WO2018092835A1 - 乳剤点眼液 - Google Patents

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泰裕 森
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Definitions

  • the present invention relates generally to emulsion ophthalmic solutions, and more specifically to oil-in-water emulsion ophthalmic solutions.
  • Patent Document 1 JP-A-11-029483 discloses difluprednate which is a poorly water-soluble drug, castor oil as oil, water, polysorbate which is a nonionic surfactant as an emulsifier, and the like. Containing and emulsifying compositions are described.
  • Patent Document 2 discloses a drug-containing fat emulsion containing at least components of a poorly water-soluble drug, fats and oils, an emulsifier, and water, and the fat content is 0.05 to 2 mg. / ML, the weight ratio of the drug to the fat (drug / fat) is 0.01 to 20 (however, the total content of the drug and the fat is 5 mg / mL at maximum), and the weight ratio of the emulsifier to the fat (emulsifier / fat) is 1. What is characterized by being -300 is described.
  • Patent Document 3 describes an ophthalmic solution of an oil-in-water emulsion containing a prostaglandin F 2 ⁇ derivative, oil, a water-soluble polymer and water.
  • Nonionic surfactants are highly irritating to the ocular mucosa, and if a composition containing a high concentration of nonionic surfactant as an emulsifier is used as an ophthalmic solution, corneal damage due to the nonionic surfactant may occur. There is.
  • Patent Document 3 discloses an emulsion ophthalmic solution containing a medium chain fatty acid triglyceride and a water-soluble polymer as an emulsifier.
  • the content of the oil component is larger than the content of the emulsifier, Since a nonionic surfactant is contained, there is a possibility that a corneal disorder due to the nonionic surfactant may occur.
  • the nonionic surfactant is not included, the content of the oil component is less than the content of the emulsifier. In this case, as in Patent Document 2, the content of the poorly water-soluble drug is increased. I can't.
  • the stability of the drug with respect to warming is considered, the stability of the emulsion itself is not considered.
  • the ophthalmic solution is usually sterilized by filtration, but ophthalmic solutions that cannot be sterilized by filtration are heat sterilized.
  • ophthalmic solutions that cannot be sterilized by filtration are heat sterilized.
  • emulsion compositions are generally unstable to heat, emulsion ophthalmic solutions that are sterilized by heating need to obtain particularly excellent thermal stability that the particle size does not change with heating. is there.
  • the emulsion ophthalmic solution should have excellent thermal stability and physical stability in order to have a formulation in which the particle size is not easily changed by long-term storage.
  • an object of the present invention is to provide an emulsion ophthalmic solution that has a low risk of developing a corneal disorder, is excellent in thermal stability and physical stability, and can increase the content of a poorly water-soluble drug. is there.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems.
  • the emulsion ophthalmic solution contains castor oil and polyvinyl alcohol, the concentration of castor oil is 5 to 20 w / v%, the concentration of polyvinyl alcohol is 2 to 7 w / v%, It has been found that all of the above-mentioned problems can be solved only when the weight ratio (hereinafter also referred to as “C / P”) is 1.2 to 5.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention is constituted as follows. [1] It includes castor oil and polyvinyl alcohol, the castor oil concentration is 5 to 20 w / v%, the polyvinyl alcohol concentration is 2 to 7 w / v%, and the weight ratio of castor oil to polyvinyl alcohol is Emulsion ophthalmic solution which is 1.2-5. [2] The emulsion ophthalmic solution according to the above [1], which is substantially free of nonionic surfactant. [3] The emulsion ophthalmic solution according to any one of [1] to [2], further comprising a poorly water-soluble drug.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention since the emulsion ophthalmic solution of the present invention does not contain a nonionic surfactant, it is possible to provide an emulsion ophthalmic solution with reduced risk of developing corneal damage.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention has a very small change in particle diameter even after autoclaving, according to the present invention, an emulsion ophthalmic solution that can be autoclaved can be provided.
  • the ophthalmic solution of the present invention maintains a stable particle diameter even under severe heat conditions such as autoclave sterilization, and does not cause creaming even under conditions of gravity loading by centrifugal treatment.
  • the emulsion ophthalmic solution stabilization method of the present invention maintains a stable particle size even under severe thermal conditions such as autoclave sterilization, and creaming can be achieved even under conditions where gravity load is applied by centrifugation. It does not occur and can be stabilized so as not to change its properties even after long-term storage.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention comprises 5 to 20 w / v% castor oil and 2 to 7 w / v% polyvinyl alcohol, more preferably 5 to 10 w / v% castor oil and 2 to 4 w. / V% polyvinyl alcohol, and the weight ratio of castor oil to polyvinyl alcohol is 1.2-5.
  • the weight ratio of castor oil to polyvinyl alcohol is preferably 2.5 to 5.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention does not substantially contain a nonionic surfactant.
