CN1247193C - 滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

一种含有强效和选择性的白三烯拮抗剂，特别是水溶液或悬浮型的稳定滴眼剂，它含有活性组分4-[6-乙酰基-3-[3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基)硫基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸。

Description

滴眼剂
技术领域
本发明涉及含有药物4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基)硫代]丙氧基]-2-丙基苯氧基丁酸(下面简称为KCA-757)的滴眼剂，它作为眼药，具有高效和选择性的白三烯拮抗活性，可有效地治疗过敏性结膜炎等。
背景技术
KCA-757是苯氧基丁酸衍生物，据发现，它是具有高效和选择性的白三烯拮抗活性和对呼吸道过敏性反应有抑制作用的微溶的化合物(日本待批专利申请公开平2-1459)。对白三烯有拮抗作用的药物在治疗过敏性疾病中很有前途。对于临床上将KCA-757用于眼科领域，人们很需要开发出具有良好的可分散性的含有KCA-757的稳定性悬浮滴眼剂。
在使用KCA-757制备滴眼剂时有稳定性方面的问题，溶液的简单制剂由于其微溶性，静置时易发生晶体沉积，即使制备成悬浮液，静置时会观察到颗粒长大(粒径变大)。本发明的主题是提供具有良好可分散性的、以KCA-757作为活性组分的稳定的水性滴眼剂和稳定的悬浮滴眼剂。
发明的揭示
经重复临床上使用KCA-757滴眼剂，选择不同的药物载体、进行试验等锐意的研究解决了上述问题，发明者业已能制备具有良好稳定性和优秀可分散性的水性滴眼剂和悬浮滴眼剂，从而完成了本发明。
本发明涉及从KCA-757和药物载体(溶剂、缓冲液、等渗剂、保存剂、pH调节剂和增溶剂或分散剂)调制滴眼剂。在制备水性滴眼剂时，将粉末状的KCA-757溶于碱性溶液，加入缓冲剂、等渗剂和保存剂，并溶解。然后控制pH得到水性滴眼剂。此外，在制备悬浮滴眼剂时，将缓冲剂、等渗剂、分散剂和保存剂加入纯水中并溶解。然后，在调整pH后，向溶液里加入粉末状的KCA-757，并悬加以分散，得到悬浮的滴眼剂。
本发明的缓冲剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠等，适宜地使用它们的一种或多种，磷酸二氢钾和磷酸氢钠尤为优选。
本发明的等渗剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖等，适宜地使用它们的一种或多种。这些等渗剂中，特别优选的是氯化钠和甘油。
本发明的保存剂选自氯化苄烷铵、氯苄乙铵、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、对羟苯甲酸酯、乙二胺四乙酸二钠等，适宜地使用它们中的一种或多种。在这些保存剂中，氯化苄烷铵和氯丁醇尤为优选。
本发明的分散剂选自吐温(Tween)-80(Polysorbate 80)，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚氧乙烯氢化蓖麻油等等，适宜地使用它们中的一种或多种。在这些分散剂中，Polysorbate 80尤为优选。
本发明水性滴眼剂中的pH调节剂选自盐酸、乙酸、柠檬酸、磷酸二氢钾等，适宜地使用它们中的一种或多种。其中尤为优选的是盐酸。
用于本发明悬浮滴眼剂中的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、硼酸钠、磷酸氢钠、柠檬酸钠等，适宜地使用它们中的一种或多种。其中，特别优选的是氢氧化钠。
实施本发明的最佳实施方案
下面本发明将基于实施例作阐述，但本发明不为这些实施例所限定。
实施例1
将20毫升0.1摩尔/升氢氧化钠溶液加到0.5克KCA-757使其溶解后，加入50毫升纯水，0.004克磷酸二氢钾，0.089克磷酸氢钠和0.8克氯化钠并溶解。向该溶液中加入0.005克氯化苄烷铵，搅拌溶液。然后加入0.1摩尔/升盐酸将pH值控制在8.5，再加入纯水得到100毫升的总体积。
实施例2
将60毫升纯水加到0.159克磷酸二氢钾、0.12克磷酸氢钠、0.88克氯化钠和0.3克氯丁醇中使其溶解后，加入0.01克吐温-80(Polysorbate 80)，搅拌溶液。然后加入0.1摩尔/升氢氧化钠溶液将pH值控制到6.5。向该溶液中加入0.5克KCA-757，搅拌分散，加入纯水，使总体积为100毫升。
实施例3
将60毫升纯水加到0.265克磷酸二氢钾，0.2克磷酸氢钠，0.88克氯化钠和0.3克氯丁醇中使其溶解后，加入0.01克吐温-80(Polysorbate 80)，搅拌溶液。然后加入0.1摩尔/升氢氧化钠溶液将pH值控制到6.5。向该溶液中加入0.5克KCA-757，搅拌分散后，加入纯水使总体积为100毫升。
实施例4
将50毫升纯水加到2.34克甘油中并搅拌溶液后，加入0.265克磷酸二氢钾，0.2克磷酸氢钠和0.3克氯丁醇使其溶解。向该溶液中加入0.01克吐温-80(Polysorbate 80)，搅拌溶液。然后加入0.1摩尔/升氢氧化钠溶液将pH控制到6.5。再加入0.5克KCA-757，搅拌分散后，加入纯水，使总体积为100毫升。
实施例5
将50毫升纯水加到2.34克甘油中并搅拌溶液后，加入0.53克磷酸二氢钾，0.4克磷酸氢钠和0.3克氯丁醇使其溶解。向该溶液中加入0.01克吐温-80(Polysorbate 80)，搅拌溶液。然后加入0.1摩尔/升氢氧化钠溶液将pH控制到6.5。再加入0.5克KCA-757，搅拌分散后，加入纯水，使总体积为100毫升。
