KR100784653B1

KR100784653B1 - 점안제

Info

Publication number: KR100784653B1
Application number: KR1020027009306A
Authority: KR
Inventors: 고다이라히로미치; 고즈카히토시
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2007-12-12
Also published as: CA2397755A1; TW526061B; WO2001054684A1; EP1250924A4; US20030083378A1; CN1247193C; AU2880401A; EP1250924A1; CN1396824A; AU783720B2; KR20020069364A

Abstract

강력하면서 선택적인 류코트리엔 길항작용를 갖는 점안제를 제공한다.

4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산을 유효성분으로 하는 안정성이 우수한 수성 및 현탁성 점안제를 개발했다.

점안제, 수성 점안제, 현탁성 점안제

Description

점안제{Eye drops}

본 발명은 강력하면서 선택적인 류코트리엔 길항작용을 가지며 알레르기성 결막염 등의 치료에 유용한 약물 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산(이하, KCA-757이라고 약칭한다)을 안과용 제제로 하는 점안제에 관한 것이다

KCA-757은 페녹시부티르산 유도체이며, 강력하고도 선택적인 류코트리엔 길항작용, 기도 과민증 억제작용을 갖는 난용성 화합물인 것으로 밝혀졌다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-1459호]. 류코트리엔류에 길항하는 약물은 유용한 항 알레르기제로서 기대되고 있지만, KCA-757을 안과 영역에 임상 적용하는 데에는 KCA-757을 유효성분으로 하는 안정된 수성 점안제 및 분산성이 양호한 안정된 현탁성 점안제의 개발이 요망되고 있다.

KCA-757을 점안제로서 제제화할 때, 단순한 용액의 제조로는 이의 난용성으로 인해 경시적으로 결정의 석출이 일어나기 쉬우며, 또한 현탁액으로서 제조해도 경시적으로 입자의 성장이 보이는(입자 직경이 커진다) 등, 안정성 문제가 있다.

본 발명에서는 KCA-757을 유효성분으로 하는 안정된 수성 점안제 및 분산성이 양호한 안정된 현탁성 점안제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 KCA-757 점안제를 임상 적용할 때에 상기와 같은 과제를 해결하기 위해 각종 제제 담체의 선택과 시험 등을 반복하여 예의 검토한 결과, 안정성이 양호한 수성 점안제 및 안정성이 양호하고 분산성이 우수한 현탁성 점안제를 제조하여 본 발명을 완성했다.

본 발명은 KCA-757과 제제 담체(용제, 완충제, 등장화제, 보존제, pH 조절제 및 용해제 또는 분산제)로부터 제조된 점안제이다. 수성 점안제의 제조에서는 분말상 KCA-757을 알카리 용액에 용해시켜 완충제, 등장화제 및 보존제를 가하여 용해시킨 다음, pH 조절을 실시하여 수성 점안제를 수득한다. 또한, 현탁성 점안제의 제조에서는 완충제, 등장화제, 분산제 및 보존제를 정제수에 용해시킨 다음, pH 조절을 실시한 액에 분말상 KCA-757을 가하고 분산시켜 현탁성 점안제를 수득한다.

본 발명에서 완충제는 인산이수소칼륨, 인산수소나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 등으로부터 선택되며, 하나 이상을 적절하게 이용할 수 있다. 이들 완충제 중에서, 특히 인산이수소칼륨, 인산수소나트륨이 바람직하다.

본 발명에서 등장화제는 염화나트륨, 글리세린, 포도당 등으로부터 선택되며, 하나 이상을 적절하게 사용할 수 있다. 이들 완충제 중에서, 특히 염화나트륨, 글리세린이 바람직하다.

본 발명에서 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 파라옥시벤조산 에스테르, 이나트륨 에틸렌 디아민 테트라아세테이트로부터 선택되며, 하나 이상을 적절하게 사용할 수 있다. 이들 보존제 중에서, 특히 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로로부탄올이 바람직하다.

본 발명에서 분산제는 폴리솔베이트 80, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등으로부터 선택되며, 하나 이상을 적절하게 사용할 수 있다. 이들 분산제 중에서, 특히 폴리솔베이트 80이 바람직하다.

본 수성 점안제의 발명에서 pH 조절제는 염산, 아세트산, 시트르산, 인산이수소칼륨 등으로부터 선택되며, 하나 이상을 적절하게 사용할 수 있다. 이들 중에서, 특히 염산이 바람직하다.