  • the emulsion ophthalmic solution is an ophthalmic solution in which castor oil is emulsified with polyvinyl alcohol and uniformly dispersed in an aqueous solution as fine oil droplets to form an oil-in-water emulsion.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention preferably contains a poorly water-soluble drug.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention has a change rate of the average particle size of oil droplets contained in the emulsion ophthalmic solution before and after autoclaving sterilization at less than 3% when the emulsion ophthalmic solution is autoclaved at 121 ° C. for 20 minutes. Preferably, it is less than 2%, more preferably less than 1%.
  • the average particle size of the oil droplets contained in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is preferably 100 to 200 nm.
  • the emulsion ophthalmic solution can be filtered using a filter for the purpose of removing foreign substances during the production process.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention is in a state where fine oil droplets in the emulsion ophthalmic solution are uniformly dispersed when the emulsion ophthalmic solution is centrifuged at 20000 ⁇ g for 20 minutes at 25 ° C. Is preferred.
  • Castor oil used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, and is obtained from seeds using a known exploitation method or a known purification method. Commercially available products can be used, but those conforming to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia standard are preferred.
  • polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited, and those within the range generally employed in the ophthalmic field can be used, but usually 2 to 100 mm. 2 / s.
  • the viscosity of polyvinyl alcohol (4 w / w% solution) is that a solution obtained by dissolving polyvinyl alcohol in purified water at 60 to 80 ° C. so as to be 4 w / w% is cooled to 20 ⁇ 0.1 ° C. It is a value measured by a capillary viscometer (17th revised Japanese Pharmacopoeia Manual, Viscosity Measurement Method 1).
  • the polyvinyl alcohol used in the present invention may be a completely saponified product or a partially saponified product.
  • Nonionic surfactant in the present invention, “substantially free of nonionic surfactant” means that the nonionic surfactant is not blended or the emulsifying effect of the nonionic surfactant is sufficient. It means that the amount of such an amount that it cannot be exhibited is added.
  • the nonionic surfactant means a substance that does not exhibit ionicity in a solution but has a surface activity and forms micelles in the solution.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene hydrogenated castor oils or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, preferably polyoxyethylene sorbitan monooleates (eg, polysorbate 80), polyoxyethylene sorbitan monolaurate , Polyoxyethylene sorbitan monopalmitates, polyoxyethylene sorbitan monostearates and the like.
  • the poorly water-soluble drug used in the present invention means that the purified water necessary for dissolving 1 g of drug at 25 ° C. and 1 atm is usually 1000 ml or more, preferably 10,000 ml or more, more preferably 100,000 ml. It refers to a drug that is above. That is, the poorly water-soluble drug is a term indicating solubility in the Japanese Pharmacopoeia, “extremely insoluble” and “almost insoluble” (17th revised Japanese Pharmacopoeia Manual, General Rules A-13, Hirokawa Shoten, 2016 Year).
  • the poorly water-soluble drug is not particularly limited, but is appropriately selected from steroidal anti-inflammatory agents, non-steroidal anti-inflammatory agents, antihistamines, antiallergic agents, antibacterial agents, and the like depending on the purpose of use.
  • steroidal anti-inflammatory agents include loteprednol etabonate, fluorometholone, hydrocortisone, betamethasone, beclomethasone propionate, and fluticasone propionate.
  • the poorly water-soluble drug is present in oil droplets (in the oil phase) in the emulsion ophthalmic solution of the present invention.
  • the content (concentration) of the poorly water-soluble drug is not particularly limited as long as it does not affect the properties of the emulsion, and is hardly soluble in the emulsion ophthalmic solution of the present invention up to a concentration corresponding to the saturated solubility of the poorly water-soluble drug in castor oil.
  • Sex drugs can be included.
  • the specific concentration of the poorly water-soluble drug varies depending on the poorly water-soluble drug contained and the target disease, but is usually 0.001% to 2%, preferably 0.01% to 1%. Preferably, it is 0.1% to 0.5%.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention can contain additives usually used in ophthalmic solutions, if necessary.
  • additives include buffers, tonicity agents, solubilizing agents, viscous bases, chelating agents, cooling agents, pH adjusters, preservatives, stabilizers, and the like.
  • buffer examples include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, Tris buffer, and amino acid.
  • isotonic agent examples include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; salts such as sodium chloride; boric acid and the like.
  • solubilizers examples include polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol.
  • viscous base examples include water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and carboxyvinyl polymer; celluloses such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and carboxyvinyl polymer
  • celluloses such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • chelating agents examples include sodium edetate and citric acid.
  • Examples of the refreshing agent include l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil.
  • Examples of the pH adjuster include alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; acids such as acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and tartaric acid.
  • preservatives include sorbic acid, potassium sorbate, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorohexidine gluconate, boric acid, dehydroacetic acid, dehydro
  • examples include sodium acetate, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, sodium chlorite and the like.
  • the stabilizer examples include polyvinylpyrrolidone, sodium sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, sodium edetate, taurine, tocopherol and the like.
