JP2000513739A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩、油剤、界面活性剤、親水性高分子、水、および更に所望によりｐＨ調整剤を含有し、優れた安定性、吸収性、および／または低刺激性を有する医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 技術分野 この発明は、一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に許 容な塩を含有する、安定であり、優れた吸収性を有し、および／または刺激性の 少ない医薬組成物に関する。この医薬組成物は、炎症性および増殖亢進性皮膚病 並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の治療および予防に有用である。 背景技術 この発明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容な塩は 、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の 移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、および感染症 等の治療および予防に有用であることが知られている（特開昭６１−１４８１８ １号、ヨーロッパ特許公開第０３２３０４２号等）。 とりわけ、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６物質）、ＦＲ９００５２０、ＦＲ ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称されるトリシクロ化合物（Ｉ）に属 する化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、特にストレ プトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎ ｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通 商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微 生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄 第９２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシー ス・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕ ｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関： 日本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技 術研究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号） により産生される物質であり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０６物質は、代 表的な化合物である。 化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４− ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ ル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２ ２．３.１.０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１ ６−テトラオン 上記ＦＫ５０６物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有し、臓器移植の際の拒 絶反応の治療および予防や眼科領域における疫病等の治療および予防にも有用で あることが明らかとなっている。 特開平１−１５７９１３号公報には、ＦＫ５０６物質のエタノール溶液が炎症 阻害に有効であること、およびＦＫ５０６物質をローション、ゲルおよびクリー ムの形態にしうることが開示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤 例の開示はない。 また、特開平５−１７４８１号公報には、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその 医薬的に許容される塩と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・吸 収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。 また、国際特許出願公開ＷＯ９４／２８８９４には、トリシクロ化合物（Ｉ） またはその医薬的に許容される塩、溶解・吸収促進剤、液状媒体、および任意成 分として乳化剤および／または粘稠化剤（粘度調節剤）とからなるローション剤 が開示されている。 従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが使用されてきた。しかしながら、 症状や適用部位の違いにより種々の剤形が望まれている。 この発明の発明者らは、ＦＫ５０６物質を含む一般式（Ｉ）の化合物の医薬組 成物について種々検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、 および／または皮膚への刺激性が少ない等の優れた特性を有する製剤を見出すに 至った。より具体的には、トリシクロ化合物を含有する水溶性外用剤に関する。 発明の開示 この発明によれば、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩 、油剤、界面活性剤、親水性高分子、および水、更に所望によりｐＨ調整剤を含 有する医薬組成物が提供される。 この発明に使用されるトリシクロ化合物は、次の一般式（Ｉ）で表わされる。 （式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は 、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、 それに加え、Ｒ²はアルキル基であってもよく、 Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル オキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく、 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基 、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また は式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また は式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を、 Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基 を、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹は独立して水素 原子またはアルキル基を、 Ｒ²⁰およびＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立して、（Ｒ²⁰a、水素 原子）および（Ｒ²¹a、水素原子）であってもよく、Ｒ²⁰aおよびＲ²¹aは独立し てヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃ で表わされる基、またはＲ²¹aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰a およびＲ²¹aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原 子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、 硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが 、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって 置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（ Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい ）。 上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容される塩は、上記の２つの特許公報に開 示されたものと同一の方法で得られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシ スＮｏ．９９９３（微工研条寄第９２７号）かまたはストレプトミセス・ハイグ ロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８(微工研条寄 第９２８号)の培養によって製造されたトリシクロ化合物はＦＲ−９００５０６ ，ＦＲ−９００５２０，ＦＲ−９００５２３，ＦＲ−９００５２５と番号がつけ られている（特開昭６１−１４８１８１号）。 まず一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにそ の好ましい実施態様を以下詳細に説明する。 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するも のとする。 「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。 「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしく は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等 ）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル 基が挙げられる。 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニ ル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。 