TW450810B - Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases - Google Patents
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Description
經濟部中央樣準扃貝工消费合作杜印* A7 _B7_ 五、發明説明(1 ) 發明領域 本發明係關於一種«藥組成物其含巨環類抗生索化合物(ί) 或其製蕖容粁鹽,其具有安定性,優異吸收力及/或低剌激潛 力之特徽。此醫藥組成物可防治發炎性或增生性皮虜病或由免 疫仲介病之皮虜病β 背最技蓊 依本發明所用巨瓌類抗生索化合物(I)及其製薬容許鹽已知具 有優異免疫壓抑活性,抗微生物活性及其它藥j活性, 因而可防治因器官戎姐鐵移植,片對寄主自體 免疫疾病.及慼染疾病所引起排fk慝[日特公 WS61-148181. ΕΡ-Α-0323042等]。 特言之,巨環_生素化合物0)中命名為FR900506 ( = FK506 物 FR900520, FRd00523,及 FR900525,其為鍵黴菌 如 Strepto^yces tsukubaensis號瑪 9993 [存於 National Institute of Bioscience and H u e a n Technology Agency of Industrial Science and Technology(前為 Fenenta t i on Research Institute Agency of Industia丨 Science and Technology),於1,3· Higash, I, l-cho^e, Tsukuba-shi, Ibaraki·日本•存菌日期 10月 5日,1984,代 «PERM BP- 927]或 StreptoHces hygroscopicus subsp· Yakushiitaensis號 IS 7238[存於 Rational Institute of Bioscience an各 Bu鼠an Technology Agency of Industrial Science and Technology(筋為 Fermentation Research Institute 本紙張尺度適用中國困家揉準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) (#先聞讀背面之注f項本頁 '衣· 訂 4508 1 0 經濟部中夫橾率局負工消费合作社印聚 Α7 Β7 五、發明说明(2 >
Agency of Industrial Science and Technology).於 1 -3, Higashi , l-cho^e, Tsukuba-shi, Ibarak i. 日本,存菌日期1月12日,198 5,代《PERM BP-P 92 8] 。尤Μ下式FK506物為代表化合物β
化合物名:17-烯丙基-1.1 4-二羥基-12-(2-(4-羥基一 3-甲氣瓖己基)-1-甲基乙烯基卜2 3,25-二甲氧基-13 ,19, 21,27-四甲基-11,28-二時-4-氮三環[22.3.1.04,9]二 十八-18-» 基-2,3,10,16-四酮 已知上述FK506物具有相當Λ異兔疫懕抑活性且哥用 以防治器官移植之排斥及防治眼病° 日本特開平 》Π-157913刊載將Fy(〇6物磨於乙酵哲 有败壓抑發炎且FK506物可處方為洗4β·鏐或乳获 而*並無刊載具體的製劑形式* 日本特開平5-17481刊載一種軟膏其含巨環類抗生素化合物(I)或 其製藥容許»,至少足以溶解彼等化合物之溶解/吸收促進劑* 及軟育基質。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS) A4洗格(210X297公釐} ---„---------名------打------泉 /1 C锖先Μ讀背面之注意事項寫本頁) 4508 經濟部t央樣準局Λ工消费合作杜印*
五、發明说明(5 Η (?{ A7 B7 V094/28894刊載一種洙«其含巨掘餓化合物①成其製 藥容許鹽,足量之溶解/吸收促雄劑,液體基霣*及住 意乳化覿及/或坩稠劑(rheology nodifier) ° 因it,軟膏主使用於治療皮庙病。但,需因不同瞌床 病及不同施用都位逋Μ不同剤型。 。 本發明之發明者研發含ΡΚ506物在内之式(I >化合物 之可能β槩组成物.並研究出—種劑型具許多欲得 特性,如高安定性,高度皮斑吸收性及/成飫皮虜剌激 性。因ft,本發明可製得含該运激勘索化合物之親水性半 固賵成份以外用。 發明之揭示 依本發明提供於一種®藥姐成物其含巨環化合物① 成其製藥容許鹽,油性物,表面活性劑,親水性物霣, 及水且任意含pH控制劑。 本發明所用巨灌動化合物可由下式(I )表示。
2 2 R - R
本紙張尺度適用中國困家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4§0810 Α7 Β7 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印褽 五、發明説明(4 ) (式中相鄹之一對R1及R2, R3及R4, ΙΪ5及R6各為 (a) 二届相鄰氫原子,戒 (b) 於彼等所璉結破原子間形成另一俚鐽结· 又,R 2可為烷基; R7為氫原子,羥基,被保護羥基或烷氧基,或與R1成 為氧基; R8及Rs各為S原子或羥基; R 10為氲原子,垸基•烷基取代Μ — K上羥基,烯基, 烯基取代M—W上羥基或烷基取代Μ氧基; X為氧基,(氫原子及羥基),(氫原子及氫原子),或下 式基:-CH 2 0-; Υ為氧基,(氫原子及羥基 >,(氫原子及氫原子),或下 式基:H-NR11 R12 或 H-0R13 ; R 11及R12各為S原子,烷基,芳基或甲苯磺醢基·· R13 , R14, R15 . R16 , R17 , R18 , R19 , R22 及 23 各為氩 原子或烷基; R20及R21各為氧基或(R^a及氫原子)或(R^a及氫原子) ,其中R 20 a及R 21 a各為羥基,烷氣基,或下式基: -0CH 2 〇CH 2 CH 2 0CH 3 ,或 R^a 為被保護羥基,或 li^a 及R 21 a可於環氧瓖中共表為氧原子; η為1或2之整數;且 除上述定義外,Y , R ω及R 23與彼等所達結破原子共形成跑和 或未飽和5成6員之含H , S及/或0之雜環,其可任 意取代Κ 一 Κ上應自烷基,羥基,烷基取代Κ 一 Μ上羥 -6- (請先Μ讀背面之注意事項再本頁) 訂 % .. 