  • the pH and osmotic pressure of the emulsion ophthalmic solution of the present invention are not particularly limited as long as it is within a range acceptable as an ophthalmic solution.
  • the pH of the emulsion ophthalmic solution of the present invention is about 3 to 9, preferably about 4 to 8.
  • the osmotic pressure of the emulsion ophthalmic solution of the present invention the osmotic pressure ratio with respect to Japanese Pharmacopoeia physiological saline is about 0.5 to 3, preferably about 0.9 to 1.1.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention is an ophthalmic solution in which castor oil is emulsified with polyvinyl alcohol and dispersed as fine oil droplets uniformly in an aqueous solution to form an oil-in-water emulsion.
  • the average particle size of the oil droplets of the emulsion ophthalmic solution of the present invention is preferably 50 to 500 nm, more preferably 100 to 200 nm, and particularly preferably 130 to 180 nm before autoclaving.
  • the average particle size can be measured using a particle size measuring device (dynamic light scattering method).
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention can be prepared using a known method.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention can be prepared by blending castor oil, polyvinyl alcohol, optional additives and water in which a poorly water-soluble drug is dissolved, and emulsifying them.
  • known means such as a homomixer, a homogenizer, a microfluidizer, and a high-pressure homogenizer can be used.
  • the components of the emulsion ophthalmic solution of the present invention can be added in any order.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing an emulsion ophthalmic solution.
  • the emulsion ophthalmic solution stabilization method of the present invention comprises castor oil and polyvinyl alcohol, wherein the concentration of castor oil is 5 to 20 w / v%, and the concentration of polyvinyl alcohol is 2 to 7 w / v%.
  • the content of castor oil is preferably 5 to 10 w / v%
  • the content of polyvinyl alcohol is preferably 2 to 4 w / v%
  • the weight ratio of castor oil to polyvinyl alcohol Is preferably 2.5 to 5, and more preferably substantially free of nonionic surfactant.
  • the mixing order or mixing method of castor oil, polyvinyl alcohol, water, and other optional additives is not particularly limited.
  • stabilization means that the emulsion ophthalmic solution maintains a stable particle size even under severe heat conditions such as autoclave sterilization and does not cause creaming even under conditions where gravity is applied by centrifugation. Means.
  • the change rate of the average particle diameter of the oil droplets contained in the emulsion ophthalmic solution before and after the autoclave sterilization is less than 3%. Preferably there is.
  • the average particle diameter of the oil droplets contained in the emulsion ophthalmic solution is 100 to 200 nm before autoclaving.
  • fine oil droplets in the emulsion ophthalmic solution are uniformly dispersed when the emulsion ophthalmic solution is centrifuged at 20000 ⁇ g for 20 minutes.
  • the emulsion ophthalmic solution further contains a poorly water-soluble drug.
  • the method for preparing the emulsion ophthalmic solution is not particularly limited. As an example, it can be manufactured according to the above-described method for producing an emulsion ophthalmic solution.
  • an emulsion eye drop can be prepared according to the method shown in Test Example 1 (1-1) described later.
  • the properties of the crude emulsion containing 1-8% polyvinyl alcohol, 4-8% hypromellose (TC-5E) or 2-4% hypromellose (60SH-50) are good. Met. Further, the coarse emulsion having good properties was made into fine particles, and the change in particle size due to autoclave sterilization (AC sterilization) and the change in properties due to centrifugation were evaluated. The result of the emulsion containing 2 to 4% polyvinyl alcohol was good. there were. That is, in a formulation containing 5% castor oil, only a formulation containing 2 to 4% polyvinyl alcohol as a water-soluble polymer was found to be a stable oil-in-water emulsion.
  • Test Example 2 Oil-in-water emulsions were prepared according to the formulations shown in Tables 6-8. The preparation method was in accordance with Test Example 1 (1-1). The properties at the time of rough emulsification were all “AA”. The change in particle size due to autoclave sterilization (AC sterilization) and property change due to centrifugation were evaluated for the finely divided oil-in-water emulsion by the method according to Test Example 1 (1-2) and (1-3). The results obtained are shown in Tables 6-8.
  • Oil-in-water emulsions were prepared according to the formulations shown in Tables 10-12.
  • the preparation method was in accordance with Test Example 1 (1-1).
  • the properties at the time of rough emulsification were all “AA”.
  • the change in particle size due to autoclave sterilization (AC sterilization) and property change due to centrifugation were evaluated for the finely divided oil-in-water emulsion by the method according to Test Example 1 (1-2) and (1-3). The results obtained are shown in Tables 10-12.
  • Oil-in-water emulsions were prepared according to the formulation shown in Table 13.
  • the preparation method was in accordance with Test Example 1 (1-1).
  • the properties of the coarse emulsification were all “AA”.
  • the change in particle size due to autoclave sterilization (AC sterilization) and property change due to centrifugation were evaluated for the finely divided oil-in-water emulsion by the method according to Test Example 1 (1-2) and (1-3). The obtained results are shown in Table 13.
