JPH05155770A - 懸濁性組成物 - Google Patents
懸濁性組成物Info
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- JPH05155770A JPH05155770A JP3293148A JP29314891A JPH05155770A JP H05155770 A JPH05155770 A JP H05155770A JP 3293148 A JP3293148 A JP 3293148A JP 29314891 A JP29314891 A JP 29314891A JP H05155770 A JPH05155770 A JP H05155770A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】１７−アリルまたはエチル−１，１４−ジヒド
ロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．
３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオンで代表されるトリシクロ化合物又
はその塩の平均粒径５μｍ以下の微粉末と、医薬的に受
容な界面活性剤と、任意に水性媒体を含有することから
なる懸濁性組成物。 【効果】上記のトリシクロ化合物およびその医学的に受
容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用などを有
し、この懸濁性組成物は経口剤もしくは点眼剤として有
用である。
ロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．
３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオンで代表されるトリシクロ化合物又
はその塩の平均粒径５μｍ以下の微粉末と、医薬的に受
容な界面活性剤と、任意に水性媒体を含有することから
なる懸濁性組成物。 【効果】上記のトリシクロ化合物およびその医学的に受
容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用などを有
し、この懸濁性組成物は経口剤もしくは点眼剤として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、トリシクロ化合物ま
たはその医薬的に受容な塩の微粉末と医薬的に受容な界
面活性剤とを含有することからなる懸濁性組成物に関す
る。ことに、この発明の懸濁性組成物は経口剤もしくは
点眼剤として有用である。
たはその医薬的に受容な塩の微粉末と医薬的に受容な界
面活性剤とを含有することからなる懸濁性組成物に関す
る。ことに、この発明の懸濁性組成物は経口剤もしくは
点眼剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術、および発明が解決しようとする課題】こ
の発明で使用される後述の一般式（Ｉ）で示されるトリ
シクロ化合物およびその医薬的に受容な塩は、優れた免
疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あ
るいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反
応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の治療および
予防に有用であることが知られている（特開昭６１−１
４８１８１号、ヨーロッパ特許公開第０３２３０４２
号）。
の発明で使用される後述の一般式（Ｉ）で示されるトリ
シクロ化合物およびその医薬的に受容な塩は、優れた免
疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器あ
るいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反
応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の治療および
予防に有用であることが知られている（特開昭６１−１
４８１８１号、ヨーロッパ特許公開第０３２３０４２
号）。
【０００３】とりわけ、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０
６），ＦＲ９００５２０，ＦＲ９００５２３及びＦＲ９
００５２５は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ）属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉ
ｓ）Ｎｏ．９９９３（微工研条寄第９２７号）もしく
は、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペ
シース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕ
ｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（微工研条寄第
９２８号）により産生される物質であり、特に下記構造
式で示されるＦＫ５０６物質の極めて優れた免疫抑制作
用は、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防や眼科
領域における疾病等の治療および予防にも有用であるこ
とが明らかとなっている。 ＦＫ５０６物質
６），ＦＲ９００５２０，ＦＲ９００５２３及びＦＲ９
００５２５は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ）属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉ
ｓ）Ｎｏ．９９９３（微工研条寄第９２７号）もしく
は、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペ
シース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕ
ｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（微工研条寄第
９２８号）により産生される物質であり、特に下記構造
式で示されるＦＫ５０６物質の極めて優れた免疫抑制作
用は、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防や眼科
領域における疾病等の治療および予防にも有用であるこ
とが明らかとなっている。 ＦＫ５０６物質
【０００４】
【化２】
【０００５】化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒド
ロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．
３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）の注射剤や経口用カプセル剤は
既に研究されているが、簡便性の点から、経口用カプセ
ル剤は注射剤よりも好ましいものの、投与量を更に微調
整する必要がある、あるいは、小児にも服用が容易な製
剤が必要等の理由から、経口による吸収性の優れた液剤
の開発が望まれていた。
ロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．
３．１．０4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）の注射剤や経口用カプセル剤は
既に研究されているが、簡便性の点から、経口用カプセ
ル剤は注射剤よりも好ましいものの、投与量を更に微調
整する必要がある、あるいは、小児にも服用が容易な製
剤が必要等の理由から、経口による吸収性の優れた液剤
の開発が望まれていた。
【０００６】又、この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）を
眼科領域で使用する場合、経口や筋注、静注等で体内投
与すると、全身性の副作用の発現が懸念される。従っ
て、このような副作用の発現を少なくし、かつ少量の投
与量で所期の目的を達することができる製剤として眼科
領域では局所投与用の点眼剤が好ましい。しかしなが
ら、本発明のトリシクロ化合物（Ｉ）は、有機溶媒や油
脂類にはよく溶けるが水に極めて難溶のため、該化合物
を眼科領域で用いるには、一般の難溶性薬物と同様に、
油性点眼剤にするか、あるいは眼軟膏剤等に調製するし
かなかった。ところが、該化合物の油性点眼剤や眼軟膏
剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）の眼内移行性が極めて悪
いという欠点に加え、一過性の視力障害や不快感を伴う
ため、実用的な点眼剤とは言いがたい。
眼科領域で使用する場合、経口や筋注、静注等で体内投
与すると、全身性の副作用の発現が懸念される。従っ
て、このような副作用の発現を少なくし、かつ少量の投
与量で所期の目的を達することができる製剤として眼科
領域では局所投与用の点眼剤が好ましい。しかしなが
ら、本発明のトリシクロ化合物（Ｉ）は、有機溶媒や油
脂類にはよく溶けるが水に極めて難溶のため、該化合物
を眼科領域で用いるには、一般の難溶性薬物と同様に、
油性点眼剤にするか、あるいは眼軟膏剤等に調製するし
かなかった。ところが、該化合物の油性点眼剤や眼軟膏
剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）の眼内移行性が極めて悪
いという欠点に加え、一過性の視力障害や不快感を伴う
ため、実用的な点眼剤とは言いがたい。
【０００７】従って、トリシクロ化合物（Ｉ）の眼科領
域への適用に際しては、同化合物の眼内移行性が改善さ