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS ) Λ4現格(210X297公釐> 4i081Ο 鯉濟部中央揉牟局貝工消费合作社印家 A7 _B7_ 五、發明説明(5 ) 基.烷氧基,苄基及下式基:-CH2Se(CeH5)> 。 上述化合物(I )及其製藥容許鹽可依上述二個專利公 報刊載之方法提供。特言之.由Streptoiyces tsukubaensisSE 瑪 9993 (PERM BP-927)或 Strepto_yces hygroscopicus subsp. Yakushi^aensis號碼7238(FERM BP-928)醱酵所得运期化合物辨雄號碼為FR-900506 , FR-900520 . FR-900523,及 FR-900525 (日本特開平 S61-148181) 〇 上式(I).其本質例及次本質例之各種定義,及較隹 钶將詳述如下。 ”低”一諝若無特別說明係指(^一6 。 ”烷基”之較佳例為直_或分枝脂族烴基如低烷基,如甲 基,乙基,異丙基,丁基,異丁基,戊基,新戊基及己基。 ”烯基"之較佳例為含一個雙鍵之直鰱或分枝脂族《基 如低烯基,如乙烯基,丙烯基(如烯丙基),丁烯基,甲 基丙烯基,戊烯基及己烯基。 ”芳基"之較佳例含笨基,甲苯基,二甲苯綦,酋華基 ,三甲笨基及A基》 **被保鑕羥基”之較佳保鑊基為1-(低烷碇基)低烷基如低娱疏 甲基(如T破甲基,乙味甲基.丙疏甲基,異丙疏甲基,丁碕 甲基,舆丁硫甲基,己疏甲基,等),宜為Ci一 4烷疏甲 基,W甲磙甲基最宜。 、 三取代矽例基如三低烷矽烷基(如三甲矽烷基,三乙 矽烷基,三丁矽烷基,第三丁二甲矽烷基,三第三丁矽 -Ί - (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
./IN 訂 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS ) A4«L格(210XW7公釐) 450810 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(6 ) 烷基,等)或低烷二芳矽烷基(如甲二苯矽烷基,乙二苯 矽烷基.丙二苯矽烷基,第三丁二苯矽烷基,等),宜 為三(Ci-4)烷矽烷基及(^_4烷二苯矽烷基,K第三丁 丁二甲矽烷基及第三丁二笨矽烷基最宜;及醯基如脂族 或芳族醢基,或脂族醢基取代Μ芳基,其可涯自羧酸, 磺酸或胺甲酸。 Β6族醢基之例如低烷醢基任意含一 Κ上如羧基之«當 取代基,如甲釀基,乙醢基,丙醯基,丁釀基,異丁醮 基,戊思[基,異戊醣基,特戊曲基,己醢基,羧乙醸基 ,羧丙醣基,羧丁醢基,羧己醢基等: 環低烷氧低烷篇基任意含一Κ上如低烷基之缠當取代基 ,如環丙氧乙釀基,環丁氧丙醻基,環庚氧丁醢基,甲 氧乙醢基,甲氧丙醢基,甲氧丁睡基,甲氧戊醯基,甲 氧己醢基,等:撺臞磺醢基;或低烷胺甲皤含一以上竃 當取代基,如羧酸或被保護羧酸,如羧低烷胺甲醢基 (如羧甲肢甲釀基,羧乙胺甲醢基,羧丙胺甲醯基,羧 丁胺甲Β基,羧戊胺甲鷗基,羧己胺甲醢基,等),三 低烷矽烷低烷氧羰基低烷胺甲瞌基(如三甲矽烷甲氧羰 基乙胺甲睡基,三甲矽烷乙氧羰基丙胺甲Κ基,三乙矽 烷甲ϋ氧羰基丙胺甲醢基,第三丁二甲矽烷乙氧羰基丙胺 甲®基,三甲矽烷丙氧羰基丁胺甲皤基等 >等。 芳族臃基之例如芳醸基任意含一以上如硝基之適當取 代基,如苄醯基,甲苯醸基.二甲苯醸藁,萘釀基,硝 苄醯基,二硝苄tt基,硝萘醢基,等:及芳磺艟基任意 -8- 本紙張尺度適用中國國家螵準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -----^-----.装-- {請先聞讀背面之注項本頁) 訂 450810 鯉濟却中央鏢隼扃貝工消费合作杜印架 A7 B7五、發明説明(7 ) 含一以上如鹵素之«當取代基,如苯磺醢基,甲笨磺醢 基,二甲苯磺醢基.萘磺醢基,氟苯磺醢基,氣苯磺醢 基,溴笨磺釀基,磺苯磺醃基,等。 脂族醢基取代K芳基之例含芳低烷醸基其任意含一K 上如低烷氧基或三_低烷基之適當取代基,如苯乙醢基 .苯丙醯基,苯丁醣基,2-三氟甲基-2-甲氧基-2-笨乙 醢基,2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙睡基,2-三氟甲基-2 _丙車基-2 -笨等。 前述醢基之較佳例為C—4烷釀基其可任意含羧基, 瓖CS-6烷氧(Ci — 4 )烷醢基含二SCi—4烷基於環烷基 部份,樺臞磺醣基.羧(Ci-4)烷胺甲醢基,三(Ci-4) 烷矽烷(Ci-4)烷氧羰基(Ci_4)烷胺甲醃基,苄醣基且 任意含一戎二俚硝基,含鹵素之苄磺醢基,或苯(Ci-4) 烷醯基含C卜4烷氡基及三鹵(Ci-4>烷基。其中,最宜 為乙醢基,羧丙醣基,甲氧乙醣基,撺臛磺釀基.苄醣 基,硝节釀基,二硝苄醢基,碘苯磺醣基及2-三幫甲基 -2-甲氧基-2-苯乙醣基。 ”5或6員之含H , S及/或0雑瑁”之較佳例為毗咯 基及四氫呋喃* ◊ 化合物(I )之製藥容許》為習用無毒及製藥容許鹽, 含與無檐或有櫬供之馥,特言之,Mt金羼馥如納鹽及押 鹽等,Mt 土金鼷麴如鈣鹽及鎂鹽等,氨献及胺醯如三乙 胺鹽及N-苄基-N-甲肢鹽。 埔知化合物(I )可因不對稱碳原子及雙鍵而含一 Μ上 ~ 9 - I 、衣-- ί請先閲讀背面之注意事項本頁)
