HU210760B - Process for production of suspendible pharmaceutical form - Google Patents

Process for production of suspendible pharmaceutical form Download PDF

Info

Publication number
HU210760B
HU210760B HU913507A HU350791A HU210760B HU 210760 B HU210760 B HU 210760B HU 913507 A HU913507 A HU 913507A HU 350791 A HU350791 A HU 350791A HU 210760 B HU210760 B HU 210760B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
pharmaceutically acceptable
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
HU913507A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60925A (en
HU913507D0 (en
Inventor
Sotoo Asakura
Yoshio Murakami
Toshiomi Nakate
Yasuto Koyama
Youhei Kiyota
Akira Kagayama
Kiyoko Akashi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919104834A external-priority patent/GB9104834D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU913507D0 publication Critical patent/HU913507D0/hu
Publication of HUT60925A publication Critical patent/HUT60925A/hu
Publication of HU210760B publication Critical patent/HU210760B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szuszpendálható forma előállítására, melynek során egy triciklusos vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját finom részecske formában tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz. A találmány szerinti szuszpendálható forma orális adagolásra alkalmas, vagy szemcseppként történő alkalmazásban használható.
Az alább leírt (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik ismertek, hogy kiváló farmakológiai jellemzőket mutatnak, és például immunoszuppresszáns szerként alkalmazhatók, valamint mikrobaellenes hatásúak. Ennélfogva ezek a vegyületek alkalmasak szerv vagy szövet átültetés és transzplantált anyag-ellenes gazdaszervezet kivetési reakció kezelésében, valamint alkalmasak különféle autoimmun betegségek és fertőzéses betegségek kezelésében való alkalmazásra (EP-A-0323042 számú európai szabadalmi leírás).
Részletesebben, az FR 900506 anyagot, amely megfelel az FK 506 anyagnak, az FR 900520 anyagot, az FR 900523 anyagot és az FR 900525 anyagot a Streptomyces törzsek tenyésztésével, részletesebben a Streptomyces Tsukubaensis 9993 számú (FERM BP927) törzs, vagy a Streptomyces hygroscopicus altörzs yakushimaensis 7238 (FERM BP-928) törzs tenyésztésével állítják elő. Részletesebben, az FK 506 képlettel jellemzett anyag kiváló immunoszuppresszív aktivitású, és így alkalmas szervátültetéssel szembeni kivetési reakció kezelésére és/vagy megelőzésére, és szemészeti betegségek kezelésére.
Az FK 506 képletű vegyület kémiai elnevezése:
17- allil-1,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo/22.3.1.04’9/oktakoza18- én-2,3,10,16-tetraon.
Az (I) általános képletű triciklusos vegyületből készített injekciót és orális alkalmazásra alkalmas kapszulát már leírták. A kapszula általában kívánatosabb az injekcióval összehasonlítva; azonban ebben az esetben igen nehéz pontosan beállítani az adagolt aktív hatóanyag mennyiségét, és így ez a forma nem könynyen alkalmazható gyermekek esetében. Ezért igény merült fel arra, hogy folyékony forma kidolgozását végezzék el, amely kiváló abszorpciós jellemzőjű orális adagolás esetén.
Amennyiben az (I) általános képletű triciklusos vegyületet, amely a találmány szerinti hatóanyag, szembetegségek esetében alkalmazzák, felmerül az a probléma, hogy orális adagolása esetében, intramuszkuláris injekciós adagolása esetében vagy intravénás injekciós adagolása esetében káros, általános szervezetre kifejtett mellékhatás jelentkezik. Ennélfogva szembetegség kezelése esetében előnyösen szemcseppeket alkalmazhatunk, amelyek helyileg adagolhatok, és így kiküszöbölhetjük az anyag káros hatásait, valamint sokkal kisebb adagolt mennyiség adagolása válik lehetővé.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület igen jól oldható szerves oldószerekben és zsírokban valamint zsírolajokban, azonban igen kevéssé oldódik vízben. Ebből következően az (I) általános képletű vegyületekből olajos szemcseppeket vagy szemészeti kenőcsöket állítottak elő, hasonlóan más, ilyen típusú, gyengén oldódó szerekhez, amelyeket szemészetben alkalmaznak. Azonban az olajos szemcseppek vagy szemészeti kenőcsök, amelyek az (I) általános képletű vegyületből előállíthatók, nem előnyösek, mivel ezek behatolási mértéke a szemszövetekbe igen kicsi, és ez a behatolás gyorsan elmúló látászavarral vagy kellemetlen érzéssel jár együtt. Ennélfogva nem jól alkalmazható a gyakorlatban.
Ebből következően igen komoly kívánalom merült fel, hogy kidolgozzanak az (I) általános képletű triciklusos vegyületet tartalmazó szemcseppet, amely javított behatolási jellemzőjű a szemszövetekben, és a fenti hátrányokkal nem rendelkezik.
A találmány tárgya eljárás szuszpendálható forma előállítására, melynek során az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol
R8 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R'°jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Y2 jelentése hidrogénatom, vagy
Y1 és Y2 jelentése együttesen lehet oxocsoport,
R20 jelentése hidrogénatom vagy R20a csoport, és
R20ajelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport, és n jelentése 1 vagy 2 egész szám, finom részecske formában, amelynek mérete 5 pm vagy ez alatti, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyaggal, és kívánt esetben vizes közeggel gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott előnyös példák és magyarázatok esetében használt elnevezések értelmezése az alábbi.
A „szuszpendálható forma” elnevezés alatt olyan formát értünk, amely vizes közegben szuszpendálható. A szuszpendálható forma egy már vizes közegben szuszpendált anyagot, vagy olyan anyagot jelenthet, amely felhasználás során vihető szuszpenzióba.
A „kis szénatomszámú” elnevezés alatt olyan vegyületcsoportokat értünk - hacsak másképp nem jelezzük -, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak.