れ、かつ前記のような欠点が改善された点眼剤の開発が
強く望まれていた。
域への適用に際しては、同化合物の眼内移行性が改善さ
れ、かつ前記のような欠点が改善された点眼剤の開発が
強く望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明によれば、一般
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ
5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基
を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ
基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以
上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、ま
たはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘ1は
水素原子またはヒドロキシ基、、Ｘ2は水素原子、また
はＸ1とＸ2は一緒になってオキソ基または式−ＣＨ2Ｏ
−で表わされる基を、Ｙ1は水素原子またはヒドロキシ
基、Ｙ2は水素原子、またはＹ1とＹ2は一緒になってオ
キソ基、式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わさ
れる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキ
ル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ13、Ｒ14、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立
して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20およびＲ21は、
独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ20ａと水素
原子）および（Ｒ21ａと水素原子）であってもよく、Ｒ
20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオ
キシ基、もしくは式ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3で表わ
される基、またはＲ21ａは保護されたヒドロキシ基を表
わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共になってエポキシ
ド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１，２ま
たは３を表わす。
5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基
を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ
基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以
上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、ま
たはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘ1は
水素原子またはヒドロキシ基、、Ｘ2は水素原子、また
はＸ1とＸ2は一緒になってオキソ基または式−ＣＨ2Ｏ
−で表わされる基を、Ｙ1は水素原子またはヒドロキシ
基、Ｙ2は水素原子、またはＹ1とＹ2は一緒になってオ
キソ基、式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わさ
れる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキ
ル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ13、Ｒ14、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立
して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20およびＲ21は、
独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ20ａと水素
原子）および（Ｒ21ａと水素原子）であってもよく、Ｒ
20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオ
キシ基、もしくは式ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3で表わ
される基、またはＲ21ａは保護されたヒドロキシ基を表
わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共になってエポキシ
ド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１，２ま
たは３を表わす。
【００１１】上記の意味に加え、さらにＹ1とＹ2、Ｒ10
およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる
窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環
基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル
基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換
されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基およ
び式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基から選ばれ
る１以上の基によって置換されていてもよい）で示され
るトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩の平均
粒径５μｍ以下の微粉末と医薬的に受容な界面活性剤
と、任意に水性媒体を含有することを特徴とする懸濁性
組成物が提供される。
およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる
窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環
基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル
基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換
されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基およ
び式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基から選ばれ
る１以上の基によって置換されていてもよい）で示され
るトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩の平均
粒径５μｍ以下の微粉末と医薬的に受容な界面活性剤
と、任意に水性媒体を含有することを特徴とする懸濁性
組成物が提供される。
【００１２】この発明は、また上記の懸濁性組成物の製
法を提供するものである。この発明の記載において、こ
の発明の範囲内に包含される種々の定義の好ましい例お
よび説明を以下詳細に説明する。「懸濁性組成物」と
は、水性媒体に懸濁しうる組成物を意味し、水性媒体に
懸濁させたもの及び、用時に水性媒体に懸濁させるもの
が含まれる。
法を提供するものである。この発明の記載において、こ
の発明の範囲内に包含される種々の定義の好ましい例お
よび説明を以下詳細に説明する。「懸濁性組成物」と
は、水性媒体に懸濁しうる組成物を意味し、水性媒体に
懸濁させたもの及び、用時に水性媒体に懸濁させるもの
が含まれる。
【００１３】「低級」とは特に指示がなければ、炭素原
子１〜６を有する基を意味するものとする。「アルキル
基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族
炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げ
られる。
子１〜６を有する基を意味するものとする。「アルキル
基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族
炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げ
られる。
【００１４】「アルケニル基」の好ましい例としては、
１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭
化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル
（たとえばアリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、
ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げら
れる。「アリール基」の好ましい例としては、フェニ
ル、トリル、クメニル、キシリル、メシチル、ナフチル
等が挙げられる。
１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭
化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル
（たとえばアリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、
ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げら
れる。「アリール基」の好ましい例としては、フェニ
ル、トリル、クメニル、キシリル、メシチル、ナフチル
等が挙げられる。
【００１５】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、例えば、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメ
チル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような
１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに
好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリ−ルシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。
な保護基としては、例えば、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメ
チル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような
１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに
好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリ−ルシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。
【００１６】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシへキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシへキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１７】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
してもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
してもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００１８】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低
級）アルカノイル基等が挙げられる。
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低
級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００１９】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有していてもよいＣ1〜Ｃ4アル
カノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カ
ルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ
基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハ
ロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのう
ち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシ
プロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファース
ルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベ
ンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが
挙げられる。
としては、カルボキシを有していてもよいＣ1〜Ｃ4アル
カノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カ
ルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ
基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハ
ロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのう
ち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシ
プロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファース
ルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベ
ンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが
挙げられる。
【００２０】「５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ま
しい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等
が挙げられる。トリシクロ化合物（Ｉ）の医薬的に受容
な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩
であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ま
しい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等
が挙げられる。トリシクロ化合物（Ｉ）の医薬的に受容
な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩
であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００２１】トリシクロ化合物（Ｉ）において、コンホ
ーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する
光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異
性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあ
るいは異性体もこの発明の範囲に包含される。この発明
において、上記のトリシクロ化合物（Ｉ）およびその塩
は、平均粒径５μｍ以下の微粉末として使用することが
要求される。粉末は、結晶状でも無晶状の何れでもよ
い。微粉末は、好ましくは平均粒径３μｍ以下である。
さらに、微粉末は、平均粒径２μｍ以下、例えば０.９
μｍ、０.８μｍ、０.７μｍであることができる。この
ような微粉末は、懸濁タイプの点眼剤に好ましいとされ
る粒子径７５μｍ以下（日本薬局方中点眼剤の解説参
照）や通常の粒子径と考えられる１０μｍ程度と比較し
て、有意に小さな粒子径ということができる。
ーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する
光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異
性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあ
るいは異性体もこの発明の範囲に包含される。この発明
において、上記のトリシクロ化合物（Ｉ）およびその塩
は、平均粒径５μｍ以下の微粉末として使用することが
要求される。粉末は、結晶状でも無晶状の何れでもよ
い。微粉末は、好ましくは平均粒径３μｍ以下である。
さらに、微粉末は、平均粒径２μｍ以下、例えば０.９
μｍ、０.８μｍ、０.７μｍであることができる。この
ような微粉末は、懸濁タイプの点眼剤に好ましいとされ
る粒子径７５μｍ以下（日本薬局方中点眼剤の解説参
照）や通常の粒子径と考えられる１０μｍ程度と比較し
て、有意に小さな粒子径ということができる。
【００２２】この発明に用いるトリシクロ化合物（Ｉ）
およびその塩の微粉末は、例えば次の方法で作ることが
できる。原料のトリシクロ化合物（Ｉ）（以下その塩も
含む）を溶液とする工程と、その溶液から析出させる工
程とからなる。溶液とする際に用いる溶媒としては、化
合物（Ｉ）を溶解しうる有機溶媒、ことに化合物（Ｉ）
に対する溶解能が大で水と相溶性の有機溶媒、例えばエ
タノールのようなアルコール類、またはアセトン、アセ
トニトリル、ジオキサン等が好ましい。その使用量は、
化合物（Ｉ）に対して３〜１０倍量が好ましい。溶液に
は界面活性剤例えば非イオン界面活性剤を添加する必要
がある。この添加は、化合物（Ｉ）を溶解する前に前記
の溶媒に予め加えておくか、または予め界面活性剤の水
溶液を作って行なってもよい。
およびその塩の微粉末は、例えば次の方法で作ることが
できる。原料のトリシクロ化合物（Ｉ）（以下その塩も
含む）を溶液とする工程と、その溶液から析出させる工
程とからなる。溶液とする際に用いる溶媒としては、化
合物（Ｉ）を溶解しうる有機溶媒、ことに化合物（Ｉ）
に対する溶解能が大で水と相溶性の有機溶媒、例えばエ
タノールのようなアルコール類、またはアセトン、アセ
トニトリル、ジオキサン等が好ましい。その使用量は、
化合物（Ｉ）に対して３〜１０倍量が好ましい。溶液に
は界面活性剤例えば非イオン界面活性剤を添加する必要
がある。この添加は、化合物（Ｉ）を溶解する前に前記
の溶媒に予め加えておくか、または予め界面活性剤の水