,1T 本紙張尺度適用中國®家橾準(CNS ) Α4現格(210Χ297公嫠) 450 8 1 0 A7 B7 五、發明説明(8 ) 如光學異構物及幾何異構物之立體異構物,且所有異構 物及其混物皆於本發明範豳内。 式(1>化合物及其鹽可為媒合物之形式,其亦於本發 明輅園内。媒合物宜為水合物及乙酵II。 巨灌素化合物①之較佳例為相鄰一對R3及R4,或 R5及1!6各於連结碳原子間形成另一個鍵结: R e及R23各為氫原子; R 9為羥基: Ιίω為甲基,乙基,丙基,或烯丙基: X為(氫原子及氫原子),或氣基; Υ為氧基; R14,R15 , R16,R17. RIB, R13 及 R22 各為甲基; R20及R21各為(l^a及氫原子)或(1^3及篕原子),其中 1{203及1!218各為羥基或烷氣基,或為被保護羥基, 且 η為1戎2之整數。 巨灌素化合物①中FK5 06物成為最佳化合物》其芨較 佳化合物如下所示。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 --J---„----乂』乘-- {請先閲請背面之注意事項^^寫本頁) 1,14-二淫基-12-[2-(4 -理基-3-甲氧環己基)-1-甲基 乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,17,19,21,27-五甲基-11, 28-二枵-4-氮三瓌[22.3.1.0 4’9]二十八-18-烯基-2,3_ 10 , 16-四酮 v 12-[2-(4-乙醢氧基-3-甲氧環己基)-1-甲基乙烯基卜 17-烯丙基-1,14-二羥基-23,25-二甲氧基-13,19,21,27 -10- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS ) A4規格(2〗0X297公釐) 4508 1 0 A7 B7 五、發明説明(9 ) 4,' 十八 經濟部中央樣牟局貝工消費合作社印« -四甲基-11,28-二 -4-氮三環[22.3.1.0 18-烯基-2,3,10,16-四嗣 17-烯丙基-1.14-二羥基- 23·25-二甲氧基-13,19,21· 27-四甲基-12-[2-U-(3,5-二«ί苄醣氧基)-3-甲氧環己 基]-1-甲基乙烯基]-11,28-二啐-4-氮三瑁[22.3.1.0 二十八-18-烯基-2,3,10,16-四酮 17-烯丙基-12-[2-[4-[(-卜2-三氟甲基-2-甲氧基-2_ 笨乙釀氧基]-3-甲氧瑷己基]-1-甲基乙烯基]_1,14-二 羥基-23,25-二甲氧基-13,19.21,27-四甲基-11,28-二 咩-4-氮三瑁[22.3.1.04*9]二十八-18-烯基-2,3,10,16 -四酮 17-乙基-1,14-二羥基-12-[2-[4-羥基-3-甲氧環己基] -1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19.21,27-四甲基 -11,28-二垮-4-氮三環[22.3. 1 ·04,9 ]二十八-18-烯基-2,3,10,16-四酮(尸119〇〇52〇),及 17-2 基-1,14,20-三經基-12-[2-(3,4-二理環己基)_ 1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二枵-4-ft 三瑁[22.3. 1.04,9]二十 Λ -18-烯基-2 .3 · 10 · 16-四 _。 本發明所用油性物霣霈可溶解巨拥頃抗生素化合物0)或其製 藥容許鹽。較佳例為脂肪酸醱及酵。 -脂肪酸單氳酵_ (十四酸異丙*,十四酸乙_,十四酸 丁幽,十四酸異十六酯,十四酸十八酷,十六酸異丙醮, +六酸異硬脂酸酯,異硬脂酸異丙_,異硬脂酸異十六 4,9 請 先 閱 背 面 之 注 項 再/ 寫 本 頁 衣 訂 11 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS)A4規格(210X297公釐) 450810 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印^ A7 B7 ,五、發明説明(i〇 ) j補充表作 磨.硬脂酸丁酿,硬胞酸異十六酯,異辛酸十六_,十二 酸乙酯,十二酸異丙醮,十二酸己酷,油酸乙®,油酸 癸酯,油酸油_,十四酸十八酷,二甲基辛酸己基癸_ .新癸酸辛基癸酯,等) -二員酸二_(己二酸二異丙己二酸二甲fe,己二酸 二乙磨,己二醸二異丁醅,癸二酸二乙S,癸二酸二異 丙酯,癸二酸二丙酿,酞二酸二乙酷,庚二酸二乙酯等) -酵(油酵,十六酵,硬脂酵,2-辛基癸酵等)。 本發明上述油性物質可單獮或绲合二種K上使用。 基於劑型穩定性,吸收力及/或低剌激潛力之覿 點而言,宜结合多種油性物質而使用。較佳组合可如混 合腊肪酸單氫酵_ (如十四酸異丙鹿)及二員酸二鹿(如 癸二酸二乙磨)κ適當重量比(如0.1〜10:1 U/ϊ),宜為 0.5〜2:l(w/w))。其最宜為重量比為l:lU/w)。 B藥組成物中油性物質比例宜為2〜50XU/»),又宜 為 10 〜40XU/V),最宜為 20 〜30XU/w)。 下列為本發明所用表面活性爾。 < 所用表面活性劑含製藥容許離子或非離子表面活性劑 ,宜為非離子表面活性劑含HLB數目不低於10。特言之 ,可為下列醚及_表面活性劑。 m -聚《乙烯烷艇(聚氧乙烯十八基醚,聚氧乙烯硬脂醚, 聚《乙烯十六基醚,聚氧乙烯十二基醚[拉洛馬可 (Lauronacrogol J.P.),聚氧乙稀二十二_ 等] -12 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國®家搮準(CNS > A4規格(ΉΟΧ297公釐) 4 5Ό 8 1 0 A7 B7 五'發明説明(") 酯 -聚氣乙烯山梨糖瞄肪醮 «氣乙烯山梨耱單*麻酸酯,聚《乙烯山梨糖單油 ($P Tween 20, Tween 4 0 , Tween 6 θ , Tv een β S.
