CN109963556A - 乳剂滴眼液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供没有由非离子性表面活性剂引起的角膜障碍性，热稳定性和物理稳定性优异，并且，能够提高水难溶性的药物含量的乳剂滴眼液以及乳剂滴眼液的稳定化方法。乳剂滴眼液包含蓖麻油、和聚乙烯醇，蓖麻油的浓度为5～20w/v％，聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.2～5。此外，乳剂滴眼液的稳定化方法以调制乳剂滴眼液作为特征，上述乳剂滴眼液包含蓖麻油、和聚乙烯醇，蓖麻油的浓度为5～20w/v％，聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.2～5。

Description

乳剂滴眼液
技术领域
本发明一般涉及乳剂滴眼液，特定地涉及水包油型的乳剂滴眼液。
背景技术
以往，作为包含水难溶性药物的滴眼液，有乳剂滴眼液。作为乳剂滴眼液的乳化剂，一般而言，使用了非离子性表面活性剂。例如，在日本特开平11-029483号公报(专利文献1)中记载了一种被乳化了的组合物，其包含作为水难溶性药物的二氟泼尼酯、作为油的蓖麻油、水、和作为乳化剂的非离子性表面活性剂聚山梨酯等。
此外，在国际公开WO2009/063692号(专利文献2)中记载了至少以水难溶性药物、油脂、乳化剂、水作为构成成分的含有药物的脂肪乳剂，其特征在于，油脂的含量为0.05～2mg/mL，药物相对于油脂的重量比率(药物/油脂)为0.01～20(其中药物与油脂的合计含量最大为5mg/mL)，乳化剂相对于油脂的重量比率(乳化剂/油脂)为1～300。
国际公开WO2005/044276号(专利文献3)中记载了含有前列腺素F2α衍生物、油、水溶性高分子和水的水包油型乳液的滴眼液。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-029483号公报
专利文献2：国际公开WO2009/063692号
专利文献3：国际公开WO2005/044276号
发明内容
发明所要解决的课题
非离子性表面活性剂对眼粘膜的刺激强，如果使用包含高浓度的非离子性表面活性剂作为乳化剂的组合物作为滴眼液，则可能发生由非离子性表面活性剂引起的角膜障碍。
此外，如专利文献2的含有药物的脂肪乳剂那样，如果油成分的含量比乳化剂的含量少，则产生不能提高水难溶性药物的含量这样的问题。
此外，在专利文献3中公开了配合了中链脂肪酸甘油三酯和作为乳化剂的水溶性高分子的乳剂滴眼液，但在油成分的含量比乳化剂的含量多的情况下，包含非离子性表面活性剂作为乳化剂，可能发生由非离子性表面活性剂引起的角膜障碍。另一方面，在不包含非离子性表面活性剂的情况下，油成分的含量比乳化剂的含量少，在该情况下与专利文献2同样，不能提高水难溶性药物的含量。此外，虽然考虑到药物对加温的稳定性，但未考虑到乳化液本身的稳定性。
滴眼液无论是否为水性滴眼液、乳剂滴眼液，通常都被过滤灭菌，但不能进行过滤灭菌的滴眼液被加热灭菌。然而，由于乳剂组合物一般对热不稳定，因此通过加热被灭菌的乳剂滴眼液需要获得相对于加热而粒径不变化这样的特别优异的热稳定性。此外，乳剂滴眼液由于为粒径不易因为长期保存而变化的处方，因此需要具有优异的热稳定性和物理稳定性。
因此，本发明的目的是提供，角膜障碍的发作风险小，热稳定性和物理稳定性优异，并且，能够提高水难溶性药物的含量的乳剂滴眼液。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究。其结果发现，通过使乳剂滴眼液包含蓖麻油和聚乙烯醇，蓖麻油的浓度为5～20w/v％，聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比(以下，也有时表示为“C/P”。)为1.2～5，从而能够首次解决上述全部课题。
基于以上认识，本发明的乳剂滴眼液如下构成。
[1]一种乳剂滴眼液，其包含蓖麻油和聚乙烯醇，蓖麻油的浓度为5～20w/v％，聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.2～5。
[2]根据上述[1]所述的乳剂滴眼液，其实质上不包含非离子性表面活性剂。
[3]根据上述[1]或[2]所述的乳剂滴眼液，其还包含水难溶性药物。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的乳剂滴眼液，在将该乳剂滴眼液在121℃下进行了20分钟高压釜灭菌的情况下，高压釜灭菌前后的该乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径的变化率小于3％。