「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基としては、例えばメチルチ オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、 ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキ ルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに 好ましいものとしてＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメ チルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ ル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル 、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジ フェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリー ル シリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルシリル基およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルジフェニルシリル基、最も好ましい ものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシ リル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、 芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基； 等が挙げられる。 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カル ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘ キサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい 低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキ シプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メ ンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノ イル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を １個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、 カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエ チルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバ モイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等 のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリル メトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニル プロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモ イル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、 トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級） アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基 等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基等のようなカルボキ シもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級ア ルキルカルバモイル基等が挙げられる。 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ トイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニト ロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、例えばベンゼンス ルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、 フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスル ホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個 以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フ ェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキ シ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニ ルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル 等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を １個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。 上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよ いＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを２個 有するシクロ（Ｃ₅〜Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基、カンフ ァースルホニル基、カルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルシリル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、 ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシとトリハロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルを有するフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基が挙げられ、そ れらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、 メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイ ル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメ チル−２−メトキシ-２−フェニルアセチルが挙げられる。 「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子 を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル 基等が挙げられる。 化合物（Ｉ）の医薬的に許容な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣 用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカ ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えば トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような 無機または有機塩基との塩が挙げられる。 化合物（Ｉ）においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合 に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在す ることがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含 される。 化合物（Ｉ）およびその塩は溶媒和物を形成することが出来るが、その場合も 本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレ ートが挙げられる。 トリシクロ化合物（Ｉ）のより好ましいものは、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶ の隣接するそれぞれの対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう 一つの結合を形成しており、Ｒ⁸とＲ²³は独立して水素原子、Ｒ⁹はヒドロキシ基 、Ｒ¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、Ｘは（水素原子、水素原子 ）またはオキソ基、Ｙはオキソ基、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹とＲ²² はそれぞれメチル基、Ｒ²⁰とＲ²¹は独立して（Ｒ²⁰a、水素原子）または（Ｒ²¹a 、水素原子）、（ただしＲ²⁰aとＲ²¹aはそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ 基、またはＲ²¹aは保護されたヒドロキシ基）、ｎは１または２で示される化合 物である。 ＦＫ５０６はトリシクロ化合物（Ｉ）の中でもっとも好ましい化合物であるが 、他に好ましい例として、下記のものが挙げられる。 １，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシ クロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１ ７、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト リシクロ［２２.