溶液を作って行なってもよい。
【００２３】次に、得られる溶液は結晶を析出させるた
めの水を加え、十分に攪拌し、結晶を析出させる。さら
に得られる結晶含有の混合物を必要に応じ熟成、濃縮ま
たは微細化処理（超音波処理など）を行ない、最後に混
合物を所定の孔径を有するフィルター（例えば０.４５
μｍのミリポアフィルター）を通過させることにより、
所望の粒径を有する微粉末（通常微細結晶からなる）を
得るか、もしくは上記の微細化処理の後にそのまま凍結
乾燥することにより所望の粒径を有する微粉末の凍結乾
燥品を得ることができる（その場合は界面活性剤も同時
に含まれる）。
めの水を加え、十分に攪拌し、結晶を析出させる。さら
に得られる結晶含有の混合物を必要に応じ熟成、濃縮ま
たは微細化処理（超音波処理など）を行ない、最後に混
合物を所定の孔径を有するフィルター（例えば０.４５
μｍのミリポアフィルター）を通過させることにより、
所望の粒径を有する微粉末（通常微細結晶からなる）を
得るか、もしくは上記の微細化処理の後にそのまま凍結
乾燥することにより所望の粒径を有する微粉末の凍結乾
燥品を得ることができる（その場合は界面活性剤も同時
に含まれる）。
【００２４】上記の微粉末もしくは、その凍結乾燥品の
調製は、さらに必要に応じ、凝集防止剤、消泡剤、等張
化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤などを適宜添加した上
で、行なってもよい。この発明に用いる医薬的に受容な
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤が好ましい。
非イオン界面活性剤の具体例としては、次のものが挙げ
られる。 Ａ．エーテル型 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル。 Ｂ．エーテルエステル型 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビタン）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステ
ル。 Ｃ．エステル型 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル。
調製は、さらに必要に応じ、凝集防止剤、消泡剤、等張
化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤などを適宜添加した上
で、行なってもよい。この発明に用いる医薬的に受容な
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤が好ましい。
非イオン界面活性剤の具体例としては、次のものが挙げ
られる。 Ａ．エーテル型 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル。 Ｂ．エーテルエステル型 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビタン）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステ
ル。 Ｃ．エステル型 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル。
【００２５】非イオン界面活性剤は、ＨＬＢ９以上で人
体に無害であるのが好ましく、より好ましくは、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。この発
明の懸濁性組成物中の界面活性剤の添加量は、化合物
（Ｉ）１に対して、０.０１〜５（重量比）、好ましく
は０.１〜１（重量比）である。又、この発明の懸濁性
組成物中のトリシクロ化合物（Ｉ）の含有濃度は特に限
定されないが、水性媒体を添加した後の重量％が、好ま
しくは０.００１〜２重量％、より好ましくは０.０１〜
１重量％であり、又界面活性剤の含有濃度は、その種類
によっても異なるが、水性媒体を添加した後の重量％が
通常０.００１〜１重量％、より好ましくは０.００５〜
０.２重量％である。
体に無害であるのが好ましく、より好ましくは、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。この発
明の懸濁性組成物中の界面活性剤の添加量は、化合物
（Ｉ）１に対して、０.０１〜５（重量比）、好ましく
は０.１〜１（重量比）である。又、この発明の懸濁性
組成物中のトリシクロ化合物（Ｉ）の含有濃度は特に限
定されないが、水性媒体を添加した後の重量％が、好ま
しくは０.００１〜２重量％、より好ましくは０.０１〜
１重量％であり、又界面活性剤の含有濃度は、その種類
によっても異なるが、水性媒体を添加した後の重量％が
通常０.００１〜１重量％、より好ましくは０.００５〜
０.２重量％である。
【００２６】この発明の懸濁性組成物は、さらに所望に
より、凝集防止剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、Ｄ−マンニトールなど）、消泡剤（例えばシ
メチコンのようなシリコンなど）、等張化剤（例えば塩
化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸一
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存
剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラ
ベンなど）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マル
トース等の糖類、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒア
ルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例
えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル
酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリア
クリル酸塩など）のような液剤、又点眼剤に通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
より、凝集防止剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、Ｄ−マンニトールなど）、消泡剤（例えばシ
メチコンのようなシリコンなど）、等張化剤（例えば塩
化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸一
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存
剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラ
ベンなど）、増粘剤（例えば乳糖、マンニトール、マル
トース等の糖類、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒア
ルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例
えばコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ポリアクリル
酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリア
クリル酸塩など）のような液剤、又点眼剤に通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
【００２７】この発明の懸濁性組成物は、前述のように
して得られたトリシクロ化合物（Ｉ）およびその塩の平
均粒径５μｍ以下の微粉末、もしくはその凍結乾燥品
に、界面活性剤またはその水溶液（トリシクロ化合物
（Ｉ）が凍結乾燥品の場合は必要に応じ）、さらに凝集
防止剤、消泡剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤な
どを必要に応じて適宜添加し、よく混合することにより
製造することができる。
して得られたトリシクロ化合物（Ｉ）およびその塩の平
均粒径５μｍ以下の微粉末、もしくはその凍結乾燥品
に、界面活性剤またはその水溶液（トリシクロ化合物
（Ｉ）が凍結乾燥品の場合は必要に応じ）、さらに凝集
防止剤、消泡剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤な
どを必要に応じて適宜添加し、よく混合することにより
製造することができる。
【００２８】トリシクロ化合物（Ｉ）の安定性を考慮す
ると、用時に水性媒体を添加して水性懸濁液として使用
するのが好ましい。本願製剤にて使用されるトリシクロ
化合物（Ｉ）の治療有効量は、治療する患者個々の年齢
および疾病の程度により変化するが、通常、有効成分１
日約０.０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０.１〜５００
ｍｇ、さらに好ましくは０.５〜１００ｍｇが疾患の治
療に用いられ、一般に１回平均約０.５ｍｇ、１ｍｇ、
５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、５００ｍｇが投与される。
ると、用時に水性媒体を添加して水性懸濁液として使用
するのが好ましい。本願製剤にて使用されるトリシクロ
化合物（Ｉ）の治療有効量は、治療する患者個々の年齢
および疾病の程度により変化するが、通常、有効成分１
日約０.０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０.１〜５００
ｍｇ、さらに好ましくは０.５〜１００ｍｇが疾患の治