[5]根据上述[4]所述的乳剂滴眼液，在上述高压釜灭菌之前，本发明的乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径为100～200nm。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的乳剂滴眼液，在将该乳剂滴眼液以20000×g进行了20分钟离心的情况下，该乳剂滴眼液是均匀的。
[7]一种乳剂滴眼液的稳定化方法，其包含调制下述乳剂滴眼液的工序，上述乳剂滴眼液包含蓖麻油和聚乙烯醇，蓖麻油的浓度为5～20w/v％，聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.2～5。
[8]根据上述[7]所述的乳剂滴眼液的稳定化方法，上述乳剂滴眼液实质上不包含非离子性表面活性剂。
[9]根据上述[7]或[8]所述的稳定化方法，乳剂滴眼液还包含水难溶性药物。
[10]根据上述[7]～[9]中任一项所述的稳定化方法，在将乳剂滴眼液在121℃下进行了20分钟高压釜灭菌的情况下，高压釜灭菌前后的乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径的变化率小于3％。
[11]根据上述[10]所述的稳定化方法，在高压釜灭菌之前，乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径为100～200nm。
[12]根据上述[7]～[11]中任一项所述的稳定化方法，在将乳剂滴眼液以20000×g进行了20分钟离心的情况下，乳剂滴眼液是均匀的。
发明的效果
如以上那样，根据本发明，由于本发明的乳剂滴眼液不含有非离子性表面活性剂，因此可以提供角膜障碍的发作风险被降低的乳剂滴眼液。此外，由于本发明的乳剂滴眼液即使进行高压釜灭菌，粒径的变化也极其小，因此根据本发明，可以提供能够进行高压釜灭菌的乳剂滴眼液。此外，本发明的滴眼液即使在高压釜灭菌这样的在热方面苛刻的条件下也维持稳定的粒径，即使在通过离心处理而施加重力负荷的条件下也不发生乳状液分层(creaming)，因此根据本发明，能够提供即使长期保存性状也不变化的稳定的乳剂滴眼液。此外，关于本发明的乳剂滴眼液的稳定化方法，乳剂滴眼液即使在高压釜灭菌这样的在热方面苛刻的条件下也维持稳定的粒径，即使在通过离心处理而施加重力负荷的条件下也不发生乳状液分层，即使长期保存性状也不变化，能够稳定化。
具体实施方式
以下，说明本发明的实施方式。
本发明的乳剂滴眼液包含5～20w/v％的蓖麻油和2～7w/v％的聚乙烯醇，更优选包含5～10w/v％的蓖麻油和2～4w/v％的聚乙烯醇，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.2～5。在本发明的乳剂滴眼液中，优选蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为2.5～5。此外，本发明的乳剂滴眼液优选实质上不包含非离子性表面活性剂。在本发明中所谓的乳剂滴眼液，是蓖麻油通过聚乙烯醇被乳化，作为微细的油滴在水溶液中均匀分散而存在，形成水包油型乳剂的滴眼液。
通过这样做，能够提供角膜障碍的发作风险被降低的乳剂滴眼液。此外，能够提供热稳定性和物理稳定性优异，并且，能够提高水难溶性药物的含量的乳剂滴眼液。
即使油成分和乳化剂的种类、含量和含量比中的任何1个在本发明的范围外，则不能解决上述课题。
此外，本发明的乳剂滴眼液优选包含水难溶性药物。
此外，本发明的乳剂滴眼液优选在将该乳剂滴眼液在121℃下进行了20分钟高压釜灭菌的情况下，高压釜灭菌前后的该乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径的变化率小于3％，特别优选为小于2％，进一步优选为小于1％。
此外，优选在上述的高压釜灭菌之前，本发明的乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径为100～200nm。
通过这样做，能够在制造工序中使用以除去异物作为目的的过滤器将乳剂滴眼液过滤。
此外，本发明的乳剂滴眼液优选在将该乳剂滴眼液在25℃下以20000×g进行了20分钟离心的情况下，该乳剂滴眼液中的微细的油滴为均匀分散的状态。
蓖麻油
作为本发明所使用的蓖麻油，只要是药理学或生理学上被容许的蓖麻油，就没有特别限制，可以使用通过公知的榨取方法、公知的纯化方法从种子获得的蓖麻油、市售的蓖麻油，但优选为符合第17修订版日本药典标准的蓖麻油。
聚乙烯醇