Tween80,等,商品名) -聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(聚氣乙烯單油酸甘油酸· Κ «乙烯單《酸甘油酸(如硬豳酸聚《酯40J.P·),5Β®Ζ· 烯單十二酸甘油酯等> -脂肪酸五甘油酯 單十二酯五甘油醮•單十四酸五甘油酯,單油酸芄甘油 酯,單硬腊酸五甘油酯等 -脂肪酸甘油酸 單褎脂酸甘油酵等 本發明中上述表面活性劑可單獨或逋合二_以上®^ •醫藥姐成物中表面活性劑比例宜為 又宜為0. δ〜5X(w/w}· 鲤濟部中*#率局Λ工洧费含作社印寒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明中所用親水性》霣可為任何製藥容許物質巧可 分败黏两度至液龌•因而,含下列有機或嫵機親水性_ 質〇 ⑴有機ft質 (U天然》合物:阿拉伯膠,瓜膠•庙角菜謬·西黃譬 謬,采醪,费粉•合成生物聚合黷,明隳· 醣蛋白,爾I期稍,鐵維索 <ii)半合成聚合ft:甲基纖雄索,乙基供雄素,羥乙基 -1 3- 本紙張尺度適用中困國家揉牟(CNS > Α4规格< 2丨0X297公釐}
4608 1 G 鯉濟部中央標準局員工消费合作社印11 A 7 B7 五、發明说明(〇) 繼雄素,羥丙基纒維素,羧甲基纖維素銪,羧甲基纖 雄索鈣,羧甲基澱粉,海藻酸納,海餹酸丙烯甘油釀· (iii)合成聚合物:羧乙烯聚合物(Carbopol), »Z烯 酸,聚乙烯毗咯啶酮,聚乙烯甘油,聚乙烯甲基醚, 聚丙烯酸銷 ⑵無機物霣 合成矽酸鋁,合成矽酸錤,鋁矽酸眹,矽騵氣化物等· 本發明醫藥组成物中親水性物質比例榛由欲得醫藥组 成物黏费度而定,宜為t) . 1〜1 〇 X (w / « ),又宜為〇 * 5〜2 X (w/w), 此外,本發明醫藥组成物為安全起見宜維持恆定的PH 値*因此, 可加入適最pH控制劑如級街掖,NaOH溶液 ,等《 ?8範園宜為3.5-6,更宜為4-5。 除上述成份可視需要加入習用賦形剤(如凡士林•丙 烯乙二酸等),穩定Μ (抗氣化劑等>,«色«,甜味爾· 芳番两,稀轉W,防腐W (如對羥苯甲酸鹽,benzalkoniu* chloride,山梨酸,等},及其它可抗防治病之藥物。 本發明β藥組成物可依下法製得》 ⑴此步驟為製備含该巨50頃抗生素化合物(0或其製藥容許β · 油性物及表面活性劑之溶掖: (2)此步驟含混合此溶掖與水而得乳液;且 ⑶此步驟含於攪拌下混合乳液舆該親水性物質,且任意 ΡΗ控制劑β此外,此步《亦可含将该親水性物質, 本紙張尺度適用中國困家梂準{CNS)A4規格(2丨OX297公釐) ----L- 1 --I .衣— I (請先Μ讀背面之注項再本頁) 訂 4§08 1 Ο Α7 Β7 經濟部中央揉準局男工消费合作社印ft 五、發明説明( 13 ) 1 1 且任 意pH控 制刪琨合與水 ,且 再將其於 授 拌下 混合 1 1 | K上 述製 得 乳液。 1 ! 步驟 ω宜 於 并溫下•如50-901C , 宜為60- 801 下 進行。 S. 請 ώ 1 I 步》 ⑵中 所 用水宜先預热至 步鼸 (1>所製得 溶 液之 溢度, 聞 讀 1 1 I 宜將所 得轧液 於進行步»饯前 冷卻 至缠溫(如30它) 0 背 之 1 巨381^索化雜①或其製藥容 許》 之劑躉可 視 病人 年聆 注 意 -ΛΓ 1 I ,疾病 嚴垂 程 度種而定•一般 毎日 _躉約含 0 . 001" im* Ψ 項 再 1 1 j ICOOwe ,宜 為 0.005 ~ SOOwg. 更宜 為0.01〜 100ag之有 ¥ 本 故成份 〇 — 般 平均箪一繭Μ約 為0 . 01ng t 0 * 05 1S > 0.1 頁 I | 飄g » 〇. 5mg , 1 鼸g· 5ig > 1〇mg, 25 sSft 50ng c > 1 1 轚藥 姐成 物 中巨琢索化合物(0之 比例宜為 m 姐成 物之 1 1 0.001- 20* U/ v),又宜為0_ 01 -10X (¥/») 0 1 訂 1 例子 下列 實豳 例 可用K鬮明本發 明, 但本發明 m 鼷不 限於 i ί 此。 1 I 例1 1 1 將下 列成 份 (a> , (b),及(c> 於 60-80t:下 混 合而 疲,加 入已 預 热至 60-801C 之(d)。 將混合物 以 均霣 器乳 1 1 化並將 所得 乳 液冷郤至30t: » 加入 (e)並攪拌混合物可 Γ 得易塗 佈乳 液 形式之醫藥組成 物。 1 1 處 方(1) (X » /* ) 1 1 (a) FK506 0 . 1^ I i (b)十 四酸 異 丙® 25.0 1 1 (c)聚 氣乙 烯 [5 · 5]十六基醚 5,0 1 1 (d) m 水 68.9 1 1 (e ) Ca r b ο p 〇 1 940 1 . 0 1 1 本紙張尺度適用中興國家揉準(CNS > Α4此格U10X297公釐) -15- 450810 A7 B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印掣 五、發明説明(14 ) 例2 依例1之方法可製得翳槩姐成物(處方⑵ >,除加入(e) 後. 將混 合 物 以逋量1H HaOH (f )媚至 Ρ Η 4 , .0 〇 例3 依例1 及例 2之方法可製得醫薬組成物< 〔處 方⑶及處 ⑷) ο 處方 〇 處方(*) (X v / w) (X w/ν) (a ) FK506 0.1 0.1 (b) 十四 酸 異 丙酷 25. 0 25.0 (c) 聚氧 乙 烯 [7]十六基醚 5.0 - (c) 聚氧 乙 烯 [10]油酸醚 - 5 . 0 (d) 純水 68 . 