療に用いられ、一般に１回平均約０.５ｍｇ、１ｍｇ、
５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、５００ｍｇが投与される。
【００２９】又、点眼剤としては通常１日当り１〜数
回、２〜３滴／目用いられる。なお、この発明の懸濁性
組成物は、次の特許出願：ヨーロッパ特許出願Ａ−３５
３６７８号、特願平２−７４３３０号、ＰＣＴ／ＧＢ９
０／０１２６２号、ヨーロッパ特許出願Ａ−４１３５３
２号、ＰＣＴ／ＪＰ９１／００３１４号、イギリス特許
出願９０１２９６３．６号、同９０１４１３６．７号、
同９０１４６８１．２号、同９０１４８８０．０号、同
９０１４８８１．８号、同９０１５０９８．８号、同９
０１６１１５．９号、同９０１６６９３．５号、ヨーロ
ッパ特許出願Ａ−３２３８６５号、同Ａ−３４９０６１
号、同Ａ−３５８５０８号、同Ａ−３６４０３１号、同
Ａ−３６４０３２号、同Ａ−３７８３１７号、同Ａ−３
７８３２０号、同Ａ−３７８３２１号、同Ａ−３８８１
５３号、同Ａ−３９６３９９号、同Ａ−３９６４００
号、同Ａ−３９９５７９号、同Ａ−４０３２４２号、同
Ａ−４２８３６５号、同Ａ−３５６３９９号、イギリス
特許２２２５５７６号、ヨーロッパ特許出願Ａ−４０２
９３１号及び同Ａ−４２７６８０号に記載の化合物を用
いても同様に、得ることができる。
回、２〜３滴／目用いられる。なお、この発明の懸濁性
組成物は、次の特許出願：ヨーロッパ特許出願Ａ−３５
３６７８号、特願平２−７４３３０号、ＰＣＴ／ＧＢ９
０／０１２６２号、ヨーロッパ特許出願Ａ−４１３５３
２号、ＰＣＴ／ＪＰ９１／００３１４号、イギリス特許
出願９０１２９６３．６号、同９０１４１３６．７号、
同９０１４６８１．２号、同９０１４８８０．０号、同
９０１４８８１．８号、同９０１５０９８．８号、同９
０１６１１５．９号、同９０１６６９３．５号、ヨーロ
ッパ特許出願Ａ−３２３８６５号、同Ａ−３４９０６１
号、同Ａ−３５８５０８号、同Ａ−３６４０３１号、同
Ａ−３６４０３２号、同Ａ−３７８３１７号、同Ａ−３
７８３２０号、同Ａ−３７８３２１号、同Ａ−３８８１
５３号、同Ａ−３９６３９９号、同Ａ−３９６４００
号、同Ａ−３９９５７９号、同Ａ−４０３２４２号、同
Ａ−４２８３６５号、同Ａ−３５６３９９号、イギリス
特許２２２５５７６号、ヨーロッパ特許出願Ａ−４０２
９３１号及び同Ａ−４２７６８０号に記載の化合物を用
いても同様に、得ることができる。
【００３０】
【実施例】次にこの発明を実施例によって説明する。
【００３１】実施例１ ＦＫ５０６微粉末の製造 ＦＫ５０６物質３ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、そ
こへ１０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名HC
O−６０：ニッコーケミカルズ社製）又は１０％モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン２０ＥＯ（ポリ
ソルベート８０、商品名レオドールTWO−１２０：花王
アトラス社製）水溶液６ｍｌを攪拌下に滴下する。その
後２５℃で蒸留水９ｍｌを、緩慢攪拌下に少量ずつ滴下
し、さらに蒸留水８０ｍｌを急速攪拌下添加した後、約
１５分攪拌し、最後に蒸留水６０ｍｌを急速攪拌下添加
することにより、ＦＫ５０６物質の結晶を析出させ、２
５℃で一夜静置する。この懸濁液を２分間超音波で分散
した後、ポアサイズ０.４５μｍのフィルター（ミリポ
ア社製）にて減圧下、濾過して平均粒径０.９μｍのＦ
Ｋ５０６物質の湿潤結晶を製造する。
こへ１０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名HC
O−６０：ニッコーケミカルズ社製）又は１０％モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン２０ＥＯ（ポリ
ソルベート８０、商品名レオドールTWO−１２０：花王
アトラス社製）水溶液６ｍｌを攪拌下に滴下する。その
後２５℃で蒸留水９ｍｌを、緩慢攪拌下に少量ずつ滴下
し、さらに蒸留水８０ｍｌを急速攪拌下添加した後、約
１５分攪拌し、最後に蒸留水６０ｍｌを急速攪拌下添加
することにより、ＦＫ５０６物質の結晶を析出させ、２
５℃で一夜静置する。この懸濁液を２分間超音波で分散
した後、ポアサイズ０.４５μｍのフィルター（ミリポ
ア社製）にて減圧下、濾過して平均粒径０.９μｍのＦ
Ｋ５０６物質の湿潤結晶を製造する。
【００３２】さらに、同様にして各種の粒径の微粉末を
得た。次に、本発明の処方例を示す。 処方１ ＦＫ５０６物質（平均粒径０.８μｍ） １.０％ ステアリン酸ポリオキシル４０（分散剤） ０.０５ 塩化ベンザルコニウム（防腐剤） ０.０２ 塩化ナトリウム（等張化剤） ０.２８８ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 上記の各成分を通常の方法によって混合し、水性懸濁性
点眼剤とした。
得た。次に、本発明の処方例を示す。 処方１ ＦＫ５０６物質（平均粒径０.８μｍ） １.０％ ステアリン酸ポリオキシル４０（分散剤） ０.０５ 塩化ベンザルコニウム（防腐剤） ０.０２ 塩化ナトリウム（等張化剤） ０.２８８ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 上記の各成分を通常の方法によって混合し、水性懸濁性
点眼剤とした。
【００３３】以下、処方１と同様にして処方２から処方
６までの水性懸濁性点眼剤を作成した。 処方２ ＦＫ５０６物質（平均粒径３.０μｍ） ０.５％ ポリソルベート８０（分散剤） ０.０５ ポリビニルアルコール（分散剤） ０.２８ クロロブタノール（防腐剤） ０.５ グリセリン（等張化剤） ２.４７ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方３ ＦＫ５０６物質（平均粒径２.０μｍ） ０.２％ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（分散剤）０.１ ポリビニルピロリドン（分散剤） ０.０６ メチルパラベン（防腐剤） ０.０４ プロピルバラベン（防腐剤） ０.０２ グリセリン（等張化剤） ２.４７ ｐＨ５.０ホウ酸バッファー 加えて １００ 処方４ ＦＫ５０６物質（平均粒径１.５μｍ） ０.１％ ポリソルベート８０ ０.０５ ポリビニルアルコール ０.２８ 塩化ベンザルコニウム ０.０２ 塩化ナトリウム ０.２８０ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方５ ＦＫ５０６物質（平均粒径０.９μｍ） ０.１％ ポリソルベート８０ ０.０５ 塩化ベンザルコニウム ０.０２ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方６ ＦＫ５０６物質（平均粒径０.９μｍ） ０.１％ ポリソルベート８０ ０.０５ 塩化ベンザルコニウム ０.０２ 塩化ナトリウム ０.２８８ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方７ ＦＫ５０６物質（平均粒径１μｍ） １.０ｍｇ ポリソルベート８０ １.０ｍｇ ポリビニルアルコール ２.８ｍｇ メチルパラベン ０.８ｍｇ プロピルパラベン ０.２ｍｇ クエン酸 ５.０ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量にてｐＨ４.５へ調整 精製水 加えて １.０ｍｌ 上記各成分を常法によって混合し、経口用の水性懸濁液
を作成した。 処方８懸濁用組成物 ＦＫ５０６物質（平均粒径１μｍ） ５０ｍｇ ポリソルベート８０ ２５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ） １５０ｍｇ シメチコン（シリコーン消泡剤） ２ｍｇ Ｄ−マンニトール ２５０ｍｇ分散媒 メチルパラベン ４０ｍｇ プロピルパラベン １０ｍｇ 精製水 加えて ５０ｍｌ ＦＫ５０６のエタノール溶液に、ポリソルベート８０を
精製水に溶解したものを加えて、よく混合し、さらに適
量の精製水を徐々に加えて、ＦＫ５０６を晶析させる。
それを、熟成、濃縮、超音波照射した後、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールを混合・
溶解した精製水と、混合・懸濁させ、さらにシメチコン
を充填した容器に入れ、凍結乾燥することにより上記の
懸濁用組成物を作成した。
６までの水性懸濁性点眼剤を作成した。 処方２ ＦＫ５０６物質（平均粒径３.０μｍ） ０.５％ ポリソルベート８０（分散剤） ０.０５ ポリビニルアルコール（分散剤） ０.２８ クロロブタノール（防腐剤） ０.５ グリセリン（等張化剤） ２.４７ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方３ ＦＫ５０６物質（平均粒径２.０μｍ） ０.２％ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（分散剤）０.１ ポリビニルピロリドン（分散剤） ０.０６ メチルパラベン（防腐剤） ０.０４ プロピルバラベン（防腐剤） ０.０２ グリセリン（等張化剤） ２.４７ ｐＨ５.０ホウ酸バッファー 加えて １００ 処方４ ＦＫ５０６物質（平均粒径１.５μｍ） ０.１％ ポリソルベート８０ ０.０５ ポリビニルアルコール ０.２８ 塩化ベンザルコニウム ０.０２ 塩化ナトリウム ０.２８０ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方５ ＦＫ５０６物質（平均粒径０.９μｍ） ０.１％ ポリソルベート８０ ０.０５ 塩化ベンザルコニウム ０.０２ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方６ ＦＫ５０６物質（平均粒径０.９μｍ） ０.１％ ポリソルベート８０ ０.０５ 塩化ベンザルコニウム ０.０２ 塩化ナトリウム ０.２８８ ｐＨ４.５リン酸バッファー 加えて １００ 処方７ ＦＫ５０６物質（平均粒径１μｍ） １.０ｍｇ ポリソルベート８０ １.０ｍｇ ポリビニルアルコール ２.８ｍｇ メチルパラベン ０.８ｍｇ プロピルパラベン ０.２ｍｇ クエン酸 ５.０ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量にてｐＨ４.５へ調整 精製水 加えて １.０ｍｌ 上記各成分を常法によって混合し、経口用の水性懸濁液