关于本发明中使用的聚乙烯醇的粘度(4w/w％溶液)，没有特别限制，可以使用眼科领域中一般被采用的范围内的聚乙烯醇，通常可举出2～100mm2/s。这里，所谓聚乙烯醇的粘度(4w/w％溶液)，是将在60～80℃下使聚乙烯醇以成为4w/w％的方式溶解于纯化水的溶液冷却，在20±0.1℃下通过毛细管粘度计(第17修订版日本药典解说书粘度测定法第1法)测定的值。此外，本发明中使用的聚乙烯醇可以为完全皂化物，或可以为部分皂化物。
非离子性表面活性剂
本发明中的所谓“实质上不包含非离子性表面活性剂”，是指不配合非离子性表面活性剂或配合不能充分发挥非离子性表面活性剂的乳化效果的程度的量。
所谓非离子性表面活性剂，是指在溶液中不显示离子性，但具有表面活性，并且在溶液中形成胶束的表面活性剂。作为非离子性表面活性剂的例子，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油类或聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、优选为聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯类(例如，聚山梨酯80)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯类、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯类、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯类等。
水难溶性药物
本发明所使用的所谓水难溶性药物，是指在25℃、1个大气压下将药物1g溶解所需的纯化水通常为1000ml以上、优选为10000ml以上、更优选为100000ml以上的药物。即，所谓水难溶性药物，是相当于在日本药典中表示溶解性的用语“极其不易溶解”和“几乎不溶解”(第17修订版日本药典解说书，通则A-13，广川书店，2016年)的药物。
作为水难溶性药物，没有特别限定，根据使用目的从类固醇系抗炎剂、非类固醇系抗炎剂、抗组胺剂、抗变态反应剂和抗菌剂等中适当选择。这样的水难溶性药物之中，作为类固醇系抗炎剂，可举出例如，氯替泼诺(loteprednol etabonate)、氟米龙、氢化可的松、倍他米松、丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松等。
水难溶性药物在本发明的乳剂滴眼液中存在于油滴中(油相中)。关于水难溶性药物的含量(浓度)，只要不影响作为乳剂的性状，就没有特别限定，可以使本发明的乳剂滴眼液含有水难溶性药物直到相当于蓖麻油中的水难溶性药物的饱和溶解度的浓度。作为具体的水难溶性药物的浓度，根据含有的水难溶性药物、对象疾病不同而不同，通常为0.001％～2％，优选为0.01％～1％，更优选为0.1％～0.5％。
其它添加剂
此外，本发明的乳剂滴眼液根据需要也可以含有滴眼液所通常使用的添加剂。作为这样的添加剂，具体而言，可举出缓冲剂、等渗剂、助溶剂、粘性基剂、螯合剂、清凉化剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂等。
作为缓冲剂，可举出例如，磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、Tris缓冲剂、氨基酸等。
作为等渗剂，可举出例如，山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等糖类；甘油、丙二醇等多元醇类；氯化钠等盐类；硼酸等。
作为助溶剂，可举出例如，甘油、聚乙二醇(Macrogol)等多元醇等。
作为粘性基剂，可举出例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧基乙烯基聚合物等水溶性高分子；羟基乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠等纤维素类等。
作为螯合剂，可举出例如，乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等。
作为清凉化剂，可举出例如，l-薄荷醇、龙脑、樟脑、桉油等。
作为pH调节剂，可举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾等碱；乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、酒石酸等酸。
作为防腐剂，可举出例如，山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、氯己定葡糖酸盐、硼酸、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、苄索氯铵、苄醇、氯化锌、对氯间二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯铵、乙基汞硫代水杨酸钠(Thimerosal)、亚氯酸钠等。