9 68.9 (e ) C a r b 0 Ρ ο I 940 1.0 1.0 (f ) IN Η aOH溶液 q . s « q . s 例4 依 例1 及 例 2之方法苟製 得轚藥組 成物 (處 方© -⑻ (諳先閲讀背面之注^^項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 450 8 10 A7 B7 五、發明説明(15 ) 餘濟部中央榇準局貝工消費合作社印家 處方 ω (动 (X w/ W ) (% v/ V ) (% w f Η )(% v/w) (a) FK506 0 . 1 〇. 1 0.1 0 . 1 (b) 十 四酸 異 丙 , 25 .0 25 .0 25 . 0 25 .0 (c) 單 十二 酸 五 甘 油 5 . 0 - - — (c ) 單 十四 酸 五 甘 油 - 5. 0 - - (c) 單 油酸 五 甘 油 擔 - 5.0 - (c) 單 硬脂 酸 五 甘 油 - - 一 5 . 0 (d) 纯 水 68 .9 68 .9 68 . 9 68 .9 (e) Ca r b ο p 〇 1 940 1 . 0 1 . 0 1.0 1 . 0 (f ) 1H NaOH溶液 q · S . q · S . q · s q * s . 例5 依 例 1及 例 2 之 方 法可 製得 齧藥 姐成 物(處 方 (9)-(12)) (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標车(CNS ) A4*L格(2丨0X297公釐) 450810 A7 B7 五、發明説明(lb ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 處方 (9) (10) (11) (12) (X v/v) (% w/w) {% w/v) (X w/w) (a) FK506 0.1 0.1 0.1 0.1 (b) 十四酸異丙酷 25.0 25.0 ' 25.0 25.0 (c) 單硬脂酸單甘油 5.0 - - - (c) 單硬朐酸聚乙烯甘油 - 5.0 - - ic) 聚氧乙烯[20]山梨糖單硬脂酸酯 - — 5.0 - (c) 聚氧乙烯[20]山梨糖單油酸酯 - - - 5.0 (d) 纯水 68.9 68.9 68.9 68.9 (e) Carbopo1 940 1.0 1.0 1.0 1.0 (f) IN NaOH溶液 q . S * q . S - q . s , q · S · 例 6 依例1及例2之方法可製得 路槩組 成物 (處方(13) 一 (16))。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 本紙張尺度適用中ffl國家櫺率(CNS > A4现格(210x297公釐) 4 5081 0 Α7 Β7 五、發明説明(17 ) 處方 (13) (14) (15) (16) (X v/w) (X v/v) (X v/v) (% w/v) (a) FK506 0.1 0.1 0.1 0.1 (b) 癸二酸二乙酿 25.0 25.0 25.0 (b) 油醯酵 - - 25.0 - (c) 聚氧乙烯[10]二十二醚 5.0 - - - (c) 聚氧乙烯[5.5]十六基链 - 5.0 - (c) 聚氧乙烯[21]十二醚 — - 5.0 — (c) 聚氧乙烯[20]山梨糖單油酸酷 - - - 5,0 (d) 純水 68.9 68.9 68.9 68.9 (e) Carbopo 1 940 1.0 1.0 1.0 1.0 (f) IN HaOH溶液 q, S* q . S . q * s * q . S * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央栋準局貝工消費合作社印袈 例7 將下列成份(a), (b),及(c)於60-80*C下混合而得溶 菝,加入已預热至60-8 〇υ之(dl)。將混合物K均質器化 並均質冷却至30 °C。 ( 加入由(e>, (d2),及(f)所製得膠,充分授拌混合物 可得易塗佈乳液形式之«槩組成物[處方(17)]。 -19- 本紙張尺度適用中國國家橾準< CNS > Α4%格(210X297公着) 4 5 0 8 1 Ο Α7 Β7 五、發明説明(18 ) 處方(17) U v/w) 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 (a) FK506 〇 . 1 (b) 十四酸異丙酯 25.0 (c) 聚氣乙烯[5 . 5]十六基醚 5.0 (dl )纯水 34.4 (e) Carbopol 940 1.0 (d2)純水 34.5 (f) 1N NaOH溶液 q . s . 钶8 依例7之方法可製得睡藥組成物(處方(18))。 處方(18)(X w, (a) FK506 0.1 (b>癸二酸二乙酯 25.0 (c>聚氧乙烯[20]山梨糖單油酸_ 5.0 (dl )純水 34.4 (e) Carbopol 940 1.0 (d2 )纯水 34.5 (f) IN NaOH溶液 q.s· 例9 依例7之方法可製得B藥组成物(處方(19)-(21) ~ 2 0 - 本紙張尺度適用中®國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇x297公着) I -- / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .45081 0 A7 B7 五、發明説明(19 ) 處方 (19) (20) (21) (Ji w/w) (% w/w) (X w/») (a) FK506 0.03 0.1 0.3 αυ十四酸異丙_ 20 20 20 (b2)癸二酸二乙酯 20 20 20 (c)聚氧乙烯[20]山梨糖單油酸_ 2.5 2.5 2.5 (dl> + (d2)炖水 56.47 56.4 56.2 (e) Carbopol 940 1.0 1.0 1.0 (f) IK NaOH溶液 q . S . q* S . q * s . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I衣· 丁 *-fl 經濟部中央楳率局貝工消費合作社印家 例10 下列為使用本發明B藥組成物澜試皮庙吸收度之方法 及结果。 皮虜吸收度試驗 使用上述製得處方2 , 3 , 7 ,12及20M進行活埋內 皮虜吸收度轼驗。 使用3隻雄7缠龄SD鼠作為試驗動物。將鼠置於 stereotactic器上仲馱,動剃刀剃除腹都毛,再施 以除毛乳液(Eva-Crean,由東京田邊躲藥廠製造)。 將JfeM乳液以除毛之皮慮部位K水洗10分鐘。將鼠放回 其鐮子並体息24小時。將®置於stereotactic器上仰臥 -21- 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS ) Μ現格(210X297公釐) 450810 A7 B7 五、發明説明(2〇 ) ,於鼠除毛腹部四角標定一饀2.4c«之長方肜.並 梅M 50»g試驗揉本。投予後1 . 3 , 5 , 8及24小時, MED TA-預處理針筒由鎖骨下靜脈抽〇.3ml血。充份混合 KEDTA後,將血冷[保存直到分析。 使用上述血樣本以ELISA使用過氧化海爲酶(如日本特 開平ΙΠ-9 2659所示)澍定血中FK506物質濃度。 計算各試驗樣本之皮虜吸收介質。结果列於表1 。表 1中,AUC(0-24hr)表為施用後0-24小時血液湄度-時間 曲線下之面稹。 表1 皮濟吸收介質(π = 3,平均士 S.E.) 試驗揉本 AUC [0-24hr] (ng.hr/al ) 處方2 >30 處方3 >30 處方7 >30 處方12 >30 處方20 >3 0 經濟部中央標率局貝工消費合作社印家 (請先聞讀背面之注意事項^莴本頁} 太琎明故爾 依本發明提供巨環類抗生素化合物0)之《藥組成物,尤為親 水性半固體成份以外用,其為路定,易梗用,使用感资 可接受,且具或低剌激潛力及/或改良疼虜穿«力。 本發明B藥组成物因巨3®頃抗生素化合物0)之槩理活性可防 -22- 本紙張尺度適用中國0家樣準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 4i〇8l0 A7 B7 五、發明说明( (請先聞讀背面之注f項再填W本頁) 治發炎性或增生性皮虜病或免疫仲介皮虜病(如乾癖, 異位皮虜炎,接觸性皮MT炎,鼴疹皮虜炎•皮腰HR彥, «1平苔《,天β瘡,球狀天Μ瘡,大泡性表皮《I懈,奪 麻疹,曲管水鼸,臁管炎,红斑,皮虜疇伊紅血球遇多 ,红斑性狼瘡症,瘦癒,及簇狀禿赛); 此外,醫薬組成物中所用活性成份巨環類抗生索化合物(I) 可防治下列疾病* 器官或姐鐵移植嫌斥,如心,瞀,肝,«β,皮虜, 角膜•肺,Κ,小腸,肢,肌肉,神經,椎和雄,赛, 肌雄纖母細胞,軟脅等; 番鶼移楦後移植物典寄主間反鼴; 自讎免疰疾病如Α涅性矚節炎,全身性红斑性狼瘡症, Hashiiito氏甲狀H!炎,多處硬化,重症肌無力,I型 _尿病,等; 及緘染以病廉撤生物(如Μ煙色尖鐮刀黷,里形 髮癖鏑等)· 輕濟部中央標隼局Λ工消费合作社印裂 眼自饉免疫疾病(如角腴结合胰炎,靑年结膜炎•结合 以Behcet氏症之葡萄膜炎,角膜炎,Μ疹角膜炎,維狀 角膜炎,角腰上皮營養不良,角瞑白斑•眼天_瘡, Mooren氏潰瘍,碾化,Graves氏限病,Vogt-Koyanagi-Harada症,乾雄角膜结合膜炎(乾眼),小水贿,虹膜睫 狀鼸,肉狀癱病,内分泌覼病,等>; -23- 本纸張尺度適用中a國家揉率(CNS > A4规格(210X297公釐) 4 5 0 8 1 ί Α7 Β7 五、發明説明(22 ) 可逆呼吸道障礙病[氣喘(如支氣管氣喘,過敏性氟喘, 内因性氣喘,外因性氣喘,及灰塵氣喘),尤為慢性或 無脊椎動物氣喘(如慢性氣喘及呼吸道高度反應)支氣管 炎等]; 黏瞑及血管發炎(如贯潰瘍,絕血性或栓塞性血管傷害, 絕血性腸病,腸炎,壊死性小腸结腸炎,结合Μ熱灼傷 之腸傷害.白三烯Β-4仲介疾病); 陽發炎/過敏(如腹痛,直腸炎.嗜伊紅血球過多性胃 腸炎,著色性薄麻炎,Crohn氏病及潰瘍性结腸炎) 食物相M,具徵狀且遠離胃腸道之過敏(如镉頭痛,鼻 炎及濕疹); 聚病(如慢性费炎,Goodpasture氐症,溶血性尿毒症, 糖尿性甭病); 神經性疾病(如多處肌炎,GuillaU-Barre症,Menier ffi症,多處神經炎,單一神經炎,腦栓塞,AlzheUer 氐症,帕金森氏(Parkinson’s)症,肌萎縮性側索硬化 ULS)及神經根病); 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腦絕血病(如頭外傷,腦出血(如铒蛛膜出血,大腦内出 血),腦栓塞,腦插塞,心動停止,中風.短暫缺血 (TIA),高壓性腦病); 内分泌病(如甲狀腺櫬能亢進及Basedow氐症); 血病(如纯紅细胞發育不全症,貧血,成形不全貧血, 自發性血小板減少紫斑病.自體免疫溶血性貧血,粒性 白血球缺乏症,惡性貧血,巨母紅血球貧血,及紅血球 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標率(0呢)戍4規#格(2丨0;<297公嫠> 4508 1 0 Α7 Β7 五、發明说明(25 ) 成形不能> : 骨病(如骨質疎鬆症>; 呼吸疾病(如肉狀瘤病.肺_維變性,及自發性間質肺 炎); 皮成病(如皮肌炎,一般白斑,一般魚麟癣,光過敏, 及皮T-细胞淋巴瘤): 循環病(如動脈硬化,動脈粥瘤硬化,主動脈炎,多数 结狀動脈炎,及心肌變性病); 瞭原病(如皮硬化,Wegener氏肉芽瘤,及Sjogren氏症); 肥胖病; 嗜伊紅血球通多筋膜炎; 牙周病(如牙齦受傷,牙周病,齒槽骨或齒骨質); 腎炎(血管球性腎炎); 男性禿髮,老年禿髮: 肌肉營養不良: 1S皮病及Sezary症;