を作成した。 処方８懸濁用組成物 ＦＫ５０６物質（平均粒径１μｍ） ５０ｍｇ ポリソルベート８０ ２５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ） １５０ｍｇ シメチコン（シリコーン消泡剤） ２ｍｇ Ｄ−マンニトール ２５０ｍｇ分散媒 メチルパラベン ４０ｍｇ プロピルパラベン １０ｍｇ 精製水 加えて ５０ｍｌ ＦＫ５０６のエタノール溶液に、ポリソルベート８０を
精製水に溶解したものを加えて、よく混合し、さらに適
量の精製水を徐々に加えて、ＦＫ５０６を晶析させる。
それを、熟成、濃縮、超音波照射した後、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及びＤ−マンニトールを混合・
溶解した精製水と、混合・懸濁させ、さらにシメチコン
を充填した容器に入れ、凍結乾燥することにより上記の
懸濁用組成物を作成した。
【００３４】一方、メチルパラベン及びプロピルパラベ
ンを精製水に溶解し、上記分散媒を作成した。必要によ
り、上記懸濁用組成物に上記分散媒を添加することによ
り水性懸濁液を調製する。この発明の効果を試験例によ
り説明する。 １．点眼投与による吸収性試験試験点眼剤 点眼剤（１）……処方例５で得られた点眼剤試験方法 ８〜１０週令の雄性ＳＤラット（体重２７５〜４０５
ｇ）の両眼に、上記の試験点眼剤を１０μｌずつ、５分
間隔で各５回点眼し、１時間後に、ラットを脱血致死さ
せ、両眼をそれぞれ摘出した。摘出した両眼の角膜およ
び網脈絡膜におけるＦＫ５０６物質濃度を公知の酵素免
疫測定法（たとえば、特開平１−９２６５９号に記載の
間接法）を用いて、測定した。
ンを精製水に溶解し、上記分散媒を作成した。必要によ
り、上記懸濁用組成物に上記分散媒を添加することによ
り水性懸濁液を調製する。この発明の効果を試験例によ
り説明する。 １．点眼投与による吸収性試験試験点眼剤 点眼剤（１）……処方例５で得られた点眼剤試験方法 ８〜１０週令の雄性ＳＤラット（体重２７５〜４０５
ｇ）の両眼に、上記の試験点眼剤を１０μｌずつ、５分
間隔で各５回点眼し、１時間後に、ラットを脱血致死さ
せ、両眼をそれぞれ摘出した。摘出した両眼の角膜およ
び網脈絡膜におけるＦＫ５０６物質濃度を公知の酵素免
疫測定法（たとえば、特開平１−９２６５９号に記載の
間接法）を用いて、測定した。
【００３５】結果を表１および表２に示す。尚、実験結
果は平均±標準誤差で表した。試験結果
果は平均±標準誤差で表した。試験結果
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】２．経口投与による吸収性試験試験経口剤 処方例７で得られた水性懸濁液試験方法 ＦＫ５０６物質の濃度が０.０６４ｍｇ／ｍｌになるよ
うに上記の経口剤を精製水を用いて希釈し、カニクイザ
ル６匹に経口投与した（０.３２ｍｇ／ｋｇ）。
うに上記の経口剤を精製水を用いて希釈し、カニクイザ
ル６匹に経口投与した（０.３２ｍｇ／ｋｇ）。
【００３９】ＦＫ５０６物質の全血中濃度を前述の酵素
免疫測定法により投与後、０.５，１，２，４，６時間
後に測定した。結果を表３に示す。尚、試験結果は平均
±標準分布で表した。試験結果
免疫測定法により投与後、０.５，１，２，４，６時間
後に測定した。結果を表３に示す。尚、試験結果は平均
±標準分布で表した。試験結果
【００４０】
【表３】
【００４１】表３：ＦＫ５０６物質の全血中濃度
【００４２】
【発明の効果】以上の結果から、この発明の懸濁性組成
物は、トリシクロ化合物（Ｉ）の極めて優れた体内への
移行性、特に経口投与による体内への移行性及び点眼投
与による眼内への移行性を達成しうる製剤であることが
明らかである。従って、本発明により、投与量の調整が
容易で、かつ安定性、分散性、体内移行性に優れた点眼
投与可能なあるいは小児でも容易に服用可能なトリシク
ロ化合物（Ｉ）の製剤を提供することが可能となった。
又、本発明の製剤は吸入することもできる。
物は、トリシクロ化合物（Ｉ）の極めて優れた体内への
移行性、特に経口投与による体内への移行性及び点眼投
与による眼内への移行性を達成しうる製剤であることが
明らかである。従って、本発明により、投与量の調整が
容易で、かつ安定性、分散性、体内移行性に優れた点眼
投与可能なあるいは小児でも容易に服用可能なトリシク
ロ化合物（Ｉ）の製剤を提供することが可能となった。
又、本発明の製剤は吸入することもできる。
【００４３】本発明の製剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）
が優れた免疫抑制作用及び抗菌作用等の薬理作用を有
し、従って心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、
膵臓、小腸、手足、筋肉、神経等の臓器または組織の移
植の際の免疫学的仲介疾患；骨髄移植による移植片対宿
主反応；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲
状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病等の
自己免疫疾患；並びに病原性微生物による感染症の治療
及び予防に有用である。
が優れた免疫抑制作用及び抗菌作用等の薬理作用を有
し、従って心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、
膵臓、小腸、手足、筋肉、神経等の臓器または組織の移
植の際の免疫学的仲介疾患；骨髄移植による移植片対宿
主反応；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲
状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病等の
自己免疫疾患；並びに病原性微生物による感染症の治療
及び予防に有用である。
【００４４】さらにトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、
次の疾患の治療及び予防にも有用である。炎症性及び増
殖亢進性皮膚病及び免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾
癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表
皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚
好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡及び円形脱毛症）；自
己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、
ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性
角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、
眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フ
ォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症等）；可逆的閉
塞性気道疾患、〔ぜん息（例えば、気管支ぜん息、アレ
ルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息及び塵埃
性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息（例えば、遅
発型ぜん息及び気道反応性亢進）、及び気管支炎等〕；
粘膜及び血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症及び血栓症
による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、
火傷による腸損傷、ロイコトリエンＢ4−仲介疾患；腸
の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、
好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸
炎）；胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食
物関連アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿
疹）；腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症
候群、溶血性尿毒症症候群及び糖尿病性腎症）；神経性
疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニ
エール病及び神経根障害）；内分泌疾患（例えば、甲状
腺機能亢進症及びバセドウ病）；血液疾患（例えば、純
赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血