实施例6
将60毫升纯水加到0.009克磷酸二氢钾，0.066克磷酸氢钠和0.88克氯化钠中使其溶解后，加入0.01克吐温-80醚(Polysorbate 80)和0.005克氯化苄烷铵，搅拌溶液。然后加入0.1摩尔/升氢氧化钠溶液将pH控制到7.4。再加入0.3克KCA-757，搅拌分散后，加入纯水，使总体积为100毫升。
试验实施例1
对实施例1-6得到的滴眼剂进行稳定性试验。肉眼判断外观，通过高效液相色谱(HPLC)定量测定KCA-757的剩余量。用粒径分布分析器(激光型)计算50％直径来测量粒径。
结果如表1所示，所有制剂的稳定性良好，至于悬浮滴眼剂中的粒径，符合日本药典的标准(75微米或更低)，得到了十分合适的制剂。
                                        表1
                    KCA-757滴眼剂的稳定性结果(40℃·75％相对湿度)
    试验项目  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6
    外观   开始时  无色透明   白色均匀悬浮液   白色均匀悬浮液   白色均匀悬浮液   白色均匀悬浮液   白色均匀悬浮液
  1个月后  同上   同上   同上   同上   同上   同上
    pH   开始时  8.43   6.46   6.53   6.55   6.55   7.29
  1个月  8.19   6.10   6.28   6.22   6.34   7.29
    定量测得的剩余率(％)   开始时  100   100   100   100   100   100
  1个月  99.5   94.1   97.1   95.2   95.4   100.9
    粒径(μm)   开始时  -   7.1   6.7   7.3   6.9   7.4
  1个月  -   7.7   7.1   7.8   7.6   11.9
(所有的样品放在滴眼剂用的聚乙烯容器中)
试验实施例2
将实施例6得到的滴眼剂以豚鼠为对象进行对急性和慢性过敏性结膜炎作用的研究。
试验方法详述
1)制备急性结膜炎模型：
对豚鼠腹腔内注射10微克卵白蛋白(OA)和100克氢氧化铝凝胶。致敏2周后，两只眼睛中都滴入10微升2.5％OA水溶液。24小时后再在眼睛里滴入2.5％OA溶液10微升。
2)KCA-757滴眼剂对急性结膜炎模型的结膜浮肿的效应
在第二次抗原点眼前30分钟、15分钟和5分钟时，两只眼睛里都滴入每只10微升的KCA-757滴眼剂，在抗原点眼后30分钟，根据下列标准对肉眼观察到的结膜浮肿进行评分：
0(-)：没有改变
2(+)：眼睑或结膜处有轻度浮肿
4(++)：眼睑或结膜处有强度肿胀
6(+++)：眼睑或结膜全部都有强度肿胀
除此之外，当症状在两个标准之间，它表示为1(±)、3(+～++)或5(++～+++)。
3)KCA-757滴眼剂对炎症细胞浸润和急性结膜炎模型组织损伤的作用
第二次抗原点眼12小时后，打击豚鼠头部至昏迷，然后抽干血液至豚鼠死亡。连同眼球一起取出结膜组织，将它们用10％福尔马林缓冲液固定。石蜡包埋后，用显微镜用薄片切片机制备切片，用苏木精-曙红(H-E)染色，在显微镜下观察嗜酸性白细胞的数字(400倍)和结膜上皮的损伤(100-400倍)。对于炎症细胞浸润，数出出现强烈细胞浸润的在结膜的顶部和底部的四个点(250微米×250微米/点，两个点在顶部，两个点在底部)处的细胞数，以总数表达。对于结膜上皮损伤，测量顶部和底部结膜上皮总区域里的损伤部分，以总长度表示。
4)制备慢性结膜炎模型
对豚鼠腹腔内给予10微克OA和100毫克氢氧化铝凝胶。致敏2周后，在两只眼睛里滴加各10微升2.5％OA水溶液每3天8次。
5)KCA-757滴眼剂对慢性结膜炎模型的炎症细胞浸润的作用
在抗原点眼第7次的次日开始，每天滴入各10微升KCA-757滴眼剂达6次，持续3天，在第8次抗原点眼之后前30分钟、15分钟和5分钟和之后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时和5小时再滴入各10微升KCA-757滴眼剂。在第8次抗原点眼的6小时后，打击豚鼠头部至昏迷，抽干血液，这样引起死亡。然后通过与试验方法-3相同的方法制备样本，在显微镜下数出嗜酸性白细胞数(400倍)。
所得的结果如表2所示。对各个模型中出现的结膜浮肿、嗜酸性白细胞胞浸润入结膜组织、结膜组织的损伤等轻度到重度的范围广泛的病变可看到有明显的抑制作用。
          表2 KCA-757滴眼剂对豚鼠的急性和慢性结膜炎模型的作用
                急性模型 慢性模型
  结膜浮肿(级别)   嗜酸性白细胞数(/0.25mm2)   上皮的损伤(μm) 嗜酸性白细胞数(/0.25mm2)
(-)对照   0   11.8   0 4.3
(+)对照   4.6   206.3   360 353.8
悬浮滴眼剂(实施例6)   2.9   115   66.7 187.3
产业实用性
根据本发明制备的KCA-757水性滴眼剂和悬浮滴眼剂显示了如活性组分粉末的聚集，pH的改变和产品分解物生长等物理和化学变化的稳定性。
另外，本发明的滴眼剂对豚鼠的急性和慢性过敏性结膜炎模型里出现的结膜浮肿、嗜酸性白细胞浸润入结膜组织、结膜组织的损伤等轻度到重度的范围广泛的病变有显著的抑制作用。从上述事实可见，有优秀稳定性的根据本发明制备的KCA-757的水性滴眼剂和悬浮滴眼剂可作过敏性眼科疾病的新颖治疗药物。