Előnyös „alkilcsoport” elnevezés alatt értett csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportok, például kis szénatomos alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, neopentil-, hexilcsoport és hasonló csoportok.
Előnyös „alkenilcsoportok” egyenes vagy elágazó szénláncú, alifás szénhidrogéncsoportok, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak, mint például kis szénatomos alkenilcsoportok, például vinil-, propenil-, butenil-, metil-propenil-, pentenil-, hexenilcsoport, és hasonló csoportok.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészeti2
HU 210 760 B lég elfogadható sói lehetnek a szokásos, nem-toxikus és gyógyszerészetileg elfogadható sók, például a szervetlen és szerves bázisokkal képzett sók, amelyek lehetnek például alkálifémsók, mint például nátriumvagy káliumsó, alkáli-földfémsók, mint például kalcium- vagy magnéziumsó, ammóniumsó vagy valamely aminnal képzett só, mint például trietil-aminnal képzett só, vagy N-benzil-N-metil-aminnal képzett só.
A találmány szerinti (I) általános képletű triciklusos vegyület esetében ebbe beleértendő, hogy egy vagy több konformer vagy sztereoizomer állapotban létezik, és ennek optikai és geometriai izomer formái lehetségesek az aszimmetrikus szénatom(ok) és a jelenlevő kettőskötés(ek) következtében. Valamennyi ilyen izomert beleértjük a találmány tárgykörébe.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően, az (I) általános képletű triciklusos vegyületet vagy sóját finom részecske formában alkalmazzuk, amelynek átlagos mérete 5 μπι vagy ez alatti. A részecske lehet kristályos vagy amorf formájú. A finom részecskék előnyösen 3 μπι vagy ez alatti átlagos méretűek, vagy 2 μιη vagy ez alatti méretűek, például 0,9 pm, 0,8 pm vagy 0,7 pm méretűek. Ez az átlagos méret jelentősen kisebb, ha összehasonlítjuk a 75 pm vagy ez alatti részecskemérettel, amelyet általában előnyösen szuszpenzió-típusú szemcseppekben alkalmaznak (például, amelyeket a Japanese Pharmacopoeia közleményben szemcseppként megadnak), vagy annál az általános részecskeméretnél, amely 10 pm vagy ez alatti.
Az (I) általános képletű triciklusos vegyület finom részecske formáját, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható só részecske formáját az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő.
Az eljárás során az (I) általános képletű triciklusos vegyületet (vagy ennek alább leírt sóját) oldjuk egy oldószerben, majd ezt egy leválasztási lépés követi, amelyben a fent előállított oldatból az anyagot csapadékként leválasztjuk. Alkalmazható oldószerek az (I) általános képletű vegyület oldására a szerves oldószerek, amelyek az (I) általános képletű vegyületet oldják, különösen azok a szerves oldószerek, amelyek az (I) általános képletű vegyülettel szemben nagymértékű oldhatóságot mutatnak, és vízzel elegyednek. Ilyen oldószerek például az alkoholok, mint például az etanol, továbbá az aceton, acetonitril, dioxán és hasonló oldószerek. Az alkalmazott oldószer mennyisége előnyösen az (I) általános képletű vegyület mennyiségének 3-10szeres mennyisége. Az oldathoz felületaktív anyagot, mint például nem-ionos felületaktív anyagot kell adni. A felületaktív anyagot adagolhatjuk az (I) általános képletű vegyület oldása előtt az oldószerhez. Más esetben vizes, felületaktív anyag oldatot állíthatunk elő az eljárást megelőzően.
Ezt követően a kapott oldathoz vizet adagolunk erős keverés közben, és így kristályokat választunk le. A kapott elegyet, amely a kristályokat tartalmazza, ezután öregítjük, töményítjük, és mikroméretűvé alakítjuk (például ultrahangos kezeléssel), amennyiben szükséges. A fent leírt elegyet végül meghatározott méretű szitán szűrjük (például millipórusos szűrőn, amelynek szűrőátmérője 0,45 pm), és így finom részecskéket kapunk (amely általában finom kristályokból áll), amelynek mérete az elhatározott részecskeméret. Más eljárás során az elegyet a mikroméretűvé való átalakítás után liofilizáljuk, és így egy finom részecske liofilizált terméket kapunk, amely kívánt részecskeméretű. A liofilizált termék magában foglalja természetesen a felületaktív anyagot.
A fent leírt finom részecske vagy liofilizált termék előállítását úgy végezhetjük, hogy a folyamatot antikoaguláns szer, habzásgátló szer, izotóniás körülményeket biztosító adalékanyag, puffer-anyag, tartósítóanyag, sűrítőanyag vagy hasonló adalékanyag hozzáadása után hajtjuk végre, amelyeket kívánt mennyiségben alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott eőnyös, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagok nem-ionos, felületaktív anyagok. Ilyen, nem-ionos, felületaktív anyagok az alábbiak lehetnek:
A) Éter-típusú anyagok polioxi-etilén-alkil-éterek, polioxi-etilén polioxi-propilén blokk polimer, polioxi-etilén-polioxi-propilén-alkil-éterek.
B) Éter-észter-típusú anyagok polioxi-etilén-glicerin zsírsav-észterek, mint például poliszolvát 80 (monooleilsav-polioxietilén-szorbitán), polioxi-etilén-szorbitol zsírsav-észterek.
C) Észter-típusú anyagok polietilén-glikol zsírsav-észterek, poliglicerin zsírsav-észterek.
Az alkalmazott, nem-ionos, felületaktív anyag HLB értéke 9, vagy magasabb, amely humán test esetében nem toxikus. Előnyösebben alkalmazható ilyen anyag a polioxi-etilén-szorbitán zsírsav-észter-típusú anyag.
A felületaktív anyag és az (I) általános képletű vegyület alkalmazott mennyisége a jelen találmány szerinti szuszpendálható készítményben előnyösen 0,01:1-5 tömeg%, előnyösebben 0,1-1:1 tömeg%.