  • Emulsions that are not creamed and uniformly dispersed are "AA”, and the oil phase is not separated, but those that are creamed are “A”, phase separated into a clear oil phase and a cloudy aqueous phase This was evaluated as “F”. The results are shown in Table 14.
  • Emulsion ophthalmic solutions of Examples 8 to 10 are prepared by performing the same operation as in Test Example 1 (1-1) by adding a step of dissolving the drug in castor oil according to the formulation shown in Table 15. be able to.

Abstract

非イオン性界面活性剤による角膜障害性がなく、熱安定性と物理的安定性に優れ、かつ、難水溶性の薬物含有量を高めることが可能な乳剤点眼液と乳剤点眼液の安定化方法を提供する。乳剤点眼液は、ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が１．２～５である。また、乳剤点眼液の安定化方法は、ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が１．２～５である乳剤点眼液を調製することを特徴とする。

Description

乳剤点眼液
　本発明は、一般的には乳剤点眼液に関し、特定的には、水中油型の乳剤点眼液に関する。
　従来、難水溶性薬物を含む点眼液として乳剤点眼液がある。乳剤点眼液の乳化剤としては、一般的に、非イオン性界面活性剤が用いられている。例えば、特開平１１－０２９４８３号公報（特許文献１）には、難水溶性薬物であるジフルプレドナートと、油としてヒマシ油と、水と、乳化剤として非イオン性界面活性剤であるポリソルベート等を含み、乳化された組成物が記載されている。
　また、国際公開ＷＯ２００９／０６３６９２号（特許文献２）には、難水溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含有量が０．０５～２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０１～２０（但し薬物と油脂の合計含有量は最大で５ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１～３００であることを特徴とするものが記載されている。
　国際公開ＷＯ２００５／０４４２７６号（特許文献３）には、プロスタグランジンＦ２α誘導体、油、水溶性高分子および水を含有する水中油型エマルジョンの点眼液が記載されている。
特開平１１－０２９４８３号公報 国際公開ＷＯ２００９／０６３６９２号 国際公開ＷＯ２００５／０４４２７６号
　非イオン性界面活性剤は眼粘膜に対する刺激が強く、乳化剤として高濃度の非イオン性界面活性剤が含まれた組成物を点眼液として用いると、非イオン性界面活性剤による角膜障害が生じるおそれがある。
　また、特許文献２の薬物含有脂肪乳剤のように、油成分の含有量が乳化剤の含有量に比べて少ないと、難水溶性薬物の含有量を高めることができないという問題が生じる。
　また、特許文献３には中鎖脂肪酸トリグリセリドと乳化剤として水溶性高分子を配合した乳剤点眼液が開示されているが、油成分の含有量が乳化剤の含有量よりも多い場合には、乳化剤として非イオン性界面活性剤が含まれており、非イオン性界面活性剤による角膜障害が生じるおそれがある。一方、非イオン性界面活性剤を含まない場合には、油成分の含有量が乳化剤の含有量よりも少なくされており、この場合は特許文献２と同様、難水溶性薬物の含有量を高めることができない。また、加温に対する薬物の安定性は考慮されているが、乳化液自体の安定性が考慮されていない。
　点眼液は水性点眼液や乳剤点眼液であるかどうかに関わらず、通常、ろ過滅菌されるが、ろ過滅菌が不可能な点眼液は加熱滅菌される。しかしながら、乳剤組成物は一般的に熱に対して不安定であるため、加熱によって滅菌される乳剤点眼液は、加熱に対して粒子径が変化しないという特に優れた熱安定性を獲得する必要がある。また、乳剤点眼液は長期保存によって粒子径が変化しにくい処方とするため、優れた熱安定性と物理的安定性を有する必要がある。
　そこで、本発明の目的は、角膜障害の発症リスクが小さく、熱安定性と物理的安定性に優れ、かつ、難水溶性薬物の含有量を高めることが可能な乳剤点眼液を提供することである。
　本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討を行った。その結果、乳剤点眼液がヒマシ油とポリビニルアルコールとを含み、ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比（以下、「Ｃ／Ｐ」と表わすこともある。）が１．２～５であることによって、初めて、上述の課題のすべてを解決することができることを見出した。
　以上の知見に基づいて、本発明の乳剤点眼液は以下のように構成される。
［１］ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が１．２～５である、乳剤点眼液。
［２］非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、上記［１］に記載の乳剤点眼液。
［３］難水溶性薬物をさらに含む、上記［１］から［２］までのいずれかの乳剤点眼液。
［４］当該乳剤点眼液を１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した場合に、オートクレーブ滅菌前後の当該乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径の変化率が３％未満である、上記［１］から［３］までのいずれかの乳剤点眼液。
［５］上述のオートクレーブ滅菌前において、本発明の乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径は１００～２００ｎｍである、上記［４］に記載の乳剤点眼液。