Addison氏症: 染色通異常相W病(如唐氏症 經濟部中央梂準局員工消费合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性氧仲介疾病[如器官傷害(如與保存,移植相關之器 官(如心,肝,腎,消化道等)絕血性循環異常,或絕血 疾病(如栓塞,心梗塞等>); 腸疾病(如内毒素体克,假膜结腸炎,及接-或放射性-引發結腸炎); 賢病(如絕血惫性腎官能不足,慢性腎衮竭)ί -2 5 - 本紙張尺度適用中國困家榡牟((:邮)六4規/格(210乂297公羞)
450 8 1 C A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(4) 睇病(如肺氣或藥(如Paracort, bleo_ycin 等Η丨發 之中毐,肺癌,氣豳); 眼病{如内障,鏃貯存疾病(嫌質沈著病>·視網膜炎, 色貼,老年斑,玻璃狀疤,角膜齡性灼《>; 皮ΒΤ炎(如多形紅斑,線形免疫球蛋白Α大泡性皮虜炎· 堊霣皮虜炎); 及其它疾病(如齒《炎,牙周炎·敗血病,胰炎,及瓌 境污染(如空氣汚染)所引起之疾病,老化,致®劑,皮 虜瘙轉移,及低氣6病〉; 因组繊肢或白三烯C4釋放所引起之疾病; 血管成形術後及預防手術後黏合之冠狀動脲再狹窄; 自醱免疫疾病及發炎症狀(如初级黏膜水腫,自體免疫 萎缠性爾炎,未成熟停S,男性不孕症,青少年耱尿病 ,尋常天疤瘡,天疤言,交《神經糸眼病,眼鏡引發之 Μ萄膜炎,自發性白血球減少,活性急性肝炎,自發性 肝硬化,盤狀红斑性狼會症,自體免疫睪九炎,明節炎 (如變形性两節炎 >,或多處軟骨炎): 人免疫不全病毒(HIV)戚染,AIDS; 遇敏性结合瞑炎; 外傷,灼傷或手術引發之K厚性《及瘢窗》 此外,巨生索化合物①具有肝再生活性及/或剌撖肝 肥厚及增生* 因此,本發明翳_組成物可防治肝病[如免疫遣傅疾 病< 如慢性自鱧免疫肝病如自》免疫肝病,初级瞻硗化 或管«化),部份肝切除,急性肝铕死(如毒索引起壞 死,病*性肝炎,休克或缺氣症>,B型肝炎,非A-非 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 本紙張尺度遍用中ββ家梯率(CNS > Α4规格(2丨0ΧΜ7公* > 450810 A7 B7 五、發明説明(25 ) B-肝炎,肝硬炎,及肝衰竭(如暴發性肝炎,後期引發 肝炎及急性之慢性肝衰娼(慢性肝衰竭之急性肝衰娟))° 此外,本發明«槩組成物因其有用槩理活性而可防治 各種疾病,如增強化學療法效用,巨细胞毒感染活性, 抗發炎活性,胜肽基-脯胺醢基異構轉化酶或旋轉酶、 防瘡活性、抗腫瘤活性等。 本發明路藥組成物之各種處方中,可降低皮成刺激力 者尤具價值K防治皮濟異位及其它疾病,處方中具有高 皮*吸收力者尤可用K防治皮成乾癖及其它皮虜疾病。 ----l·----T- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準<〔奶)六4規(格(210:><297公着>
Claims (1)
- 450 8 1 Α8 Β8 C8 六、申請專利範圍 公告衣 第87102169號「一種防治&#^之至環類抗生素醫藥組成物j專利案 (89年3月10日修正) A申請專利範圍: 1. 一種防治皮虜病之酱藥組成物,其含17-烯丙基·1,14-二羥基-12-【2-(4-羥基-3-甲氧環己基)-1-甲基乙烯基卜 23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噚-4-氮 三環[22.3.1.0U卜二十八-18-烯基-2,3,10,16-四酮之巨 環類抗生索化合物或其製薬容許鹽,油性物,表面活 性劑,對液體能給予黏度之親水性物質,及水;其中 該油性物爲選自二元酸二酯·脂肪酸單元醇酯及彼等 海合物;該表面活性劑爲選自聚氧乙烯烷醚*聚氧乙 烯山梨糖脂肪酸酯,聚乙二醇脂肪酸圈*脂肪酸五甘 油酯,及脂肪酸甘油_ ;該親水性物質係選自天然聚 合物、半合成聚合物、合成聚合物、皂土、合成矽酸鎂, 鋁矽酸鎂及二氧化矽;該表面活性劑,該油性物及該親水 性物質相對於組成物總重量之比例各爲0.1~15%(w/w>, 2〜50%(w/w),及 0.1 〜10%(w/w)且其 pH 範圍爲 3,5 至 6 » 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中該油性物 爲十四酸異丙酯及/或癸二酸二乙酯· 3. 如申請專利範圍第1項之轚藥組成物,其中該親水性 物質爲羧乙烯聚合物》 4. 如申請專利範圈第1項之醫藥組成物,其中該界面活 性劑爲聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯。 5. 如申猜專利範圍第4項之醫菜組成物·其係藉以添加 pH控制劑以調節PH至約爲4-5 · 本紙張尺度適用t國困家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 請 先 閱 讀 背 ΰ 之 注 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 公告衣J 80^^(句年"補充 9β14479Ν 申請曰期 February 17, 1998 案 號 87102169 麵 別 以上各棚由本局填拄) Α4 C4 450810 餮鋈專利説明書 發明 新型 名稱 -發明^ 一、創作人 中 文 英文 姓 國 名 箝 住、居所 姓 名 (名稱> —種防治皮《病之巨環類抗生索醫薬組成物(88年5月28日修ρ NACROLIDES ANTIBIOTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION POR PREVENTING AND TREATING SKIN DISEASES 之男聰彥曰 雅文俊 中条田田皆 山下上蠢6 * 響 _*| 12 3 4 1 男 文 條 5. 