A találmány szerinti szuszpendálható formában a triciklusos (I) általános képletű vegyület koncentrációja nem különösebben limitált, azonban ez előnyösen 0,01-2 tömeg%, előnyösebben 0,01-1 tömeg% érték, abban a szuszpenzióban, amelyhez vizes közeget adagolunk. A felületaktív anyag koncentrációja típustól függően változhat, de általában 0,001-1 tömeg%, előnyösebben 0,005-0,2 tömeg% a szuszpenzióban, amelyhez a vizes közeget adagoljuk.
Kívánt esetben a találmány szerinti szuszpendálható forma tartalmazhat szokásos, oldatokban vagy szemcseppekben alkalmazott adalékanyagokat, mint például antikoaguláns szereket (például hidroxi-propil-metilcellulózt, D-mannitolt vagy hasonlókat); habzásgátló szereket (például szilikonokat, mint például simethicone); izotóniás adalékanyagokat (például nátrium-kloridot vagy hasonlókat); pufferokat (például bórsavat, nátrium-hidrogén-foszfátot, nátrium-dihidrogén-foszfátot vagy hasonlókat); tartósítóanyagokat (például benzalkónium-kloridot, benzetónium-kloridot, klór-butanolt, metil-parabént, propil-parabént vagy hasonló
HU 210 760 B anyagokat); sűrítőszereket (például szacharidokat, mint például laktózt, mannitolt, maltózt vagy hasonlókat); hialuronsavat vagy hasonlókat, hialuronsavat vagy sóit, mint például nátrium-hialuronátot, kálium-hialuronátot vagy hasonló anyagokat, mukopoliszacharidokat, mint például kondroitin-szulfátot vagy hasonló anyagokat, nátirum-poliakrilátot, karboxi-vinil-polimert, keresztkötött poliakrilátot vagy hasonló anyagokat, továbbá más adalékanyagokat.
A találmány szerinti szuszpendálható formát úgy állíthatjuk elő, hogy a finom részecskeméretű (I) általános képletű triciklusos vegyülethez vagy sójához (átlagos részecskeméret 5 gm vagy ez alatti), hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot vagy ennek vizes oldatát, továbbá hozzáadagolunk kívánt esetben egyéb szokásos adalékanyagokat, mint például antikoaguláns szert, habzásgátló szert, izotóniás adalékanyagot, puffért, tartósítószert és/vagy sűrítőanyagot megfelelő mennyiségben, végül a kapott elegyet alaposan elkeverjük. Kívánt esetben az anyagot töményítjük, mikronizáljuk, liofilizáljuk, szuszpenzióvá alakítjuk.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyület vagy sója olyan formában készül, amely vizes közeghez in situ adagolással vizes szuszpenzió képzésére alkalmazható, mivel az (I) általános képletű triciklusos vegyület stabilitását ebben az esetben maximálisan biztosítjuk.
Az (I) általános képletű triciklusos vegyület vagy sója terápiásán hatásos dózisa változhat a beteg korától, a beteg betegségének súlyosságától és fajtájától függően, de általában 0,01-1000 mg/nap, előnyösen 0,1-500 mg/nap, és legelőnyösebben 0,5-100 mg/nap. Általában az (I) általános képletű triciklusos vegyületet vagy sóját naponta átlagos mennyiségben, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg menynyiségben adagoljuk.
Az (I) általános képletű triciklusos vegyület vagy sója alkalmazásával készült szemcseppeket a szemre 2-3 csepp mennyiségben alkalmazzuk általános esetben, és ezt a kezelést egy - többszöri alkalommal végezzük naponta.
A találmány szerinti szuszpendálható formát továbbá előállíthatjuk úgy, hogy aktív hatóanyagként célszerűen az EP-A-353678 számú európai szabadalmi leírásban leírt anyagokat alkalmazzuk. Aktív anyagként alkalmazható vegyületeket ismertetnek a
EP-A-323865 számú,
EP-A-349061 számú,
EP-A-358508 számú,
EP-A-364031 számú,
EP-A-364032 számú,
EP-A-378317 számú,
EP-A-378320 számú,
EP-A-378321 számú,
EP-A-388153 számú,
EP-A-396399 számú,
EP-A-396400 számú,
EP-A-399579 számú,
EP-A-403242 számú,
EP-A-428365 számú,
EP-A-356399 számú,
GB 2225576 számú,
EP-A-402931 számú,
EP-A-427680 számú európai szabadalmi leírások.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Az FK 506 vegyület finom részecske formájának előállítása g FK 506. vegyületet oldunk 15 ml etanolban, majd az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 10% vizes, keményített polioxi-etilén-kasztorolaj-oldatot (HCO-60: Nikko Chemicals Co., Ltd. terméke) vagy 10%-os, vizes monooleinsav-polioxi-etilén-szorbitán 20EO oldatot (poliszorbát 80, Reodol TWO-120: Kao-Atras Co., Ltd. terméke) /mindkettőből 6 ml-t alkalmazunk). Ezután az elegyhez lassú keverés közben, 25 °C hőmérsékleten kis mennyiségű csepegtetéssel 9 ml desztillált vizet adagolunk. Ezután gyors keverés közben további 80 ml desztillált vizet adunk az elegyhez, majd a keveréket körülbelül 15 percen át tovább keveijük. Végül gyors keverés közben 60 ml desztillált vizet adunk a keverékhez abból a célból, hogy az FK 506 vegyületet kristály formában lecsapjuk. Az elegyet végül éjszakán át 25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az így nyert szuszpenziót ultrahang-keverésnek vetjük alá 2 percen át, hogy diszperziót hozzunk létre, és ezt követően az anyagot 0,45 pm pórusméretű szűrőn (Millipore Co., Ltd.) vákuum segítségével leszűrjük, és így nedves, kristályos FK 506 anyagot nyerünk (átlagos részecskeméret: 0,9 pm).