［６］当該乳剤点眼液を２００００×ｇで２０分間遠心した場合に、当該乳剤点眼液が均一である、上記［１］から［５］までのいずれかに記載の乳剤点眼液。
［７］ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が１．２～５である、乳剤点眼液を調製する工程を含む、乳剤点眼液の安定化方法。
［８］非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、上記［７］に記載の乳剤点眼液の安定化方法。
［９］乳剤点眼液が難水溶性薬物をさらに含む、上記［７］または［８］に記載の安定化方法。
［１０］乳剤点眼液を１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した場合に、オートクレーブ滅菌前後の乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径の変化率が３％未満である、上記［７］から［９］までのいずれかの安定化方法。
［１１］オートクレーブ滅菌の前において、乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径は１００～２００ｎｍである、上記［１０］に記載の安定化方法。
［１２］乳剤点眼液を２００００×ｇで２０分間遠心した場合に、乳剤点眼液が均一である、上記［７］から［１１］までのいずれかに記載の安定化方法。
　以上のように、本発明によれば、本発明の乳剤点眼液は、非イオン性界面活性剤を含有しないため、角膜障害の発症リスクが低減された乳剤点眼液を提供することができる。また、本発明の乳剤点眼液は、オートクレーブ滅菌しても粒子径の変化が極めて小さいため、本発明によれば、オートクレーブ滅菌が可能な乳剤点眼液を提供することができる。さらに、本発明の点眼液は、オートクレーブ滅菌という熱的に過酷な条件下でも安定な粒子径を維持し、遠心処理によって重力負荷をかけた条件下でもクリーミングを起こさないので、本発明によれば、長期間保存しても性状が変化しない安定な乳剤点眼液を提供することができる。さらに、本発明の乳剤点眼液の安定化方法は、乳剤点眼液がオートクレーブ滅菌という熱的に過酷な条件下でも安定な粒子径を維持し、遠心処理によって重力負荷をかけた条件下でもクリーミングを起こさず、長期間保存しても性状が変化しないよう安定化することができる。
　以下、本発明の実施形態を説明する。
　本発明の乳剤点眼液は、５～２０ｗ／ｖ％のヒマシ油と、２～７ｗ／ｖ％のポリビニルアルコールとを含み、より好ましくは、５～１０ｗ／ｖ％のヒマシ油と、２～４ｗ／ｖ％のポリビニルアルコールとを含み、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が１．２～５であるものである。本発明の乳剤点眼液において、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比は、好ましくは２.５～５である。また、本発明の乳剤点眼液は、非イオン性界面活性剤を実質的に含まないことが好ましい。本発明において乳剤点眼液とは、ヒマシ油がポリビニルアルコールによって乳化されて、微細な油滴として水溶液中に均一に分散して存在し、水中油型乳剤を形成している点眼液である。
　このようにすることにより、角膜障害の発症リスクが低減された乳剤点眼液を提供することができる。さらに、熱安定性と物理的安定性に優れ、かつ、難水溶性薬物の含有量を高めることが可能な乳剤点眼液を提供することができる。
　油成分と乳化剤の種類、含有量及び含有量比のいずれか１つでも本発明の範囲外となれば、上述の課題を解決することができない。
　また、本発明の乳剤点眼液は、難水溶性薬物を含むことが好ましい。
　また、本発明の乳剤点眼液は、当該乳剤点眼液を１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した場合に、オートクレーブ滅菌前後の当該乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径の変化率が３％未満であることが好ましく、２％未満であることが特に好ましく、１％未満であることがさらに好ましい。
　また、上述のオートクレーブ滅菌前において、本発明の乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径は１００～２００ｎｍであることが好ましい。
　このようにすることにより、製造工程中に異物除去を目的としたろ過フィルターを使用して乳剤点眼液をろ過することができる。
　また、本発明の乳剤点眼液は、当該乳剤点眼液を２５℃において２００００×ｇで２０分間遠心した場合に、当該乳剤点眼液中の微細な油滴が均一に分散している状態であることが好ましい。
ヒマシ油
　本発明に用いられるヒマシ油としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができるが、第１７改正日本薬局方の規格に適合するものが好ましい。
ポリビニルアルコール
　本発明で使用されるポリビニルアルコールの粘度（４ｗ／ｗ％溶液）については、特に制限されず、眼科分野で一般的に採用されている範囲内のものを使用できるが、通常２～１００ｍｍ２／ｓが挙げられる。ここで、ポリビニルアルコールの粘度（４ｗ／ｗ％溶液）とは、ポリビニルアルコールを４ｗ／ｗ％となるように精製水に６０～８０℃で溶解させた溶液を冷却し、２０±０．１℃で毛細管粘度計（第１７改正日本薬局方解説書　粘度測定法第１法）によって測定される値である。また、本発明で使用されるポリビニルアルコールは、完全けん化物であってもよく、もしくは部分けん化物であってもよい。
非イオン性界面活性剤
　本発明における「非イオン性界面活性剤を実質的に含まない」とは、非イオン性界面活性剤が配合されていないか若しくは非イオン性界面活性剤の乳化効果を十分に発揮することができない程度の量を配合することを意味する。