小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症
及び赤血球形成不全症）；骨疾患（例えば、骨粗鬆
症）；呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類
肉腫症）、肺繊維症及び特発性間質性肺炎）；皮膚疾患
（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光
線過敏症及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；循環器系統疾患
（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症
候群、結節性多発性動脈炎及び心筋症）；膠原病（例え
ば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫及びシェーグレン症候
群）；脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病〔例えば、
歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷〕；ネ
フローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症
または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及びセ
ザリー症候群；活性酸素仲介疾患〔例えば、臓器損傷
（保存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞）の
際に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚
血性血流損傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショッ
ク、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎
性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患
（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレ
オマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例え
ば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着
症、老人性斑点変質、硝子体瘢痕、アルカリ火傷角
膜）：皮膚炎（例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリ
ンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：及びその他の疾患（例
えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染
（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病に
よる疾患）〕；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ4遊
離による疾患等。
次の疾患の治療及び予防にも有用である。炎症性及び増
殖亢進性皮膚病及び免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾
癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表
皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚
好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡及び円形脱毛症）；自
己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、
ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性
角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、
眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フ
ォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症等）；可逆的閉
塞性気道疾患、〔ぜん息（例えば、気管支ぜん息、アレ
ルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息及び塵埃
性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息（例えば、遅
発型ぜん息及び気道反応性亢進）、及び気管支炎等〕；
粘膜及び血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症及び血栓症
による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、
火傷による腸損傷、ロイコトリエンＢ4−仲介疾患；腸
の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、
好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸
炎）；胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食
物関連アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿
疹）；腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症
候群、溶血性尿毒症症候群及び糖尿病性腎症）；神経性
疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニ
エール病及び神経根障害）；内分泌疾患（例えば、甲状
腺機能亢進症及びバセドウ病）；血液疾患（例えば、純
赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血
小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症
及び赤血球形成不全症）；骨疾患（例えば、骨粗鬆
症）；呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類
肉腫症）、肺繊維症及び特発性間質性肺炎）；皮膚疾患
（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光
線過敏症及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；循環器系統疾患
（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症
候群、結節性多発性動脈炎及び心筋症）；膠原病（例え
ば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫及びシェーグレン症候
群）；脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病〔例えば、
歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷〕；ネ
フローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症
または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症及びセ
ザリー症候群；活性酸素仲介疾患〔例えば、臓器損傷
（保存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞）の
際に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚
血性血流損傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショッ
ク、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎
性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患
（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレ
オマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例え
ば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着
症、老人性斑点変質、硝子体瘢痕、アルカリ火傷角
膜）：皮膚炎（例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリ
ンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：及びその他の疾患（例
えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染
（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病に
よる疾患）〕；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ4遊
離による疾患等。
【００４５】さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）の製剤