본 현탁성 점안제의 발명에서 pH 조절제는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 인산수소나트륨, 시트르산나트륨 등으로부터 선택되며, 하나 이상을 적절하게 사용할 수 있다. 이들 중에서, 특히 수산화나트륨이 바람직하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에서, 실시예에 따라 본 발명을 설명하지만, 이를 이들 실시예로써 한정하려는 것은 아니다.

<실시예 1>

KCA-757 0.5g에 0.1mo1/L 수산화나트륨 용액 20mL를 가하여 용해시킨 다음, 정제수 50mL, 인산이수소칼륨 0.004g, 인산수소나트륨 0.089g 및 염화나트륨 0.8g을 가하여 용해시킨다. 당해 용액에 벤즈알코늄 클로라이드 0.005g을 가하여 교반한 다음, 0.1mol/L 염산을 가하여 pH를 8.5로 조절하고, 다시 정제수를 가하여 100mL로 한다.

<실시예 2>

인산이수소칼륨 0.159g, 인산수소나트륨 0.12g, 염화나트륨 0.88g 및 클로로부탄올 0.3g에 정제수 60mL를 가하여 용해시킨 다음, 폴리솔베이트 80 0.01g을 가하여 교반하고, 0.1mol/L 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 6.5로 조절한다. 당해 용액에 KCA-757 0.5g을 가하고, 교반하여 분산시킨 후, 정제수를 가하여 100mL로 한다.

<실시예 3>

인산이수소칼륨 0.265g, 인산수소나트륨 0.2g, 염화나트륨 0.88g 및 클로로부탄올 0.3g에 정제수 60mL를 가하여 용해시킨 다음, 폴리솔베이트 80 0.01g을 가하여 교반하고, 0.1mo1/L 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 6.5로 조절한다. 당해 용액에 KCA-757 0.5g을 가하고, 교반하여 분산시킨 후, 정제수를 가하여 100mL로 한다.

<실시예 4>

글리세린 2.34g에 정제수 50mL를 가하여 교반한 다음, 인산이수소칼륨 0.265g, 인산수소나트륨 0.2g 및 클로로부탄올 0.3g을 가하여 용해시킨다. 당해 용액에 폴리솔베이트 80 0.01g을 가하여 교반한 다음, 0.1mol/L 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 6.5로 조절한다. 추가로 KCA-757 0.5g을 가하고, 교반하 분산시킨 후, 정제수를 가하여 100mL로 한다.

<실시예 5>

글리세린 2.34g에 정제수 50mL를 가하여 교반한 다음, 인산이수소칼륨 0.53g, 인산수소나트륨 0.4g 및 클로로부탄올 0.3g을 가하여 용해시킨다. 당해 용액에 폴리솔베이트 80 0.01g을 가하여 교반하고, 0.1mol/L 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 6.5로 조절한다. 추가로 KCA-757 0.5g을 가하고, 교반하여 분산시킨 후, 정제수를 가하여 100mL로 한다.

<실시예 6>

인산이수소칼륨 0.009g, 인산수소나트륨 0.066g 및 염화나트륨 0.88g에 정제수 60mL를 가하여 용해시킨 다음, 폴리솔베이트 80 0.0lg 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.005g을 가하여 교반하고 0.1mo1/L 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 7.4로 조절한다. 당해 용액에 KCA-757 0.3g을 가하고, 교반하여 분산시킨 후, 정제수를 가하여 100mL로 한다.

<시험예 1>

실시예 1 내지 실시예 6에서 수득된 점안제에 관해서 안정성 시험을 실시한다. 외관은 육안으로 실시하며, 정량은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 KCA-757의 잔존량을 측정한다. 입자 직경은 레이저식 입도 분포 측정장치로 측정을 실시하며, 50% 직경을 산출한다.

결과는 표 1에 기재한다. 각각의 제제의 안정성은 모두 양호하며, 현탁성 점안제 중의 입자 직경에 관해서는 일본 약국방의 규격(75㎛ 이하)에 충분히 적합한 제제가 수득된다.