　非イオン性界面活性剤とは、溶液中でイオン性を示さないが、界面活性を有し、かつ溶液中でミセルを形成するものを意味する。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート類（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート類、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート類、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート類等が挙げられる。
難水溶性薬物
　本発明に使用される難水溶性薬物とは、２５℃、１気圧下で薬物１ｇを溶解するのに必要な精製水が通常は１０００ｍｌ以上、好ましくは１００００ｍｌ以上、より好ましくは１０００００ｍｌ以上である薬物をいう。すなわち、難水溶性薬物とは、日本薬局方において溶解性を示す用語である「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」（第１７改正日本薬局方解説書、通則Ａ－１３、広川書店、２０１６年）に相当するものである。
　難水溶性薬物としては、特に限定されないが、使用目的によりステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および抗菌剤等から適宜に選択される。かかる難水溶性薬物のうち、ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ロテプレドノールエタボネート、フルオロメトロン、ヒドロコーチゾン、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメタゾンおよびプロピオン酸フルチカゾン等が挙げられる。
　難水溶性薬物は、本発明の乳剤点眼液において、油滴中（油相中）に存在する。難水溶性薬物の含有量（濃度）は、乳剤としての性状に影響しない限り特に限定されず、ヒマシ油中における難水溶性薬物の飽和溶解度に相当する濃度まで本発明の乳剤点眼液に難水溶性薬物を含有させることができる。具体的な難水溶性薬物の濃度としては、含有する難水溶性薬物や対象疾患によって異なるが、通常、０．００１％～２％であり、好ましくは０．０１％～１％であり、より好ましくは０．１％～０．５％である。
その他の添加剤
　さらに、本発明の乳剤点眼液は、必要に応じて、点眼液に通常使用されている添加剤を含有することもできる。このような添加剤としては、具体的には、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、キレート剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定化剤等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。
　粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。
　清涼化剤としては、例えば、ｌ－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸等の酸が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、タウリン、トコフェロール等が挙げられる。
ｐＨ・浸透圧比
　本発明の乳剤点眼液のｐＨ及び浸透圧については、点眼液として許容できる範囲であることを限度として特に制限されない。具体的には、本発明の乳剤点眼液のｐＨとして、３～９程度、好ましくは４～８程度が挙げられる。また、本発明の乳剤点眼液の浸透圧については、日本薬局方生理食塩液に対する浸透圧比として、０．５～３程度、好ましくは０．９～１．１程度が挙げられる。
性状
　本発明の乳剤点眼液は、ヒマシ油がポリビニルアルコールによって乳化されて、微細な油滴として水溶液中に均一に分散して存在し、水中油型乳剤を形成している点眼液である。
　本発明の乳剤点眼液の油滴の平均粒子径は、オートクレーブ滅菌前において、５０～５００ｎｍが好ましく、さらに１００～２００ｎｍがより好ましく、１３０～１８０ｎｍが特に好ましい。平均粒子径の測定は粒子径測定装置（動的光散乱法）を用いて行うことができる。
製造方法
　本発明の乳剤点眼液は、公知の手法を用いて調製することができる。例えば、難水溶性薬物を溶解させたヒマシ油、ポリビニルアルコール、任意の添加剤及び水を配合し、これらを乳化させることにより、本発明の乳剤点眼液を調製することができる。均一に乳化を行うために、ホモミキサー、ホモジナイザー、マイクロフルイダイザー、高圧ホモジナイザー等の公知の手段を使用することができる。本発明の乳剤点眼液の各成分は、任意の順序で添加され得る。
安定化方法
　本発明はまた、乳剤点眼液の安定化方法に関するものである。本発明の乳剤点眼液の安定化方法は、ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が１．２～５である乳剤点眼液を調製する工程を含む。この安定化方法において、ヒマシ油の含有量は５～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、ポリビニルアルコールの含有量は２～４ｗ／ｖ％であることが好ましく、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比は２．５～５であることが好ましく、非イオン性界面活性剤を実質的に含まないことがより好ましい。この安定化方法において、安定化の効果が発揮されるのであれば、ヒマシ油、ポリビニルアルコール、水、及びその他の任意の添加剤の混合順序または混合方法は、特に限定されない。
　本発明において安定化とは、乳剤点眼液がオートクレーブ滅菌のような熱的に過酷な条件下でも安定な粒子径を維持し、且つ遠心処理によって重力負荷をかけた条件下でもクリーミングを起こさないことを意味する。
　また、本発明の安定化方法においては、乳剤点眼液を１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した場合に、オートクレーブ滅菌前後の乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径の変化率が３％未満であることが好ましい。
　また、本発明の安定化方法においては、オートクレーブ滅菌の前において、乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径は１００～２００ｎｍであることが好ましい。
