oldószerben készített oldat formájában.

A folyási tulajdonságok javítására szolgáló anyagokat csúszóanyagoknak nevezzük. Példaként a szilícium-dioxidot, a magnézium-lauril-szulfátot, a magnézium-alumínium-szilikátot, a magnézium-oxidot, talkumot vagy agyagokat említjük, ezeket bedolgozhatjuk a készítménybe a részecskék közötti súrlódás csökkentése érdekében és azon problémák megszüntetése érdekében, amelyek az anyagnak a tablettaprésben a nagyobbtól a kisebb nyílások felé történő áramlása közben jelentkeznek.

A kapszulába vagy zacskóba történő betöltés előtt vagy a tablettapréselés előtt legtöbbször kenőanyagot adagolunk a feldolgozás során a súrlódás és kopás megakadályozására. A kenőanyagok közül némelyek egyidejűleg tapadásgátló tulajdonságokkal is rendelkeznek, ami fontos lehet, ha a tablettagranulátum a bélyeg oldalaihoz és a szerszámfalhoz ragad. A kenőanyagok közül példaként a fém-sztearátokat (például magnézium-sztearát), továbbá a talkumot, sztearinsavat, nátrium-sztearil-fumarátot, keményített növényi olajokat, nagy olvadáspontú viaszokat és a kukoricakeményítőt említhetjük.

Az a komponens, amelyet azért adagolunk a tablettához, hogy elősegítsük annak felhasadását és oldódását a hatóanyag-leadás érdekében, a szétesést elősegítő szer. A szétesést elősegítő szer teljes mennyiségét adagolhatjuk a granuláláskor közvetlenül a préselés előtt, adagolhatjuk a porított anyag összes tömegéhez, mielőtt a nedvesgranulálási eljárást végezzük, vagy fel is oszthatjuk, és az egyik részét adagolhatjuk a nedvesgranuláiás előtt, és másik részét szárazon a granulátumhoz. Az alkalmazható szétesést elősegítő szerek közül példaként a következőket említjük: keményítő (Starch 1500), mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101 vagy Avicel PH 102), tisztított facellulóz, alginsav, nátrium-keményítő-glikolát, guargumi, kroszkarmellóznátrium, térhálósított polivinil-pirrolidon és ioncserélő gyanták.

A találmány szerinti eljárással előállított tabletták nem tartalmaznak szerves oldószereket, és tartalmaznak egy progesztogént, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, amelynek mennyisége körülbelül 0,005-1,0 tömeg% egy gyógyszerészeti dózisegységre vonatkoztatva, kevés, legfeljebb 20 tömeg% (például 0,5-20 tömeg%), előnyösen <10 tömeg% vizet, és adott esetben valamely ösztrogén hatóanyagot. A pro3

HU 226 619 Β1

IV. példa

Homogén granulátumot állítunk elő a következő gesztogén előnyösen dezogesztrél, az ösztrogén előnyösen etinil-ösztradiol. A víz mennyisége változhat, és függ az alkalmazott szárítási körülményektől. A tabletták azonban mindig tartalmaznak nyomnyi mennyiségű vizet, általában <10 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,5-10 tömeg% vizet.

Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk.

/. példa

A hatóanyagot homogén granulátummá dolgozzuk fel, amely tablettánként a következő anyagokat tartalmazza:

dezogesztrél (mikronizált) 150 pg

EE (mikronizált) 30 pg hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg kolloid szilícium-dioxid 0,98 mg magnézium-sztearát 0,33 mg laktóz 65 mg-ra kiegészítve

Egy kg-os adag előállításához egy Grál 10 nagy nyírású keverőbe 200 M laktózt és kukoricakeményítőt helyezünk. A keveréket egy percig keverjük, majd hozzáadjuk a dezogesztrél és az EE (etinil-ösztradiol) 125 ml vizes hidroxi-propil-cellulóz granulálóoldattal készített diszperzióját. 25 ml vízzel kiöblítjük az edényt, és az öblítőoldatot is a keverékhez adjuk. A keveréket 2,5 percig granuláljuk a Grál 10 készülékben. A kapott nedves masszát 4 órán keresztül Marius vákuumszekrényben szárítjuk csökkentett nyomáson 40 ’C-on. Szárítás után a granulátumot Erweka készülékben 710 μΐτι-es szitán átszitáljuk, majd összekeverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és a magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumot tablettává préseljük.

II. példa

Az I. példában leírt összetételű granulátumot állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a granulálást a kötőoldatban víz helyett etanollal végezzük.

III. példa

Az I. példa szerinti és a II. példa szerinti tablettákat 40 ’C-on 2 hónapig tároljuk 10, illetve 95% relatív nedvességtartalomnál. Kiszámítjuk a dezogesztrél bomlását. A következő eredményeket kapjuk:

	Bomlás %-ban
10% relatív nedvességtartalom	95% relatív nedvességtartalom
II. példa szerinti tabletta	1	4
I. példa szerinti tabletta	0	1

Látható, hogy a vizes kötőanyagoldat nélkül előállított tabletták érzékenyebbek tároláskor a nedvességtartalomra (lásd a II. példa szerinti tablettákat), míg a vizes kötőoldattal készített tabletták kevésbé érzékenyek a nedvességre, javított stabilitással rendelkeznek (az I. példa szerinti tabletták).

komponensekből:

Org-30659 (finoman őrölt) 60 pg hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg magnézium-sztearát 0,325 mg laktóz 56,165 mg

Egy kg-os adaghoz egy Grál 10 nagy nyírású keverőben 1 percig keverjük a laktóz 200M-et és a kukoricakeményítőt. Ezután egyszerre hozzáadjuk az Org30659 (vagyis 17a-17-hidroxi-11-metilén-19-norpregna4,15-dién-20-in-3-on) vizes granuláló hidroxi-propil-cellulóz-oldattal (125 ml) készített diszperzióját. Ezután a főzőpoharat 25 ml vízzel kiöblítjük, és az öblítőoldatot is a keverékhez adjuk. A keveréket a Grál 10 készülékben 2,5 percig granuláljuk.