KCA-757 점안제의 안정성 결과(40℃·75% RH)

시험항목		실시예 1	실시예 2	실시예 3	실실예 4	실시예 5	실시예 6
외관	개시시	무색투명	백색의 균일한 현탁액	백색의 균일한 현탁액	백색의 균일한 현탁액	백색의 균일한 현탁액	백색의 균일한 현탁액
외관	1개월	상동	상동	상동	상동	상동	상동
pH	개시시	8.43	6.46	6.53	6.55	6.55	7.29
pH	1개월	8.19	6.10	6.28	6.22	6.34	7.29
정량 잔존율(%)	개시시	100	100	100	100	100	100
정량 잔존율(%)	1개월	99.5	94.1	97.1	95.2	95.4	100.9
입자지름 (㎛)	개시시	-	7.1	6.7	7.3	6.9	7.4
입자지름 (㎛)	1개월	-	7.7	7.1	7.8	7.6	11.9

(모든 시료는 폴리에틸렌제 점안 용기에 담겨 있음)

<시험예 2>

실시예 6에서 수득한 점안제에서 기니어 피그 급성 및 만성 알레르기성 결막염 모델에 대한 효과에 관해서 검토한다.

(시험방법의 상세한 설명)

1) 급성 결막염 모델의 제작

기니어 피그에 10㎍의 난백 알부민(OA)을 100g의 수산화알루미늄 겔과 함께 복강내 투여한다. 감작 2주후에 양쪽 눈에 2.5% OA 수용액 10μL를 점안한다. 다음 24시간 후에 다시 2.5% OA 수용액 10μL를 점안한다.

2) 급성 결막염 모델의 결막 부종에 대한 KCA-757 점안제의 효과

KCA-757 점안제를 2회째의 항원 점안의 30분, 15분, 5분 전에 10μL씩 양쪽 눈에 점안하며 항원 점안 30분 후의 결막 부종을 육안으로 관찰하여 다음 기준에 따라 점수를 매긴다.

0(-): 변화없음

2(+): 안구 또는 결막에 가벼운 정도의 부종을 확인한다.

4(++): 안구 또는 결막에 강한 정도의 부종을 확인한다.

6(+++): 안구 또는 결막 전체에 강한 정도의 부종을 확인한다.

또한, 증상이 각각의 기준 사이에 있는 경우에는 1(±), 3(+ 내지 ++) 또는 5(++ 내지 +++)으로 나타낸다.

3) 급성 결막염 모델의 염정세포 침윤 및 조직 상해에 대한 KCA-757 점안제의 효과

2회째의 항원 점안의 12시간 후에 기니어 피그의 두부를 구타하여 기절시킨 다음, 탈혈, 치사시킨다. 안구와 함께 결막조직을 적출하며, 10% 포르말린 완충액으로 고정한다. 파라핀 포매(包埋)후, 마이크로톰으로 얇게 절단한 표본을 제작하여 헤마톡실린-에오신(H-E) 염색을 하며 현미경하에서 호산성 백혈구의 수(400배) 및 결막 상피 상해(10O 내지 4OO배)를 관찰한다. 염증세포 침윤은 상하 결막에서 세포 침윤이 강하게 확인되는 4개소(250㎛ ×250㎛/1군데, 상하 결막 2군데씩)의 세포 수를 측정하며, 이의 합계로 나타낸다. 결막 상피 상해는 상하 결막 상피 전역에서 상해 부위의 길이를 계측하며, 이의 합으로 나타낸다.

4) 만성 결막염 모델의 제작

기니어 피그에 10㎍의 OA를 100mg의 수산화알루미늄 겔과 함께 복강내 투여한다. 감작 2주간 후부터 양쪽 눈에 2.5% OA 수용액을 3일 걸러서 8회, 10μL씩 점안한다.

5) 만성 결막염 모델의 염증세포 침윤에 대한 KCA-757 점안제의 효과

KCA-757 점안제를 7회째의 항원 점안 다음날부터 1일에 6회씩 3일간, 추가로 8회째의 항원 점안의 30분, 15분, 5분 전 및 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 후에 10μL씩 점안한다. 8회째의 항원 점안의 6시간 후에 기니어 피그의 두부를 구타하여 기절시켜 탈혈, 치사시킨 다음, 시험방법-3과 동일한 방법으로 표본을 제작하며, 현미경하에서 호산성 백혈구의 수(400배)를 카운트한다.

이상의 결과를 표2에 기재한다. 각 모델에서 발생한 결막 부종, 결막조직으로의 호산성 백혈구 침윤, 결막조직 상해 등의 경도(輕度)로부터 중도(重度)에 걸치는 폭넓은 병변에 대하여 저명한 억제효과가 확인된다.

기니어 피그 급성 및 만성 결막염 모델에 대한 KCA-757 점안제의 효과

	급성모델			만성모델
	결막부종 (점수)	호산성 백혈구 수 (/0.25mm²)	상피상해 (㎛)	호산성 백혈구 수 (/0.25mm²)
(-)대조	0	11.8	0	4.3
(+)대조	4.6	206.3	360	353.8
현탁성 점안제 (실시예 6)	2.9	115	66.7	187.3

본 발명에 따라 제조된 KCA-757 수성 점안제 및 현탁성 점안제는 원체(原體) 의 응집, pH 변화, 분해물 생성 등의 물리적, 화학적 변화에 대해 우수한 안정성을 나타낸다.

또한, 본 발명의 점안제는 기니어 피그 급성 및 만성 알레르기성 결막염 모델에서 발생하는 결막 부종, 결막조직으로의 호산성 백혈구 침윤, 결막조직 상해 등의 경도에서 중도에 걸친 폭넓은 병변에 저명한 억제효과를 보인다. 이상에서, 본 발명에 따라 제조된 안정성이 우수한 KCA-757의 수성 및 현탁성 점안제는 알레르기성 안질환의 신규 치료제로서 유용하다.

Claims

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유효성분으로서의 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산(KCA-757) 및/또는 이의 알칼리 염과 제제 담체를 포함하고, 분말상 KCA-757 및/또는 이의 알칼리 염이 완충제로서 인산이수소칼륨, 등장화제로서 염화나트륨 및/또는 글리세린, 보존제로서 클로로부탄올 및/또는 벤즈알코늄 클로라이드, 및 pH 조절제로서 염산 및/또는 인산이수소칼륨을 함유하는 알칼리성 용액에 용해되어 있는, 수성 점안제로서,

결정이 석출되지 않는 우수한 안정성을 갖고, 알레르기성 안질환의 치료제 용도로 적합하며,

점안제를 제조한 때로부터 1월 후, 정량적으로 측정된 점안제에 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 및/또는 이의 알칼리 염 94.1중량% 이상이 잔존하고,

점안제를 제조한 때로부터 1월 후, 점안제가 무색 및 투명한 상태로 존재하는, 수성 점안제.
유효성분으로서의 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산(KCA-757) 및/또는 이의 알칼리 염과 제제 담체를 포함하고, 분말상 KCA-757 및 또는 이의 염이 완충제로서 인산이수소칼륨, 등장화제로서 염화나트륨 및/또는 글리세린, 보존제로서 클로로부탄올 및/또는 벤즈알코늄 클로라이드, pH 조절제로서 수산화나트륨 및/또는 인산수소나트륨, 및 용해제 또는 분산제로서 폴리솔베이트 80을 함유하는 용액에 분산되어 있는, 현탁성 점안제로서,

방치시 입자가 성장하지 않는 우수한 안정성을 갖고, 알레르기성 안질환 치료제 용도로 적합하며,

점안제를 제조한 때로부터 1월 후, 정량적으로 측정된 점안제에 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 및/또는 이의 알칼리 염 94.1중량% 이상이 잔존하고,

4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 및/또는 이의 알칼리 염의 출발 입자 크기가 6.7 내지 7.4㎛인 점안제를 제조한 때로부터 1월 후의 입자 크기가 6.7 내지 7.4㎛인, 현탁성 점안제.
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제2항에 있어서, 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 및/또는 이의 알칼리 염을 알칼리성 용액에 용해시키고, 완충제로서 인산이수소칼륨, 등장화제로서 염화나트륨 및/또는 글리세린, 보존제로서 클로로부탄올 및/또는 벤즈알코늄 클로라이드, 및 pH 조절제로서 염산 및/또는 인산이수소칼륨을 가함으로써 수득되는 수성 점안제.
제3항에 있어서, 완충제로서 인산이수소칼륨, 등장화제로서 염화나트륨 및/또는 글리세린, 보존제로서 클로로부탄올 및/또는 벤즈알코늄 클로라이드, pH 조절제로서 수산화나트륨 및/또는 인산수소나트륨, 및 용해제 또는 분산제로서 폴리솔베이트 80을 함유하는 용액에 4-[6-아세틸-3-[3-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐)티오]프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 및/또는 이의 알칼리 염을 가하여 분산시킴으로써 수득되는 현탁성 점안제.