Finom részecske-formát állítunk elő, amelynek részecskemérete különféle lehet, a fent leírt eljárás segítségével.
A találmány szerinti eljárást továbbá az alábbi formálási példákon részletesen bemutatjuk.
7. Formálás
FK 506 vegyület (átlagos részecskeméret: 0,8 pm) 1,0%
polioxil-sztearát 40
(diszpergálószer) 0,05%
benzalkónium-klorid (tartósítószer) 0,02%
nátrium-klorid (izotóniás adalékanyag) 0,288%
foszfát-puffer (pH = 4,5),
kiegészítő mennyiség 100%-ra.
Valamennyi alkotóelemet elegyítjük ismert eljárás segítségével, és így vizes, szuszpendálható, szemcse formát állítunk elő.
Az 1. formálás eljárása szerint vizes szuszpenzió szemcse formát állítunk elő, amelyek a 2-6. formálásokban leírtak.
2. Formálás
FK 506 anyag (átlagos részecskeméret:
3,0 pm) 0,5%
poliszorbát 80 (diszpergálószer) 0,05%
polivinil-alkohol
(diszpergálószer) 0,28%
klór-butanol (tartósító anyag) 0,5%
HU 210 760 B
glicerin (izotóniás szer) foszfát-puffer (pH = 4,5), kiegészítő mennyiség 2,47% 100%-ra.
3. Formálás FK 506 vegyület (átlagos részecskeméret: 2,0 gm) 0,2%
polioxi-etilén-polioxi-propilén-etil-éter (diszpergálószer) 0,1%
polivinil-pirrolidon (diszpergálószer) 0,06%
metil-parabén (tartósító anyag) 0,04%
propil-parabén (tartósító anyag) 0,02%
glicerin (izotóniás szer) 2,47%
foszfát-puffer (pH = 5,0), kiegészítő mennyiség 100%-ra.
4. Formálás FK 506 anyag (átlagos részecskeméret: 1,5 gm) 0,1%
poliszorbát 80 0,05%
polivinil-alkohol 0,28%
benzalkónium-klorid 0,02%
nátrium-klorid 0,280%.
foszfát-puffer (pH = 4,5) kiegészítő mennyiség 100%-ra.
5. Formálás FK 506 anyag (átlagos részecskeméret: 0,9 gm) 0,1%
poliszorbát 80 0,05%
benzalkónium-klorid 0,02%
foszfát-puffer (pH = 4,5) kiegészítő mennyiség 100%-ra.
6. Formálás FK 506 anyag (átlagos részecskeméret; 0,9 gm) 0,1%
poliszorbát 80 0,05%
benzalkónium-klorid 0,02%
nátrium-klorid 0,288%
foszfát-puffer (pH = 4,5) kiegészítő mennyiség 100%-ra.
7. Formálás FK 506 anyag (átlagos részecskeméret: 1,0 gm) 1,0 mg
poliszorbát 80 1,0 mg
polivinil-alkohol 2,8 mg
metil-parabén 0,8 mg
propil-parabén 0,2 mg
citromsav 5,0 mg
nátrium-hidroxid: a pH = 4,5 értékre való beállítá-
sához elegendő mennyiség tisztított víz: 1,0 ml-re kiegészítő mennyiség.
Valamennyi komponenst a szokásos eljárással ele-
gyítjük, és így orális adagolású, vizes szuszpenzió fór-
mát állítunk elő.
8. Formálás (szuszpendálható forma)
FK 506 anyag (átlagos részecskeméret:
1,0 gm) 50 mg
poliszorbát 80 25 mg
hidroxi-propil-metil-cellulóz (TC-5S) 150 mg
Simethicone (azaz dimetil-polisziloxán,
szilikon habzásgátló szer) 2 mg
D-mannitol 250 mg.
Diszpergálás közege
metil-parabén 40 mg
propil-parabén 10 mg
tisztított víz 50 ml-re kiegészítő mennyiség.
A poliszorbát 80 tisztított vízben készült oldatát adagoljuk az FK 506 anyag etanolban készült oldatához, majd az elegyet jól elkeverjük. A kapott keverékhez fokozatosan annyi vizet adagolunk, hogy az FK 506 anyagot kristályosán leválasszuk. A kapott keveréket öregítjük, majd betöményítjük, és ultrahangos keverésnek vetjük alá. Az elegyet elkeverjük, majd a hidroxi-propil-metil-cellulóz és a D-mannitol tisztított vízben készült oldatában szuszpendáljuk. A kapott elegyet simethiconnal töltött edénybe visszük, majd liofilizáljuk, és így szuszpendálható formált alakot nyerünk.
Párhuzamosan metil-parabént és propil-parabént oldunk tisztított vízben, és így diszperziós közeget képezünk. A fenti diszperziós közeghez adva a fenti szuszpendálható, formált alakot, vizes szuszpenziót képezhetünk, amennyiben ez kívánatos.
Az 1. formálási példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 9. és 10. vizes, szuszpendálható szemcseppeket.
9. formálás
FR 900523 anyag;
1,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil- vinil)-23,25-dimetoxi-13,17,19,21,27pentametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo/22.3.1 .O^/oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon (átlagos részecskeméret: 1,0 gm) 1,0% polioxil-sztearát 40 (diszpergálószer) 0,05% benzalkónium-klorid (konzerválószer) 0,02% nátrium-klorid (izotóniás szer) 0,0288% foszfát-puffer (pH = 4,5) 100 ml-re.
J0. formálás
FR 900525 anyag:
16-allil-1,13-dihidroxi -11 -/2-4-hidroxi-3-metoxiciklohexil)-1 -metil-vinil/-22,24-dimetoxi-12,18,20,26tetrametil-10,27-dioxa-4-azatriciklo/21.3.1 .O^/heptakoz-17-én-2,3,9-15-tetraon (átlagos részecskeméret: 3,0 gm) 0,5% poliszorbát 80 (diszpergálószer) 0,05% polivinil-alkohol (diszpergálószer) 0,28% klórbutanol (konzerválószer) 0,5% glicerin (izotóniás szer) 0,247% foszfát-puffer (pH = 4,5) 100 ml-re.