３.１.０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１ ６−テトラオン、 １２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ ルビニル］−１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメト キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２.３.１.０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３， １０，１６−テトラオン、 １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３， １９，２１，２７−テトラメチル−１２−［２−[４−（３，５−ジニトロ ベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルビニル］ −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２.３.１.０^4,9］オクタ コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、 １７−アリル−１２−［２−[４−[(-)−２−トリフルオロメチル−２−メ トキシ−２−フェニルアセトキシ]−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メ チルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３， １９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ クロ［２２.３.１.０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン、 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ− ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２.３.１.０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３， １０，１６−テトラオン（ＦＲ９００５２０），および １７−エチル−１，１４、２０−トリヒドロキシ−１２−［２−（３、４− ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２.３.１.０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３， １０，１６−テトラオン。 この発明において用いられる油剤は、トリンクロ化合物（Ｉ）またはその医薬 的に許容な塩を溶解しうるものであればよいが、例えば下記のような脂肪酸エス テル類もしくはアルコール類が好ましい。 ・一価アルコール脂肪酸エステル （ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸ブチル、ミ リスチン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプ ロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、イソ ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソ オクタン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウリン酸ヘ キシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デジル、オレイン酸オレイル、ミリスチ ン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オク チルドデシル、等） ・二塩基酸ジエステル （アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、ア ジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバ シン酸ジプロピル、フタル酸ジエチル、ピメリン酸ジエチル等） ・アルコール類 （オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、２−オクチルド デカノール等） 本発明においては、上記記載の油剤は、単独で、あるいは複数を併用して使用 することができる。 特に、製剤の安定性、吸収性および／または刺激性の点から、複数の油剤を併 用するほうがより好ましい場合が多く、具体的には、一価アルコール脂肪酸エス テル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）と二塩基酸ジエステル（例えば、セ バシン酸ジエチル）とを適当な混合比（例えば、０．１〜１０：１（w/w）、よ り好ましくは０．５〜２：１（w/w））に混合して使用するのが望ましい。最も 好ましい重量比は１：１（w/w）である。 油剤の医薬組成物中の含有量としては、２〜５０％（ｗ／ｗ）が好ましく、よ り好ましくは１０〜４０％、特に好ましくは２０〜３０％である。 次に、この発明で用いる界面活性剤について説明する。 界面活性剤としては医薬として許容されるイオン性、非イオン性の界面活性剤 を使用することができるが、好ましくはＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性 剤であり、より好ましいものとして次のようなエーテル類、エステル類の界面活 性剤が挙げられる。 エーテル類 ・ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンオレイルエーテル 、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル 、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（日局ラウロマクロゴール）、ポリオキ シエチレンベヘニルエーテル、等） エステル類 ・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ エチレンソルビタン等 （例えば商標名：Ｔｗｅｅｎ２０，Ｔｗｅｅｎ４０，Ｔｗｅｅｎ６０，Ｔｗｅ ｅｎ６５，Ｔｗｅｅｎ８０，等） ・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル （モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレング リコール（日局ステアリン酸ポリオキシル４０、等）、モノラウリン酸ポリエ チレングリコール、等） ・ペンタグリセリン脂肪酸エステル モノラウリン酸ペンタグリセリン、モノミリスチン酸ペンタグリセリン、モノ オレイン酸ペンタグリセリン、モノステアリン酸ペンタグリセリン、等 ・グリセリン脂肪酸エステル モノステアリン酸グリセリル、等 本発明においては、上記記載の界面活性剤は、単独で、あるいは複数を併用し て使用することができる。界面活性剤の医薬組成物中の含有量としては、０．１ 〜１５％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは０．５〜５％（w/w）である。 本発明において使用される水溶性高分子は、医薬として許容され、液体に粘性 を付与するものであればよく、例えば、次のような有機物または無機物の水溶性 高分子が挙げられる。 （１）有機物 天然高分子・・・・アラビアゴム、グアーガム、カラギーナン、トラガント、ペク チン、デンプン、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、デキストリン、セルロ ース 半合成高分子・・・・メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプン、ア ルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール 合成高分子・・・・カルボキシビニルポリマー（カーボポール）、ポリビニルアル コール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエ ーテル、ポリアクリル酸ナトリウム （２）無機物 ベントナイト、合成ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸 化ケイ素、等 この発明の医薬組成物中における水溶性高分子の含有量は、使用する医薬組成 物の所望の粘性に応じて適宜選択されるが、０．１〜１０％（Ｗ／Ｗ）が好まし く、より好ましくは、０．５〜２％である。 更に、本願の場合、安定性の観点から医薬組成物のｐＨを一定に維持するのが 好ましく、緩衝液、水酸化ナトリウム水溶液等のｐＨ調整剤を適量添加してもよ い。好ましいｐＨの範囲は、３．５〜６、より好ましくは４〜５である。 尚、上記以外の成分として、所望により、常用の賦形剤（例えばワセリン、プ ロピレングリコール等）、安定化剤（抗酸化剤等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、 希釈剤、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウ ム、ソルビン酸、等）や他の皮膚疾患に有効な薬剤等が添加されていてもよい。 一方、本願発明の医薬組成物は以下の工程により調製することができる。 （１）トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩、油剤および界 面活性剤から成る溶液を調製する工程、 （２）その溶液と水を混合し、乳化物を調製する工程、そして、 （３）得られた乳化物に親水性高分子、更に所望によりｐＨ調整剤を混合、撹拌 する工程。尚、その際、親水性高分子、更に所望によりｐＨ調整剤を、予め 別の水と混合しておき、先に得られている乳化物と混合、撹拌してもよい。 （１）の工程は、例えば、５０〜９０℃、より好ましくは６０〜８０℃の加温下 に行なうのが好ましい。 （２）の工程において混合される水も、（１）で得られる溶液とほぼ同じ温度に 予め加温しておいたものを使用するのが好ましく、乳化物を調製した後に、適当 な温度、例えば３０℃にまで冷却し、（３）の工程に入るのが好ましい。 トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩の有効投与量は治療 する患者個々の年齢および疾病の種類、あるいはその程度により変化するが、通 常、有効成分１日約０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５〜５００ ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜１００ｍｇが疾患の治療に用いられ、一般に １回平均約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇが投与される。 尚、医薬組成物中におけるトリシクロ化合物（Ｉ）の含有量は、全量に対して 、０．００１〜２０％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは０．０１〜１０％（Ｗ／Ｗ） とすることが勧められる。 以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。実施例１ 下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を６０〜８０℃にて混合、溶解した後、６０〜８ ０℃に加温しておいた（ｄ）を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、３０℃ま で冷却した。更に（ｅ）をその乳化物に添加、撹拌することによりのびが良いク リーム状の医薬組成物（処方（１））を得た。 実施例２ 実施例１と同様にして組成物を調製するに際し、（ｅ）の添加後、更に適量の １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｆ）を添加し、ｐＨを約４．０に調整した処方（ ２）を得た。 実施例３ 実施例１および実施例２と同様にして、下記処方（３）及び（４）を調製した 。 実施例４ 実施例１および実施例２と同様にして、下記処方（５）〜（８）を調製した。 実施例５ 実施例１および実施例２と同様にして、下記処方（９）〜（１２）を調製した 実施例６ 実施例１および実施例２と同様にして、下記処方（１３）〜（１６）を調製し た。 実施例７ 下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を６０〜８０℃にて混合、溶解した後、６０〜８ ０℃に加温しておいた（ｄ1）を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、３０℃ まで冷却した。 この乳化物に下記（ｅ）、（ｄ2）、（ｆ）から成り、予めゲル化しておいた 混合物を添加し、均一に撹拌することにより、のびがよいクリーム状の医薬組成 物（処方（１７））を得た。 実施例８ 実施例７と同様にして、下記の医薬組成物（処方（１８））を得た。 実施例９ 実施例７と同様にして、下記処方（１９）〜（２１）を調製した。実施例１０ 次に、この発明の医薬組成物の経皮吸収実験について述べる。 経皮吸収実験 実施例で調製した処方２、３、７、１２、２０を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏ経皮 吸収実験を行った。 試験動物として、３匹の雄の７週令のＳＤ系ラットを用い、固定台に腹部を上 にして固定し、バリカンで毛刈りを行い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバ クリーム）を塗布した。塗布後、１０分間で水洗し除毛した。ゲージに戻して一 昼夜放置後、再び固定台に仰臥位固定し、ラット腹部の除毛部分に２．５ｃｍ× ４ｃｍの四隅に印をつけ、その枠中に投与試料を５０ｍｇ塗布した。塗布後１、 ３、５、８、２４時間目に予めＥＤＴＡ処理したシリンジにてラット鎖骨下静脈 より０．３ｍｌ採血し、ＥＤＴＡとよく混合して定量時まで凍結保存する。 上記のように採取した血液を、酵素としてペルオキシダーゼを使用する酵素免 疫測定法（例えば、特開平１−９２６５９号公報に記載の方法）に付すことによ ってＦＫ５０６物質の全血中濃度を測定した。 各投与試料の経皮吸収パラメーターを求め、結果を表１に示す。表１中、ＡＵ Ｃ［０−２４ｈｒ］は塗布後０〜２４時間の血中濃度時間曲線下面積である。表１ 経皮吸収パラメーター（ｎ＝３、平均±S.E.）発明の効果 本願発明により、安定性、操作性、使用感や皮膚への低刺激性に優れ、および ／又は皮膚透過性等に優れた、トリシクロ化合物（Ｉ）の医薬組成物、特に水溶 性外用剤を提供することが可能となった。 本願に係る医薬組成物は、主薬であるトリシクロ化合物（Ｉ）の薬理作用によ り、炎症性および増殖充進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬 、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、 天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、 皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症等）等の皮膚疾患の治療 および予防に有用である。 さらに、本発明の主薬であるトリシクロ化合物（Ｉ）は、次の疾患の治療また は予防にも有用である。 心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎 間板、気管、筋芽細胞、軟骨等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応； 骨髄移植による移植片対宿主反応； 慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無 力症、Ｉ糖尿病等の自己免疫疾患； 並びに病原性微生物（例えば、アスペリギルス・フミガーシス、フサリウム・オ キシスポルマ、トリコフィトン・アステロイデス等）による感染症； 自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連の ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角 膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークトー小柳 −原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉 腫症、内分泌眼障害等）； 可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、 内因性ぜん息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん 息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、および気管支炎等］； 粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、虚 血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンＢ4−仲 介疾患）； 腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細 胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）； 胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレルギー疾患（例えば 偏頭痛、鼻炎および湿疹）； 腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群およ び糖尿病性腎症）； 神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、多発神 経炎、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー症、パーキンソン 病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および神経根障害）； 脳虚血疾患、頭部障害(例えば、脳出血(例えば、クモ膜下出血、脳内出血)、脳 血栓、脳塞栓症、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症）； 内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ病）； 血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小 板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧 血および赤血球形成不全症）； 骨疾患（例えば、骨粗鬆症）； 呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫症）、肺繊維症および特発 性間質性肺炎）； 皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および 皮膚Ｔ細胞リンパ腫）； 循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症候群、結 節性多発性動脈炎および心筋症）； 膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群）； 脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の） セメント質の損傷］； ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症または老人性脱毛症； 筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群；アジソン病；染色体異常症（ 例えば、ダウン症候群）； 活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植または虚血性疾患（血栓症、 心筋梗塞等）の際に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流 損傷）： 腸疾患(例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線によ る大腸炎)： 腎性疾患(例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全)： 肺疾患（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレオマイシン）によ る中毒、肺癌、肺気腫）： 眼病（例えば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着症、老人性斑 点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜）： 皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎） ： およびその他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（ 例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾患）］； ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ4遊離による疾患； 冠動脈の再狭窄、術後の腸管癒着； 自己免疫疾患及び炎症状態（例えば、原発性粘膜水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、 早発性閉経、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎 、水晶性ぶどう膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円 板状紅斑性狼瘡、自己免疫性精巣炎、関節炎（例えば、変形関節炎）、あるいは 多 発性軟骨炎）； ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、後天性免疫不全症候群（AIDS）； アレルギー性結膜炎； 外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等。 さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）は、肝臓再生作用および／または肝細胞の 肥大および過形成の刺激作用を有する。従って、本願の医薬組成物は、肝疾患［ 例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎 のような慢性自己免疫性肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒 物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非 Ｂ型肝炎、肝硬変および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎および急性から 慢性へ移行した肝機能不全）］の治療および予防に有用である。 さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイ トメガロウィルス感染の予防および治療作用、抗炎症作用、ペプチジループロリ ルイソメラーゼまたはロタマーゼの阻害活性、抗マラリア活性、抗腫瘍活性、等 のような薬理作用により種々の疾患の予防および治療に有用である。 本願発明の医薬組成物のうち、皮膚への刺激性が少ない処方は、アトピー性皮 膚炎のような皮膚疾患に有用であり、一方、皮膚透過性に優れた処方は、乾せん のような皮膚疾患の治療薬または予防薬として特に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 13/00 13/00 17/00 17/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 // Ｃ０７Ｄ 498/18 Ｃ０７Ｄ 498/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ， ＳＧ，ＵＳ (72)発明者 大西 倫夫 京都府京都市右京区嵯峨天龍寺北造路町10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（I） （式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞ れの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよ く、それに加え、Ｒ²はアルキル基であってもよく、 Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはア ルキルオキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わし ていてもよく、 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換され たアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換され たアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子） 、または式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子） 、 または式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を、 Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはト シル基を、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立し て水素原子またはアルキル基を、 Ｒ²⁰およびＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ²⁰a、 水素原子）および（Ｒ²¹a、水素原子）であってもよく、Ｒ²⁰aおよびＲ ²¹aは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、 式ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃で表わされる基、または Ｒ²¹aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰aおよびＲ²¹aは 共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合してい る炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環か らなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環 基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ 基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオ キシ基、ベンジル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基か ら選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい） で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に許容される塩、油剤、界面 活性剤、親水性高分子および水、更に所望によりｐＨ調整剤を含有する医薬 組成物。 ２． 界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ペ ンタグリセリン脂肪酸エステル、またはグリセリン脂肪酸エステルである請 求項１記載の医薬組成物。 ３． 界面活性剤の含有量が全量中、０．１〜１５％（ｗ／ｗ）、油剤の含有量 が全量中２〜５０％（ｗ／ｗ）、水溶性高分子の含有量が全量中０．１〜１ ０％（ｗ／ｗ）である請求項２記載の医薬組成物。 ４． 油剤が、二塩基酸ジエステル類および／または一価アルコール脂肪酸エス テル類である請求項３記載の医薬組成物。 ５． 油剤がミリスチン酸イソプロピルおよび／またはセバシン酸ジエチルであ る請求項４記載の医薬組成物。 ６． 水溶性高分子がカルボキシビニルポリマーである請求項５記載の医薬組成 物。 ７． トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれ ぞれの対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合 を形成してもよく、 Ｒ⁸とＲ²³は独立して水素原子、 Ｒ⁹はヒドロキシ基、 Ｒ¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）、またはＸはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹とＲ²²はそれぞれメチル基、 Ｒ²⁰とＲ²¹は独立して（Ｒ²⁰a、水素原子）または（Ｒ²¹a、水素原子）、（ ただしＲ²⁰aとＲ²¹aはそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ ²¹aは保護されたヒドロキシ基）、 ｎは１または２ で示される化合物である請求項１記載の医薬組成物。 ８． トリシクロ化合物（Ｉ）が１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２ −［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ ニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4,9］オ クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンである請求項７記 載の医薬組成物。 ９． ｐＨが約４〜５に調整されている請求項８記載の医薬組成物。 １０． トリシクロ化合物またはその医薬的に許容される塩、油剤および界面活 性剤から成る溶液と水を混合し乳化物を調製した後、親水性高分子、更に所 望によりｐＨ調整剤を混合、撹拌することから成る請求項１記載の医薬組成 物の製造法。 １１． 親水性高分子、更に所望によりｐＨ調整剤を、予め別の水と混合してお き、請求項１０記載の先の乳化物に混合、撹拌することから成る請求項１ ０記載の製造法。