作为稳定剂，可举出例如，聚乙烯吡咯烷酮、亚硫酸钠、单乙醇胺、甘油、丙二醇、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、乙二胺四乙酸钠、牛磺酸、生育酚等。
pH/渗透压比
关于本发明的乳剂滴眼液的pH和渗透压，以作为滴眼液可以容许的范围作为限度，没有特别限制。具体而言，作为本发明的乳剂滴眼液的pH，可举出3～9左右，优选可举出4～8左右。此外，关于本发明的乳剂滴眼液的渗透压，作为相对于日本药典生理食盐液的渗透压比，可举出0.5～3左右，优选可举出0.9～1.1左右。
性状
本发明的乳剂滴眼液是蓖麻油通过聚乙烯醇被乳化，作为微细的油滴在水溶液中均匀分散而存在，形成水包油型乳剂的滴眼液。
本发明的乳剂滴眼液的油滴的平均粒径在高压釜灭菌前优选为50～500nm，进一步更优选为100～200nm，特别优选为130～180nm。平均粒径的测定可以使用粒径测定装置(动态光散射法)进行。
制造方法
本发明的乳剂滴眼液可以使用公知的方法调制。例如，可以通过配合使水难溶性药物溶解了的蓖麻油、聚乙烯醇、任意的添加剂和水，使它们乳化，来调制本发明的乳剂滴眼液。为了均匀地进行乳化，可以使用均质混合机、均化器、微射流机、高压均化器等公知的手段。本发明的乳剂滴眼液的各成分能够以任意顺序添加。
稳定化方法
此外，本发明涉及乳剂滴眼液的稳定化方法。本发明的乳剂滴眼液的稳定化方法包含调制乳剂滴眼液的工序，上述乳剂滴眼液包含蓖麻油和聚乙烯醇，蓖麻油的浓度为5～20w/v％，聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.2～5。在该稳定化方法中，蓖麻油的含量优选为5～10w/v％，聚乙烯醇的含量优选为2～4w/v％，蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比优选为2.5～5，更优选实质上不包含非离子性表面活性剂。在该稳定化方法中，如果稳定化的效果被发挥，则蓖麻油、聚乙烯醇、水、和其它任意添加剂的混合顺序或混合方法没有特别限定。
在本发明中，所谓稳定化，是指乳剂滴眼液即使在高压釜灭菌那样的在热方面苛刻的条件下也维持稳定的粒径，并且即使在通过离心处理而施加重力负荷的条件下也不发生乳状液分层。
此外，在本发明的稳定化方法中，优选在将乳剂滴眼液在121℃下进行了20分钟高压釜灭菌的情况下，高压釜灭菌前后的乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径的变化率小于3％。
此外，在本发明的稳定化方法中，优选在高压釜灭菌之前，乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径为100～200nm。
此外，在本发明的稳定化方法中，优选在将乳剂滴眼液以20000×g进行了20分钟离心的情况下，乳剂滴眼液中的微细的油滴为均匀分散的状态。
此外，在本发明的稳定化方法中，优选乳剂滴眼液还包含水难溶性药物。
在本发明的稳定化方法中，乳剂滴眼液的调制方法没有特别限定。作为例子，可以按照上述的乳剂滴眼液的制造方法制造。此外，例如，可以按照后述的试验例1(1-1)所示的方法调制乳剂滴眼液。
在本发明的稳定化方法中，可以包含确认稳定化的工序。例如，可以包含在高压釜灭菌之前测定粒径的工序、在高压釜灭菌之后测定粒径的工序、算出由高压釜灭菌引起的粒径变化率的工序、观察相对于离心的性状变化的工序。这些工序例如可以按照后述的试验例1(1-2)(1-3)进行。
实施例
以下，说明本发明的实施例。另外，各成分的含量(％)在没有特别指明的情况下为w/v％。
(试验例1)
(1-1)乳剂的调制和性状的确认
按照表1～5所示的处方，在纯化水中加入各水溶性高分子、浓甘油、乙酸钠水合物进行溶解，制成水相。一边将水相用T.K.ロボミックス(プライミクス社制)搅拌(70℃，8000rpm，15分钟)一边加入蓖麻油而获得了粗乳化物。观察这些粗乳化物的性状，将能够完全乳化的情况评价为“AA”，将在液面略微漂浮油滴但能够乳化的情况评价为“A”，将油在液面铺开但能够略微乳化的情况评价为“B”，将不能乳化的情况评价为“F”。进一步，通过将性状评价为“AA”、“A”的物质用スターバースト(Starburst，湿式微粒化装置，スギノマシン社制)微粒化(240MPa，20道次)，用盐酸或氢氧化钠将pH调整为5.5，从而获得了水包油型乳剂。
(1-2)由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化