A 8. formálási példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 11. vizes szuszpenziót.
HU 210760 Β
77. formálás
Szuszpendálható készítmény
FR900520 anyag:
17-etil-1,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxiciklohexil)-l -metil-vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo/22.3.1.04,9/oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraon (átlagos részecskeméret: 1,0 gm) 0,50 mg poliszorbát 80 0,25 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz (TC-5S) 0,150 mg
Simethicone (dimetil-polisziloxán szilikon habzásgátló szer) 0,2 mg
D-mannit 0,250 mg diszpergáló közeg:
metil-parabén 0,40 mg propil-parabén 0,10 mg tisztított víz 50 ml-re.
A találmány szerinti forma hatását az alábbi tesztvizsgálati példákon részletesen bemutatjuk.
1. Abszorpciós tesztvizsgálat szemcsepp alkalmazása esetében
A tesztvizsgálatnak alávetett szemcsepp (1) szemcsepp .... 5. formálásban előállított
TESZTVIZSGÁLATI ELJÁRÁS
A tesztvizsgálati szemcseppet 8-10 hetes hím SDpatkányoknak adagoljuk (275-405 g tömegű) mindkét szemre, 5 perc időtartamokon belül, 10 μΐ mennyiségben, öt alkalommal. 1 óra múlva a patkányokat kivéreztetjük, hogy a halál bekövetkezése után mindkét szemet eltávolítsuk. Az FK 506 anyag koncentrációját a szaruhártyában, a retinában és az érhátyában meghatározzuk a kimetszett szemben, az ismert enzim immuno tesztvizsgálat segítségével (például indirekt eljárással, amelyet a HEI 1-92659 számú japán szabadalmi bejelentésben írtak le).
A tesztvizsgálat eredményeit az I. és II. táblázatban adjuk meg. A koncentrációt átlagérték ± standard hiba átlagérték értékkel adjuk meg.
Eredmények
7. táblázat
Az FK 506 anyag koncentrációja a szaruhártyában
Szemcsepp FK 506 anyag koncentráció (ng/szövet-tömeg /g/) 1 óra elteltével
(1) szemcsepp 374,3± 110,9
II. táblázat
Az FK 506 anyag koncentrációja a retinában és az érhártyában
Szemcsepp FK 506 koncentráció (ng/szövet-tömeg /g/) 1 óra elteltével
(1) szemcsepp 22,5±1,7
2. Orális adagolás esetében végzett abszorpciós tesztvizsgálat
A tesztvizsgálatnak alávetett orális adagolású szer
A 7. formálásban nyert, vizes szuszpenziót alkalmazzuk.
Tesztvizsgálati eljárás
A leírt orális formát tisztított vízzel hígítjuk úgy, hogy az FK 506 anyag koncentrációja 0,064 mg/ml legyen. A kapott elegyet orálisan adagoljuk hat kutyafejű majomnak (0,32 mg/kg).
A teljes vérben az adagolás után 0,5, 1, 2, 4 és 6 órával az FK 506 anyag koncentrációját mérjük a korábban leírt enzim immuno tesztvizsgálat segítségével.
Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be. Az eredményeket átlagérték ± standard hiba formában közöljük.
777. táblázat
Az FK 506 anyag koncentrációja a teljes vérben
Idő A teljes vérbeni koncentráció (ng/ml)
0,5 13,38 ±9,88
1 18,65 ±9,36
2 18,63 ±9,89
4 15,33 ±7,77
6 12,45 ±9,33
Amint a fenti tesztvizsgálatokból kitűnik, a találmány szerinti szuszpendálható forma kiváló behatolást biztosít a belső szövetekbe, különösen olyan esetekben, amikor a készítményt orális adagolással adagoljuk, és így hatol a belső szövetekbe, valamint, amennyiben szemre adagoljuk, és a szemszövetekbe hatol be.
Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű triciklusos vegyület formálására, amely olyan gyógyszerformát eredményez, amelyben az adagolt mennyiséget könnyű szabályozni, továbbá kiváló stabilitású, diszpergálhatóságú, és szemszövetekbe kiváló behatoló-képességgel rendelkezik, ennélfogva alkalmazható szem kezelésére, és gyermekeknek is könnyen adagolható. A találmány szerinti formált alakot ezen túlmenően belélegzés útján is adagolhatjuk.
Mivel az (I) általános képletű triciklusos vegyület immunoszuppresszív gyógyszerészeti aktivitású, és mikrobaellenes, valamint hasonló aktivitással rendelkezik, a találmány szerinti formát alkalmazhatjuk az immunrendszerrel kapcsolatos betegségek kezelésére, amely lehet például szervek vagy szövet, mint például szív, vese, máj, csontvelő, bőr, szaruhártya, tüdő, hasnyálmirigy, béldarab, végtag, izom, idegszövet stb. átültetése esetében fellépő betegség; a befogadó szervezet és a beültetett szövet között fellépő betegség csontvelő-átültetés esetében; autoimmun betegségek, mint például reumás ízületi gyulladás, szervezeti eritemás lupus, Hashimoto-féle pajzsmirigy-gyulladás, szklerózis multiplex, nehézkedési izomgyengeség, I típusú diabetes és hasonlók; továbbá patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek kezelésében.