伊吹林太(伊吹υ >太) 6. 大西倫夫 盯 2 路 40造 0-7 北 -3町寺 6 1 —Μ 2 o 3-13-2玄天 好2--320東峨 匕ICO I βΕ 之2 1 3山5S 庫東1-盯小霣 武和田本區京 南大新西北右 市市市市市市 崎西西田鄯都 .JB川川池京京 12 3 4 5 6 I 裝 订 0 經濟部中央揉率局Λ工消费合作杜印裂 線 三、申請人 住、居所 (事简) 代表人 姓 名 日本 大阪市中央匾道修盯三丁目4番7號 本紙張尺度適用中困國家榡準(CNS > Α4规格(2丨0><297公釐) 4508 經濟部t央樣準局Λ工消费合作杜印*五、發明说明(5 Η (?{ A7 B7 V094/28894刊載一種洙«其含巨掘餓化合物①成其製 藥容許鹽,足量之溶解/吸收促雄劑,液體基霣*及住 意乳化覿及/或坩稠劑(rheology nodifier) ° 因it,軟膏主使用於治療皮庙病。但,需因不同瞌床 病及不同施用都位逋Μ不同剤型。 。 本發明之發明者研發含ΡΚ506物在内之式(I >化合物 之可能β槩组成物.並研究出—種劑型具許多欲得 特性,如高安定性,高度皮斑吸收性及/成飫皮虜剌激 性。因ft,本發明可製得含該运激勘索化合物之親水性半 固賵成份以外用。 發明之揭示 依本發明提供於一種®藥姐成物其含巨環化合物① 成其製藥容許鹽,油性物,表面活性劑,親水性物霣, 及水且任意含pH控制劑。 本發明所用巨灌動化合物可由下式(I )表示。 2 2 R - R本紙張尺度適用中國困家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 450810 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印^ A7 B7 ,五、發明説明(i〇 ) j補充表作 磨.硬脂酸丁酿,硬胞酸異十六酯,異辛酸十六_,十二 酸乙酯,十二酸異丙醮,十二酸己酷,油酸乙®,油酸 癸酯,油酸油_,十四酸十八酷,二甲基辛酸己基癸_ .新癸酸辛基癸酯,等) -二員酸二_(己二酸二異丙己二酸二甲fe,己二酸 二乙磨,己二醸二異丁醅,癸二酸二乙S,癸二酸二異 丙酯,癸二酸二丙酿,酞二酸二乙酷,庚二酸二乙酯等) -酵(油酵,十六酵,硬脂酵,2-辛基癸酵等)。 本發明上述油性物質可單獮或绲合二種K上使用。 基於劑型穩定性,吸收力及/或低剌激潛力之覿 點而言,宜结合多種油性物質而使用。較佳组合可如混 合腊肪酸單氫酵_ (如十四酸異丙鹿)及二員酸二鹿(如 癸二酸二乙磨)κ適當重量比(如0.1〜10:1 U/ϊ),宜為 0.5〜2:l(w/w))。其最宜為重量比為l:lU/w)。 B藥組成物中油性物質比例宜為2〜50XU/»),又宜 為 10 〜40XU/V),最宜為 20 〜30XU/w)。 下列為本發明所用表面活性爾。 < 所用表面活性劑含製藥容許離子或非離子表面活性劑 ,宜為非離子表面活性劑含HLB數目不低於10。特言之 ,可為下列醚及_表面活性劑。 m -聚《乙烯烷艇(聚氧乙烯十八基醚,聚氧乙烯硬脂醚, 聚《乙烯十六基醚,聚氧乙烯十二基醚[拉洛馬可 (Lauronacrogol J.P.),聚氧乙稀二十二_ 等] -12 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國®家搮準(CNS > A4規格(ΉΟΧ297公釐) 450 8 1 Α8 Β8 C8 六、申請專利範圍 公告衣 第87102169號「一種防治&#^之至環類抗生素醫藥組成物j專利案 (89年3月10日修正) A申請專利範圍: 1. 一種防治皮虜病之酱藥組成物,其含17-烯丙基·1,14-二羥基-12-【2-(4-羥基-3-甲氧環己基)-1-甲基乙烯基卜 23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噚-4-氮 三環[22.3.1.0U卜二十八-18-烯基-2,3,10,16-四酮之巨 環類抗生索化合物或其製薬容許鹽,油性物,表面活 性劑,對液體能給予黏度之親水性物質,及水;其中 該油性物爲選自二元酸二酯·脂肪酸單元醇酯及彼等 海合物;該表面活性劑爲選自聚氧乙烯烷醚*聚氧乙 烯山梨糖脂肪酸酯,聚乙二醇脂肪酸圈*脂肪酸五甘 油酯,及脂肪酸甘油_ ;該親水性物質係選自天然聚 合物、半合成聚合物、合成聚合物、皂土、合成矽酸鎂, 鋁矽酸鎂及二氧化矽;該表面活性劑,該油性物及該親水 性物質相對於組成物總重量之比例各爲0.1~15%(w/w>, 2〜50%(w/w),及 0.1 〜10%(w/w)且其 pH 範圍爲 3,5 至 6 » 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中該油性物 爲十四酸異丙酯及/或癸二酸二乙酯· 3. 如申請專利範圍第1項之轚藥組成物,其中該親水性 物質爲羧乙烯聚合物》 4. 如申請專利範圈第1項之醫藥組成物,其中該界面活 性劑爲聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯。 5. 如申猜專利範圍第4項之醫菜組成物·其係藉以添加 pH控制劑以調節PH至約爲4-5 · 本紙張尺度適用t國困家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 請 先 閱 讀 背 ΰ 之 注 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
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