将填充于玻璃安瓿的水包油型乳剂进行高压釜灭菌(在121℃下20分钟)，分别在高压釜灭菌前后，用ゼータサイザーナノZS(マルバーン社制ZEN3600)测定水包油型乳剂所包含的油滴的平均粒径(以下，也简称为“粒径”。)。另外，作为用于粒径测定的检体，使用了将水包油型乳剂用纯化水稀释了100倍的液体。将高压釜灭菌前后的粒径的变化率小于3％的情况评价为“A”，将3％以上且小于5％的情况评价为“B”，将5％以上的情况评价为“F”。将结果示于表1～5中。
AC灭菌前后的粒径变化率(％)＝
|AC灭菌后的粒径-AC灭菌前的粒径|/AC灭菌前的粒径×100
(1-3)相对于离心的性状变化
将水包油型乳剂在25℃下在13000rpm(约20000×g)、20分钟的条件离心，观察了性状。将溶液均匀的情况评价为“A”，将在溶液的上下具有深浅的情况评价为“B”，将确认到乳状液分层相的情况评价为“F”。将结果示于表1～5中。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
如表1～5所示，包含1～8％的聚乙烯醇、4～8％的羟丙甲纤维素(TC-5E)或2～4％的羟丙甲纤维素(60SH-50)的粗乳化物的性状良好。此外，将性状良好的粗乳化物微粒化，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价，结果包含2～4％的聚乙烯醇的乳剂的结果良好。即明确了，在包含蓖麻油5％的处方中，只有包含2～4％的聚乙烯醇作为水溶性高分子的处方为稳定的水包油型乳剂。
(试验例2)
按照表6～8所示的处方，调制出水包油型乳剂。调制方法按照试验例1(1-1)。粗乳化时的性状全部为“AA”。将微粒化的水包油型乳剂通过按照试验例1(1-2)和(1-3)的方法，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价。将所得的结果示于表6～8中。
[表6]
[表7]
[表8]
此外，基于试验例1和试验例2的结果，将蓖麻油和聚乙烯醇的浓度、蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比(C/P)、以及由高压釜灭菌引起的粒径变化率和相对于离心的性状变化的关系示于表9中。
[表9]
*1 AC灭菌前后的粒径变化率
*2 相对于离心的性状变化
*3 蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比
*4 实施例编号或比较例编号
关于包含5～30％的蓖麻油和1～8％的聚乙烯醇的乳剂，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价，结果包含5～20％的蓖麻油和2～7％的聚乙烯醇的所使用的乳剂的结果良好。然而，即使蓖麻油和聚乙烯醇为该范围也获得了不稳定的乳剂(比较例19和比较例21)。
即明确了，只有包含5～20％的蓖麻油和2～7％的聚乙烯醇，并且蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为1.25～5的处方为稳定的水包油型乳剂。
(试验例3)
按照表10～表12所示的处方，调制出水包油型乳剂。调制方法按照试验例1(1-1)。粗乳化时的性状全部为“AA”。将微粒化的水包油型乳剂通过按照试验例1(1-2)和(1-3)的方法，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价。将所得的结果示于表10～12中。
[表10]
[表11]
g/100mL 比较例30 比较例31 比较例32 比较例33
椰子油 20 - - -
角鲨烷 - 20 - -
油醇 - - 20 -
肉豆蔻酸异丙酯 - - - 20
聚乙烯醇(EG-05P) 4 4 4 4
浓甘油 2.2 2.2 2.2 2.2
乙酸钠水合物 0.05 0.05 0.05 0.05
纯化水 适量 适量 适量 适量
pH 5.5 5.5 5.5 5.5
AC灭菌前的粒径 168.3nm 182.0nm 288.4nm 346.4nm
AC灭菌后的粒径 174.0nm 206.2nm 618.3nm 807.7nm
AC灭菌前后的粒径变化率 3.4％ 13.3％ 114.4％ 133.2％
由AC灭菌引起的粒径变化 F F F F
相对于离心的性状变化 F F F F
[表12]
如表10～12所示，关于包含20％的各种油成分和4％的聚乙烯醇的乳剂，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价，结果对于蓖麻油以外的油成分，得不到良好的结果。即明确了，只有包含蓖麻油作为油成分的处方为稳定的水包油型乳剂。
(试验例4)