A kapott nedvesített masszát 4 órán keresztül szárítjuk Marius vákuumszekrényben csökkentett nyomáson 40 ’C-on. Szárítás után a granulátumot Erweka készülékben 710 pm-es szitán szitáljuk, majd összekeverjük a magnézium-sztearáttal. A granulátumot tablettává préseljük.

V. példa

A IV. példában leírt összetételű granulátumot állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kötőoldatban víz helyett etanolt alkalmazunk.

VI. példa

A IV. és V. példa szerint előállított tablettát 30 ’C-on tároljuk egy hónapig 10, illetve 95% relatív nedvességtartalomnál nyitott üvegedényekben. Az Org30659 bomlását számítjuk. A következő eredményeket kapjuk:

	Bomlás %-ban
10% relatív nedvességtartalom	95% relatív nedvességtartalom
V. példa szerinti tabletta	0	6
IV. példa szerinti tabletta	0	0

A vizes kötőoldat nélkül előállított tabletták érzékenyebbek tároláskor a nedvességre (lásd V. példa), míg a vizes kötőoldattal előállított tabletták kevésbé érzékenyek a nedvességre, és javított stabilitással rendelkeznek (lásd IV. példa).

VII. példa

Homogén granulátumot állítunk elő a következő komponensekből (a mennyiségeket tablettánként adjuk meg):

dezogesztrél (mikronizált) 150 pg

EE (mikronizált) 30 mg hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg kolloid szilícium-dioxid 0,98 mg magnézium-sztearát 0,33 mg laktóz 65 mg-ra kiegészítve

HU 226 619 Β1 hidroxi-propil-cellulóz 1,95 mg kukoricakeményítő 30% kolloid szilícium-dioxid 0,98 mg magnézium-sztearát 0,325 mg laktóz 65 mg

Egy kg-os adaghoz egy Grál 10 nagy nyírású keverőben egy percig keverjük a laktóz 200M-et, a kukoricakeményítőt, a dezogesztrélt és az EE-t (etinil-ösztradiol). Ezután egyszerre hozzáadunk 125 ml vizes hidroxi-propil-cellulóz granulálóoldatot. A főzőpoharat 25 ml vízzel kiöblítjük, és azt is a keverékhez adjuk. A keveréket 2,5 percig granuláljuk a Grál 10 készülékkel. A kapott nedves masszát 4 órán keresztül szárítjuk Marius vákuumszekrényban csökkentett nyomáson 40 °C-on. Szárítás után a granulátumot Erweka készülékben 710 pm-es szitán szitáljuk, majd összekeverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és a magnézium-sztearáttal. A granulátumot tablettává préseljük.

Vili. példa

Homogén granulátumot állítunk elő a következő komponensekből:

Org-30659 (finoman őrölt) 60 pg polivinil-pirrolidon 1,95 mg kukoricakeményítő 6,50 mg magnézium-sztearát 0,325 mg laktóz 65 mg

A keveréket a IV. példában leírtak szerint granuláljuk és tablettává préseljük.

IX. példa (összehasonlító példa)

A Vili. példában leírt összetételű granulátumot állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy víz helyett acetont használunk. Az így előállított tablettákat 12 hónapig tároljuk 75% relatív nedvességtartalomnál 30 °C-on és 40 °C-on nyitott üvegtartályokban. A Vili. példa szerinti tablettákat ugyanolyan körülmények között tároljuk, és kiszámítjuk a hatóanyag-koncentrációt a kezdeti tartalom %-ában. A következő eredményeket kapjuk:

	30 ’C	40 ’C
Vili. példa szerinti tabletták	94,4%	73,6%
IX. példa szerinti tabletták	64,1%	44,5%

XI. példa

Tablettákat állítunk elő a következő összetétellel: Org-30569 (mikronizált) 7,5 pg ösztradiol 2 mg

A IV. példában leírt eljárással granulátumot állítunk elő 280 ml granulálófolyadékkal. A granulátumot rotációs présen tablettává préseljük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás dózisegységek előállítására, amelyek legalább egy szteroid progesztogént tartalmaznak, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, vagyis 17a17-hid roxi-11 -metilén-19-norpregna-4,15-dién-20-in3-on, amely egy dózisegységben 0,005-1,0 tömeg% koncentrációban van jelen, azzal jellemezve, hogy progesztogént és adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokat vízzel összekeverünk, és a keveréket granuláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható segédanyagokkal összekeverve tablettává préseljük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a progesztogén 0,01-0,5 tömeg%-ban van jelen az egyes gyógyszerészeti dózisegységekben.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a progesztogént valamely ösztrogénnel is összekeverjük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy progesztogénként dezogesztrélt alkalmazunk, vagy a dezogesztrélt etinil-ösztradiollal összekeverjük.
6. Szervesoldószer-mentes tabletta, amely egy dözisegységre vonatkoztatva 0,005-1,0 tömeg%-ban egy progesztogént tartalmaz, amely lehet dezogesztrél vagy Org-30659, tartalmaz továbbá legfeljebb 20 tömeg% vizet és adott esetben valamely ösztrogén hatóanyagot.
7. A 6. igénypont szerinti tabletta, ahol a progesztogén dezogesztrél és az ösztrogén etinil-ösztradiol.