は、肝臓再生作用及び／または肝細胞の肥大及び過形成
の刺激作用を有する。従って、それら化合物は、肝疾患
〔例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性
肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓
病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、
ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素による壊死
症）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変及び肝機能不
全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎及び急性から慢性へ移行
した肝機能不全）〕の治療及び予防に有用である。
は、肝臓再生作用及び／または肝細胞の肥大及び過形成
の刺激作用を有する。従って、それら化合物は、肝疾患
〔例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性
肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓
病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、
ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素による壊死
症）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変及び肝機能不
全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎及び急性から慢性へ移行
した肝機能不全）〕の治療及び予防に有用である。
【００４６】さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤
は、化学療法作用の増強作用、サイトメガロウィルス感
染の予防及び治療作用、抗炎症作用等のような薬理作用
により種々の疾患に有用である。
は、化学療法作用の増強作用、サイトメガロウィルス感
染の予防及び治療作用、抗炎症作用等のような薬理作用
により種々の疾患に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 498/18 8415−4Ｃ (72)発明者 加賀山 彰 奈良県生駒市真弓南１丁目13−７ (72)発明者 村上 嘉男 兵庫県神戸市北区鈴蘭台東町８−８−７ (72)発明者 中手 利臣 兵庫県神戸市中央区東川崎町１−４−３− 511
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の
隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2はアルキル基であっ
てもよく、 Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1
と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘ1は水素原子またはヒドロキシ基、、 Ｘ2は水素原子、またはＸ1とＸ2は一緒になってオキソ
基または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を、 Ｙ1は水素原子またはヒドロキシ基、 Ｙ2は水素原子、またはＹ1とＹ2は一緒になってオキソ
基、式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる
基を、 Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およ
びＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ20およびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立
して（Ｒ20ａと水素原子）および（Ｒ21ａと水素原子）
であってもよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロ
キシ基、アルキルオキシ基、もしくは式ＯＣＨ2ＯＣＨ2
ＣＨ2ＯＣＨ3で表わされる基、またはＲ21ａは保護され
たヒドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは
共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていても
よく、 ｎは１，２または３を表わす。上記の意味に加え、さら
にＹ1、Ｙ2、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭
素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしく
は６員環からなる窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子
を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素
環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ
基、ベンジル基および式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わ
される基から選ばれる１以上の基によって置換されてい
てもよい）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬
的に受容な塩の平均粒径５μｍ以下の微粉末と医薬的に
受容な界面活性剤と、任意に水性媒体とからなる懸濁性
組成物。 - 【請求項２】 医薬的に受容な界面活性剤が、非イオン
界面活性剤である請求項１記載の懸濁性組成物。 - 【請求項３】 非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステルである請求項２記載の懸
濁性組成物。 - 【請求項４】 水性点眼剤の形態である請求項３記載の
懸濁性組成物。 - 【請求項５】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、 Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対
が、それらが結合する炭酸原子との間に形成されたもう
一つの結合を形成してもよく、 Ｒ8とＲ23は独立して水素原子、 Ｒ9はヒドロキシ基、 Ｒ10はメチル、エチル、プロピル又はアリル基、 Ｘ1とＸ2は水素原子と水素原子、または一緒になってオ
キソ基、 Ｙ1とＹ2は一緒になってオキソ基、 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれ
メチル基、 Ｒ20とＲ21は、独立して（Ｒ20ａと水素原子）または
（Ｒ21ａと水素原子）（但しＲ20ａとＲ21ａはそれぞれ
ヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ21ａは保護
されたヒドロキシ基）、 ｎは１または２である化合物である請求項１〜４の何れ
か１つに記載の懸濁性組成物。 - 【請求項６】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ7が水素
原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｘ
1とＸ2は一緒になってオキソ基、Ｒ20ａがメトキシ基、
Ｒ21ａがヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基である
請求項１〜５の何れか１つに記載の懸濁性組成物。 - 【請求項７】 トリシクロ化合物（Ｉ）が１７−アリル
−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔２２．３．１．０4,9〕オクタコス−１８−
エン−２，３，１０，１６−テトラオンまたは１７−エ
チル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７，−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４
−アザトリシクロ〔２２．３．１．０4,9〕オクタコス
−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンである
請求項１〜６の何れか１つに記載の懸濁性組成物。 - 【請求項８】 請求項１に記載のトリシクロ化合物
（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を、これらを溶解し
うる有機溶媒に溶解した後に、医薬的に受容な界面活性
剤の水溶液と混合する工程、および水を加えることによ
り結晶を析出させる工程、更に所望により、熟成、濃
縮、または微細化の工程に付すことにより、平均粒径５
μｍ以下の微粉末とした後、凍結乾燥に付して凍結乾燥
品を得、所望により更に水性媒体を加えることからなる
請求項１に記載の懸濁性組成物の製法。 - 【請求項９】 請求項１に記載のトリシクロ化合物
（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の平均粒径５μｍ以
下の微粉末を、医薬的に受容な界面活性剤と混合し、更
に所望により水性媒体を加えることからなる請求項１に
記載の懸濁性組成物の製法。
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