按照表13所示的处方，调制出水包油型乳剂。调制方法按照试验例1(1-1)。粗乳化的性状全部为“AA”。将微粒化的水包油型乳剂通过按照试验例1(1-2)和(1-3)的方法，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价。将所得的结果示于表13中。
[表13]
*5发生相分离、不能测定粒径
如表13所示，关于包含4％的羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(AS-MF)、聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-50)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)或硬脂酸聚烃氧酯-40(Polyoxyl 40Stearate)的乳剂，对由高压釜灭菌(AC灭菌)引起的粒径变化和相对于离心的性状变化进行了评价，结果比较例36～比较例40都得不到良好的结果。即明确了，只有包含聚乙烯醇作为乳化剂的处方为稳定的水包油型乳剂。
(试验例5)冷冻融化试验
在试验例1的结果中，关于粒径变化最小的实施例3的水包油型乳剂、和成为其比较对象的比较例21的水包油型乳剂，进行了冷冻融化试验。将填充于玻璃安瓿的水包油型乳剂转移到-30℃的保存库进行冷冻。将冷冻的水包油型乳剂在室温下解冻，观察了解冻后的性状。将不发生乳状液分层、均匀分散的乳剂评价为“AA”，将虽然油相不分离但是发生乳状液分层的情况评价为“A”，将相分离成透明的油相和白浊的水相的情况评价为“F”。将结果示于表14中。
[表14]
如表14所示，对相对于冷冻融化试验的性状变化进行了评价，结果对于蓖麻油相对于聚乙烯醇的重量比为5以下的处方，获得了良好的结果。
制剂例
按照表15所示的处方，追加使药物溶解于蓖麻油的工序，通过与试验例1(1-1)进行同样的操作，可以调制出实施例8～10的乳剂滴眼液。
[表15]
应该认为以上公开的实施方式和实施例在全部方面都是例示，而不是限制。本发明的范围不是通过以上的实施方式和实施例表示，而是通过权利要求书表示，包含与权利要求书同等含义和范围内的全部修正、变形。

Claims (12)

1.一种乳剂滴眼液，其包含蓖麻油和聚乙烯醇，
所述蓖麻油的浓度为5～20w/v％，
所述聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，
所述蓖麻油相对于所述聚乙烯醇的重量比为1.2～5。
2.根据权利要求1所述的乳剂滴眼液，其实质上不包含非离子性表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的乳剂滴眼液，其还包含水难溶性药物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的乳剂滴眼液，在将该乳剂滴眼液在121℃下进行了20分钟高压釜灭菌的情况下，所述高压釜灭菌前后的该乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径的变化率小于3％。
5.根据权利要求4所述的乳剂滴眼液，在所述高压釜灭菌之前，该乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径为100～200nm。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的乳剂滴眼液，在将该乳剂滴眼液以20000×g进行了20分钟离心的情况下，该乳剂滴眼液是均匀的。
7.一种乳剂滴眼液的稳定化方法，其包含调制乳剂滴眼液的工序，所述乳剂滴眼液包含蓖麻油和聚乙烯醇，
所述蓖麻油的浓度为5～20w/v％，
所述聚乙烯醇的浓度为2～7w/v％，
所述蓖麻油相对于所述聚乙烯醇的重量比为1.2～5。
8.根据权利要求7所述的稳定化方法，所述乳剂滴眼液实质上不包含非离子性表面活性剂。
9.根据权利要求7或8所述的稳定化方法，所述乳剂滴眼液还包含水难溶性药物。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的稳定化方法，在将所述乳剂滴眼液在121℃下进行了20分钟高压釜灭菌的情况下，所述高压釜灭菌前后的所述乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径的变化率小于3％。
11.根据权利要求10所述的稳定化方法，在所述高压釜灭菌之前，所述乳剂滴眼液所包含的油滴的平均粒径为100～200nm。
12.根据权利要求7～11中任一项所述的稳定化方法，在将所述乳剂滴眼液以20000×g进行了20分钟离心的情况下，所述乳剂滴眼液是均匀的。
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