　また、本発明の安定化方法においては、乳剤点眼液を２００００×ｇで２０分間遠心した場合に、乳剤点眼液中の微細な油滴が均一に分散している状態であることが好ましい。
　また、本発明の安定化方法においては、乳剤点眼液が難水溶性薬物をさらに含むことが好ましい。
　本発明の安定化方法において、乳剤点眼液の調製の方法は特に限定されるものではない。例として、上述の乳剤点眼液の製造方法に準じて製造され得る。また例えば、後述の試験例１（１－１）に示す方法に準じて乳剤点眼液を調製することができる。
　本発明の安定化方法においては、安定化を確認する工程を含んでいてもよい。例えば、オートクレーブ滅菌の前に粒子径を測定する工程、オートクレーブ滅菌の後に粒子径を測定する工程、オートクレーブ滅菌による粒子径変化率を算出する工程、遠心に対する性状変化を観察する工程を含んでいてもよい。これらの工程は、例えば、後述の試験例１（１－２）（１－３）に準じて行うことができる。
　以下、本発明の実施例を説明する。なお、各成分の含有量（％）は、特に断りがない場合はｗ／ｖ％である。
（試験例１）
（１－１）乳剤の調製及び性状の確認
　表１～５に示す処方に従って、精製水に各水溶性高分子、濃グリセリン、酢酸ナトリウム水和物を加えて溶かし、水相とした。水相をＴ．Ｋ．ロボミックス（プライミクス社製）で撹拌（７０℃、８０００ｒｐｍ、１５分）しながらヒマシ油を加えて粗乳化物を得た。これらの粗乳化物の性状を観察し、完全に乳化できているものを「ＡＡ」、わずかに液面に油滴が浮いているが、乳化できているものを「Ａ」、液面に油が広がっているが、わずかに乳化できているものを「Ｂ」、乳化できていないものを「Ｆ」として評価した。さらに、性状評価が「ＡＡ」、「Ａ」のものをスターバースト（スギノマシン社製）で微粒子化（２４０ＭＰａ，２０パス）し、塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨを５．５に調整することにより、水中油型乳剤を得た。
（１－２）オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化
　ガラスアンプルに充填した水中油型乳剤をオートクレーブ滅菌（１２１℃で２０分）し、オートクレーブ滅菌前後のそれぞれにおいて、水中油型乳剤に含まれる油滴の平均粒子径（以下、単に「粒子径」ともいう。）をゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社製　ＺＥＮ３６００）で測定した。なお、粒子径測定するための検体として、水中油型乳剤を精製水で１００倍希釈した液を使用した。オートクレーブ滅菌前後の粒子径の変化率が３％未満のものを「Ａ」、３％以上５％未満のものを「Ｂ」、５％以上のものを「Ｆ」として評価した。結果を表１～５に示す。
ＡＣ滅菌前後の粒子径変化率（％）＝
　｜ＡＣ滅菌後の粒子径－ＡＣ滅菌前の粒子径｜／ＡＣ滅菌前の粒子径×１００
（１－３）遠心に対する性状変化
　水中油型乳剤を２５℃において１３０００ｒｐｍ（約２００００×ｇ）で２０分の条件で遠心し、性状を観察した。溶液が均一なものを「Ａ」、溶液の上下で濃淡があるものを「Ｂ」、クリーミング相が認められるものを「Ｆ」として評価した。結果を表１～５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１～５に示すように、１～８％のポリビニルアルコール、４～８％のヒプロメロース（ＴＣ－５Ｅ）または２～４％のヒプロメロース（６０ＳＨ－５０）を含む粗乳化物の性状は、良好であった。さらに、性状が良好であった粗乳化物を微粒子化し、オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化及び遠心に対する性状変化を評価したところ、２～４％のポリビニルアルコールを含む乳剤の結果が良好であった。すなわち、ヒマシ油を５％含む処方において、水溶性高分子として２～４％のポリビニルアルコールを含む処方のみが安定な水中油型乳剤であることが明らかとなった。
（試験例２）
　表６～８に示す処方に従って、水中油型乳剤を調製した。調製方法は試験例１（１－１）に準じた。粗乳化時の性状はすべて「ＡＡ」であった。微粒子化した水中油型乳剤を試験例１（１－２）及び（１－３）に準じた方法で、オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化及び遠心に対する性状変化を評価した。得られた結果を表６～８中に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　また、試験例１と試験例２の結果に基づいて、ヒマシ油及びポリビニルアルコールの濃度と、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比（Ｃ／Ｐ）と、オートクレーブ滅菌による粒子径変化率及び遠心に対する性状変化との関係を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　５～３０％のヒマシ油及び１～８％のポリビニルアルコールを含む乳剤について、オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化及び遠心に対する性状変化を評価したところ、５～２０％のヒマシ油及び２～７％のポリビニルアルコールを含む用いた乳剤の結果が良好であった。しかし、ヒマシ油及びポリビニルアルコールがこの範囲であっても不安定な乳剤が得られた（比較例１９及び比較例２１）。
　すなわち、５～２０％のヒマシ油及び２～７％のポリビニルアルコールを含み、かつ、ポリビニルアルコール対するヒマシ油の重量比が１．２５～５である処方のみが、安定な水中油型乳剤であることが明らかとなった。
（試験例３）
　表１０～表１２に示す処方に従って、水中油型乳剤を調製した。調製方法は試験例１（１－１）に準じた。粗乳化時の性状はすべて「ＡＡ」であった。微粒子化した水中油型乳剤を試験例１（１－２）及び（１－３）に準じた方法で、オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化及び遠心に対する性状変化を評価した。得られた結果を表１０～１２中に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１０～１２に示すように、２０％の各種油成分及び４％のポリビニルアルコールを含む乳剤について、オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化及び遠心に対する性状変化を評価したところ、ヒマシ油以外の油成分では良好な結果が得られなかった。すなわち、油成分としてヒマシ油を含む処方のみが安定な水中油型乳剤であることが明らかとなった。