Továbbá, a találmány szerinti forma alkalmas gyul6
HU 210 760 B ladásos és hiperburjánzásos bőrbetegségek kezelésére és kórmegelőzésére, valamint immunrendszer által médiáit betegségek bőrbeni jelentkezésének kezelésére, amely például lehet pszoriázis, atópiás dermatitisz, kontaktus dermatitisz, és további ekcéma dermatitisz, faggyúképződéses dermatitisz, Lichen planus, Pemphigus, szemcsés Pemphigoid, felhámleválásos szemcsézettség, csalánkiütés, érödéma, érgyulladás, bőrpirosság, bőr eozinnal-festődés, bőrpirosságos lupus, fagygyúmirigy-gyulladás és hajhullás; továbbá különféle szembetegségek esetében, mint például autoimmun betegségek és hasonlók esetében (például szaruhártya gyulladás, tavaszi kötőhártya gyulladás, Behcet-betegséggel kapcsolatos uveagyulladás, szaruhártya-gyulladás, herpeszes szaruhártya-gyulladás, kónikus szaruhártya, táplálkozási zavar következtében létrejövő hám-szaruhártya betegség, szaruhártya leukóma, szem pemphigus, Mooren-fekély, Scleritis, Graves-szembetegség, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, sarcodiosis stb.); továbbá reverzibilis elzáródásos légúti betegségek, mint például asztma kezelésére (például hörgőasztma, allergiás asztma, belső asztma, külső hatásra létrejövő asztma és porasztma), különösen krónikus vagy idült asztma (például látens asztma illetve légúti hiper-érzékenység), továbbá hörghurut és hasonlók kezelésében;
nyálkahártya és véredény gyulladás kezelésére, mint például gyomorfekély, vértelenség-betegség által okozott érrendszeri sérülés és trombózis, vértelenség bélbetegség, gyulladásos bélbetegség, elhalásos bélhurut, égési sérülésből eredő bélsérülések, leukotrién B4 által okozott betegségek; bélgyulladások/allergiás betegségek kezelésére, mint például hasi betegség, végbélgyulladás, eozinnal festődé gyomor-bélhurut, hízósejt túltengés, Crohnbetegség és fekélyes vastagbélgyulladás;
tápanyaggal kapcsolatos allergiás betegségek kezelésére, amelyek szimptómáikat a gyomor-bélrendszertől távoli helyen fejtik ki, mint például migrén, nátha és ekcéma;
vesebetegségek kezelésére, mint például szövetközi vesegyulladás, Goodpasture-szindróma, vörösvértestoldó-urémiás szindróma és diabetikus vesebaj;
idegbetegségek kezelésére, mint például dermatomyositis, Guillain-Barré szindróma, Méniere-betegség és ideggyök bántalom;
belső elválasztású betegségek kezelésére, mint például pajzsmirigy-túltengés és Basedow-kór;
vérbetegségek kezelésére, mint például tiszta vörösvértest-hiányos fejlődés, aplasiás vérszegénység, gyengén fejlett anémia, spontán csökkent trombocitaszám purpura, autoimmun vörösvértestoldó anémia, fehérvérsejt-hiány és vörösvérsejt-képzés-hiány;
csontbetegségek kezelésére, mint például csontritkulás;
légzőrendszeri betegségek kezelésére, mint például sarcoidosis, tüdőfíbrózis és spontán szövetközi pneumónia;
bőrbetegségek kezelésére, mint például dermatomyositis, leukoderma vulgáris, ichtyosis vulgáris, fényallergia-érzékenység és bőr T sejt túlburjánzás;
keringési betegségek kezelésére, mint például érelmeszesedés, atheroszklerózis, aortagyulladás szindróma, többszörös artéria-gyulladás (csomós) és szívizom-bán talom;
kollagén betegségek kezelésére, mint például progresszív bőrkeményedés, Wegener granulóma és Sjogren-szindróma;
kövérség kezelésére; eozinofil fasciitis;
fog körüli betegségek kezelésére, mint például fogíny-sérülés, fog körüli szövetek sérülése, alveolaris csontbetegség, alapcsont-betegség;
nefrózisos szindróma kezelésére, mint például glomerulonephritis;
hím típusú kopaszság, vagy idő előtti kopaszság kezelésére;
izomsorvadás kezelésére;
gennyes bőrbetegség és Sezary-szindróma kezelésére;
aktív oxigénnel kapcsolatos betegségek kezelésére, mint például szervsérülés, például vértelenség-újraáramlás szervsérülés (például szív, máj, vese, emésztőrendszer), amely a szervek őrzése és átültetése, vagy vértelenség-betegségek során fordul elő (például trombózis, szívinfarktus);
bélbetegségek kezelésére, mint például endotoxin sokk, pszeudomembrános vastagbél-gyulladás, hatóanyag vagy sugárzás által okozott vastagbél-gyulladás;
vesebetegségek kezelésére, mint például vértelenséges akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség;
tüdőbetegségek kezelésére, mint például tüdőoxigén vagy hatóanyag (például paracort, bleomicin), toxinbántalom, tüdőrák, tüdő emphysema;
szembetegségek kezelésére, mint például szürkehályog, vaslerakódás, recehártya-gyulladás, pigmentlerakódás, korai foltos elváltozás, üveges hegesedés, szaruhártya lúgos sérülés;
dermatitis kezelésére, mint például multiformájú bőrpirosság, lineáris IgA szemcsés dermatitisz, cement dermatitisz;
és más betegségek kezelésére, mint például íngyulladás, periodontium-gyulladás, szepszis, hasnyálmirigy-gyulladás, környezeti szennyezés által okozott betegségek (például légszennyezési betegségek), öregedés által okozott betegségek, rákosodásos betegségek, rák metasztázis hegyibetegség;
hisztamin vagy leukotrién C4 kibocsátás által okozott betegségek kezelésére; stb.