Claims (13)

1.一种水性或悬浮滴眼剂，它由作为活性成份的4-[6-乙酰基-3-[3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基)硫基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸和/或它的碱金属盐，以及溶剂、缓冲剂、等渗剂、保存剂、pH调节剂和增溶剂或分散剂作为药物载体构成，所述的滴眼剂不会随着时间推移而出现晶体析出或颗粒长大，具有良好的稳定性，是治疗过敏性眼疾的有效药物。
2.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，它是水性滴眼剂，它含有水、碱、缓冲剂、等渗剂、保存剂和pH调节剂作为药物载体。
3.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，它是悬浮滴眼剂，它含有水、缓冲剂、等渗剂、分散剂、保存剂和pH调节剂作为药物载体。
4.根据权利要求2或3所述的水性或悬浮滴眼剂，其特征在于，缓冲剂是一种或多种选自磷酸盐、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠和乙酸钠的物质。
5.根据权利要求2或权利要求3所述的水性或悬浮滴眼剂，其特征在于，等渗剂是一种或多种选自氯化钠、甘油和葡萄糖的物质。
6.根据权利要求2或权利要求3所述的水性或悬浮滴眼剂，其特征在于，保存剂是一种或多种选自氯化苄烷铵、氯苄乙铵、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、对羟苯甲酸酯、乙二胺四乙酸二钠的物质。
7.根据权利要求3所述的滴眼剂，其特征在于，分散剂是一种或多种选自吐温-80、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧乙烯氢化蓖麻油的物质。
8.根据权利要求2所述的滴眼剂，其特征在于，pH调节剂是一种或多种选自盐酸、乙酸、柠檬酸和磷酸盐的物质。
9.根据权利要求3所述的滴眼剂，其特征在于，pH调节剂是一种或多种选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、硼酸钠和磷酸盐的物质。
10.根据权利要求2所述的滴眼剂，它包括磷酸盐作为缓冲剂，氯化钠作为等渗剂，氯化苄烷铵作为保存剂，盐酸作为pH调节剂。
11.根据权利要求3所述的滴眼剂，它包括磷酸盐作为缓冲剂，氯化钠或甘油作为等渗剂，吐温-80或聚乙烯醇作为分散剂，氯化苄烷铵或氯丁醇作为保存剂，氢氧化钠作为pH调节剂。
12.根据权利要求2所述的滴眼剂的制备方法，通过将4-[6-乙酰基-3-[3--[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基)硫基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸溶于碱溶液，加入缓冲剂，等渗剂，保存剂和pH调节剂得到所述滴眼剂。
13.根据权利要求3所述的滴眼剂的制备方法，通过将4-[6-乙酰基-3-[3--[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基)硫基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸加到缓冲剂、等渗剂、分散剂、保存剂和pH调节剂的溶液，并分散来得到所述滴眼剂。
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KIMURA et al. Adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas: an ultrastructural and formaldehyde-induced fluorescence study with catecholamine content

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