（試験例４）
　表１３に示す処方に従って、水中油型乳剤を調製した。調製方法は試験例１（１－１）に準じた。粗乳化の性状はすべて「ＡＡ」であった。微粒子化した水中油型乳剤を試験例１（１－２）及び（１－３）に準じた方法で、オートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化及び遠心に対する性状変化を評価した。得られた結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１３に示すように、４％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ－ＭＦ）、ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ－５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ－６０）またはステアリン酸ポリオキシル40を含む乳剤についてオートクレーブ滅菌（ＡＣ滅菌）による粒子径変化および遠心に対する性状変化を評価したところ、比較例３６～比較例４０のいずれも良好な結果が得られなかった。すなわち、乳化剤としてポリビニルアルコールを含む処方のみが安定な水中油型乳剤であることが明らかとなった。
　（試験例５）凍結融解試験
　試験例１の結果において、最も粒子径変化が小さかった実施例３の水中油型乳剤と、その比較対象となる比較例２１の水中油型乳剤について、凍結融解試験を行った。ガラスアンプルに充填した水中油型乳剤を－３０℃の保管庫に移して冷凍した。凍結した水中油型乳剤を室温にて解凍し、解凍後の性状を観察した。クリーミングを生じておらず、均一に分散している乳剤を「ＡＡ」、油相は分離していないものの、クリーミングを生じたものを「Ａ」、透明な油相と白濁した水相に相分離したものを「Ｆ」として評価した。結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表１４に示すように、凍結融解試験に対する性状変化を評価したところ、ポリビニルアルコールに対するヒマシ油の重量比が５以下である処方では良好な結果が得られた。
製剤例
　表１５に示す処方に従って、薬物をヒマシ油に溶解させる工程を追加して、試験例１（１－１）と同様の操作を行うことによって実施例８～１０の乳剤点眼液を調製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。

Claims (12)

  1. 　ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、
    　前記ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、
    　前記ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、
    　前記ポリビニルアルコールに対する前記ヒマシ油の重量比が１．２～５である、乳剤点眼液。
  2. 　非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、請求項１に記載の乳剤点眼液。
  3. 　難水溶性薬物をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の乳剤点眼液。
  4. 　当該乳剤点眼液を１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した場合に、前記オートクレーブ滅菌前後の当該乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径の変化率が３％未満である、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の乳剤点眼液。
  5. 　前記オートクレーブ滅菌の前において、当該乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径は１００～２００ｎｍである、請求項４に記載の乳剤点眼液。
  6. 　当該乳剤点眼液を２００００×ｇで２０分間遠心した場合に、当該乳剤点眼液が均一である、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の乳剤点眼液。
  7. 　ヒマシ油と、ポリビニルアルコールとを含み、
    　前記ヒマシ油の濃度が５～２０ｗ／ｖ％であり、
    　前記ポリビニルアルコールの濃度が２～７ｗ／ｖ％であり、
    　前記ポリビニルアルコールに対する前記ヒマシ油の重量比が１．２～５である、
    乳剤点眼液を調製する工程を含む、乳剤点眼液の安定化方法。
  8. 　前記乳剤点眼液が非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、請求項７に記載の安定化方法。
  9. 　前記乳剤点眼液が難水溶性薬物をさらに含む、請求項７または請求項８に記載の安定化方法。
  10. 　前記乳剤点眼液を１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した場合に、前記オートクレーブ滅菌前後の前記乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径の変化率が３％未満である、請求項７から請求項９までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  11. 　前記オートクレーブ滅菌の前において、前記乳剤点眼液に含まれる油滴の平均粒子径は１００～２００ｎｍである、請求項１０に記載の安定化方法。
  12. 　前記乳剤点眼液を２００００×ｇで２０分間遠心した場合に、前記乳剤点眼液が均一である、請求項７から請求項１１までのいずれか1項に記載の安定化方法。
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