Továbbá, a találmány szerinti készítmény aktív hatóanyaga májregeneráló aktivitással és/vagy hepatocita megnagyobbodás és túlfejlődés stimuláló hatással rendelkezik. Ennélfogva a találmány szerinti formált alak alkalmas májbetegségek kezelésére és megelőzésére, mint például immunvédettséget kiváltó betegségek kezelésére (például krónikus autoimmun máj betegségek, például autoimmun hepatitisz, elsődleges epe cirrhosis és meszesedést kiváltó epevezeték-gyulladás), részleges májkimetszés kezelésére, akut májelhalás kezelésére (például toxinok által okozott májelhalás, vírusos hepatitisz, sokk
HU 210 760 Β vagy oxigénhiány), B-vírusos hepatitisz kezelésére, nemA/nem-B típusú hepatitisz kezelésére, cirrhosis kezelésére és májelégtelenség kezelésére, mint például igen akut májelégtelenség, későn beálló májelégtelenség és „krónikus betegségben akut” májelégtelenség kezelésére (amely olyan májelégtelenség akut forma, ami krónikus májbetegség során lép fel).
Továbbá, a találmány szeritni forma alkalmas különféle betegségek kezelésére, mivel jó gyógyszerészeti jellemzőkkel rendelkezik, mint például megnöveli a kemoterápiás hatást, megakadályozza illetve kezeli a sejtmeglovirus-fertőzést, gyulladásgátló hatással rendelkezik stb.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szilárd vagy vizes szuszpenzió formájú szuszpendálható gyógyszerészeti készítmény előállítására, mely valamely (I) általános képletű triciklusos vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója finom részecskéit, amelyeknek átlagos részecskemérete 5 pm vagy ez alatti, ahol az általános képletben
    R8 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R’°jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    Y2 jelentése hidrogénatom, vagy
    Y1 és Y2 jelentése együttesen lehet oxocsoport,
    R20 jelentése hidrogénatom vagy R20a csoport, és
    R20ajelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és n jelentése 1 vagy 2 egész szám, és gyógyszerészetileg elfogadható anionos felületaktív anyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű, fent leírt vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját valamely alkoholban, acetonban, acetonitrilben vagy dioxánban oldjuk, a kapott oldatot egy gyógyszerészetileg elfogadható nemionos felületaktív anyag - melynek HLB értéke 9 vagy nagyobb - vizes oldatával elegyítjük, a kapott elegyhez vizet adva az (I) általános képletű triciklusos vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját kikristályosítjuk.
    kívánt esetben a kristályt tartalmazó elegyet öregítjük, betöményítjük, majd átlagosan 5 pm vagy kisebb részecskeméretű, finom részecskékké mikronizáljuk, a finom részecskeelegyet liofilizáljuk, és kívánt esetben vizes közeg hozzáadásával vizes szuszpenzióvá alakítjuk, és az eljárás során a gyógyszerészetileg elfogadható nemionos felületaktív szert és (I) általános képletű vegyületet 0,01:1-5:1 tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991. 10.07.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű triciklusos vegyületet alkalmazunk, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom,
    X1 és X2 jelentése együttesen oxocsoport,
    R20 jelentése hidrogénatom vagy R20a csoport,
    R20., jelentése metoxicsoport, és n értéke 2.
    (Elsőbbsége: 1991. 10. 07.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű triciklusos vegyületként 17-allil-1,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil/-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo/22.3 .1.04i9/oktakoza-18-én-2,3,10,16-tetraont vagy 17-etil1,14-dihidroxi-12-/2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)1 -metil-vinil/-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciklo/22.3.1 .O^/oktakoza-18-én-2,3,10,16tetraont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 10.07.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemionos felületaktív anyagként polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észtert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991.10.07.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes szemcsepp formát állítunk elő. (Elsőbbsége: 1991.10.07.)
  6. 6. Eljárás szilárd vagy vizes szuszpenzió formájú szuszpendálható gyógyászati készítmény előállítására, amely valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadott sója finom részecskéit, amelynek átlagos részecskemérete 5 pm vagy ez alatti, ahol az általános képletben
    R8 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R’°jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
    Y1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    Y2 jelentése hidrogénatom, vagy
    Y1 és Y2 jelentése együttesen lehet oxocsoport,
    R20jeIentése hidrogénatom vagy R20a csoport, és
    R20a jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és n jelentése 1 vagy 2 egész szám, és gyógyszerészetileg elfogadható anionos felületaktív anyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját valamely alkoholban, acetonban, acetonitrilben vagy dioxánban oldjuk, a kapott oldathoz 9 vagy annál nagyobb HLB értékű, gyógyszerészetileg elfogadható nemionos felületaktív szert vagy annak vizes oldatát keverünk, a kapott keveréket víz hozzáadásával kikristályosítjuk, a kristály tartalmazó elegyet öregbítjük, betöményítjük, majd átlagosan 5 pm vagy kisebb részecskeméretű, finom részecskékké mikrolizáljuk, és adott esetben a kapott részecskéket egyéb szokásos adalékanyagokat tartalmazó vizes oldat hozzáadásával szuszpenzióvá alakítjuk, és az eljárás során a gyógyszerészetileg elfogadható nemionos felületaktív szert és (I) általános képletű vegyületet 0,01:1-5:1 tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
HU913507A 1990-11-08 1991-11-07 Process for production of suspendible pharmaceutical form HU210760B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30483990 1990-11-08
GB919104834A GB9104834D0 (en) 1991-03-07 1991-03-07 New use
JP25935891 1991-10-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913507D0 HU913507D0 (en) 1992-01-28
HUT60925A HUT60925A (en) 1992-11-30
HU210760B true HU210760B (en) 1995-07-28

Family

ID=27265547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913507A HU210760B (en) 1990-11-08 1991-11-07 Process for production of suspendible pharmaceutical form

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5368865A (hu)
EP (1) EP0484936B1 (hu)
JP (1) JP2581359B2 (hu)
KR (1) KR100211085B1 (hu)
CN (1) CN1069195C (hu)
AT (1) ATE112486T1 (hu)
AU (1) AU653556B2 (hu)
CA (1) CA2054983A1 (hu)
DE (1) DE69104460T2 (hu)
DK (1) DK0484936T3 (hu)
ES (1) ES2061149T3 (hu)
HU (1) HU210760B (hu)
IE (1) IE65341B1 (hu)
IL (1) IL100011A (hu)
PT (1) PT99461B (hu)
UA (1) UA26303A1 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136310A (en) * 1991-07-25 2000-10-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy
GB9218027D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
DK0669127T3 (da) * 1992-11-18 1999-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Farmaceutisk præparat med forlænget virkning
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
DK1147766T3 (da) 1994-10-26 2005-08-29 Novartis Ag Farmaceutiske sammensætninger
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
JP3362394B2 (ja) 1995-09-19 2003-01-07 藤沢薬品工業株式会社 エアゾール組成物
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
DE19617085A1 (de) * 1996-04-29 1997-10-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von feinstteiligen Kristallisationsprodukten
US5827503A (en) * 1996-08-08 1998-10-27 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for treating periodontitis
TW426516B (en) * 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
TW450810B (en) * 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
EP0978288A4 (en) 1997-04-11 2006-07-12 Astellas Pharma Inc DRUG COMPOSITION
EP1004309A4 (en) * 1997-05-27 2001-01-17 Senju Pharma Co AQUEOUS PREPARATIONS CONTAINING ISRAPAFANT
US6482747B1 (en) * 1997-12-26 2002-11-19 Hitachi, Ltd. Plasma treatment method and plasma treatment apparatus
US6384073B1 (en) * 1998-02-23 2002-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of macrolide compounds for treating glaucoma
AUPP223198A0 (en) * 1998-03-06 1998-04-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
CN1247193C (zh) * 2000-01-26 2006-03-29 杏林制药株式会社 滴眼剂
WO2002078673A1 (fr) * 2001-03-29 2002-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de production d'un medicament sous forme de granules fins
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
AR038628A1 (es) * 2002-03-04 2005-01-19 Novartis Ag Composicion oftalmica
CA2495103A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Sucampo Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising fk506 derivatives and their use for the treatment of allergic diseases
PT1539157E (pt) * 2002-09-18 2013-10-04 Univ Pennsylvania Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal
AR042890A1 (es) * 2003-01-16 2005-07-06 Sucampo Pharmaceuticals Inc Metodo de tratamiento del ojo seco con una composicion oftalmica que contiene un compuesto macrolido
CN1882338A (zh) 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
ES2564194T3 (es) 2005-02-09 2016-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulaciones líquidas para el tratamiento de enfermedades o dolencias
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
US8222271B2 (en) 2006-03-23 2012-07-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
CN103565741A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津金耀集团有限公司 一种具有再分散性的糖皮质激素眼用水混悬液
CN103565738A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津金耀集团有限公司 一种快速分散的眼用水混悬液药物
CN104382848B (zh) * 2014-10-20 2017-04-26 齐鲁制药有限公司 一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法
US10143682B2 (en) 2014-10-28 2018-12-04 Koushi Yamaguchi Medicine for improving state of pregnancy, and use thereof
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法
CN107595772B (zh) * 2017-09-26 2020-09-18 山东省药学科学院 一种他克莫司纳米混悬滴眼液的制备方法
WO2020032252A1 (ja) 2018-08-10 2020-02-13 晃史 山口 母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬
JPWO2020129348A1 (ja) 2018-12-18 2021-11-04 晃史 山口 不妊・不育症または妊娠状態を改善するための薬剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS6317884A (ja) * 1986-05-30 1988-01-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリシクロ化合物
AU630866B2 (en) * 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
JPH02178974A (ja) * 1988-12-29 1990-07-11 Fuji Electric Co Ltd 複合ｍｏｓ型半導体素子
DE3844287A1 (de) * 1988-12-30 1990-07-05 Bosch Gmbh Robert Verfahren und vorrichtung zur ueberpruefung eines sicherheitsabstellers bei brennkraftmaschinen, insbesondere dieselmotoren
JPH0335836A (ja) * 1989-07-04 1991-02-15 Seiko Epson Corp タイミングプーリの製造方法
AU635286B2 (en) * 1989-07-05 1993-03-18 Astellas Pharma Inc. Aqueous liquid composition for external use
US5196305A (en) * 1989-09-12 1993-03-23 Eastman Kodak Company Diagnostic and amplification methods using primers having thymine at 3' end to overcome primer-target mismatch at the 3' end
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061149T3 (es) 1994-12-01
PT99461A (pt) 1992-10-30
CN1069195C (zh) 2001-08-08
KR920009401A (ko) 1992-06-25
AU653556B2 (en) 1994-10-06
US5368865A (en) 1994-11-29
IE65341B1 (en) 1995-10-18
HUT60925A (en) 1992-11-30
CN1061907A (zh) 1992-06-17
IL100011A (en) 1995-12-08
KR100211085B1 (ko) 1999-07-15
HU913507D0 (en) 1992-01-28
DE69104460D1 (de) 1994-11-10
US5496564A (en) 1996-03-05
DE69104460T2 (de) 1995-02-09
IL100011A0 (en) 1992-08-18
AU8709991A (en) 1992-05-14
ATE112486T1 (de) 1994-10-15
UA26303A1 (uk) 1999-08-30
JP2581359B2 (ja) 1997-02-12
IE913861A1 (en) 1992-05-20
EP0484936B1 (en) 1994-10-05
PT99461B (pt) 1999-02-26
DK0484936T3 (da) 1995-03-27
CA2054983A1 (en) 1992-05-09
JPH05155770A (ja) 1993-06-22
EP0484936A1 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210760B (en) Process for production of suspendible pharmaceutical form
JP3520517B2 (ja) 医薬用持続性製剤
JP4268163B2 (ja) 製剤
EP1475377B1 (de) Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4.
ES2286835T3 (es) Composicion farmaceutica.
KR101461769B1 (ko) 카르보스티릴 유도체, 및 실리콘 오일 및/또는 실리콘 오일 유도체를 함유하는 현탁액 및 케이크 조성물
IE67627B1 (en) Ciclosporin form for pulmonary administration
JPH07500570A (ja) 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用
JP2011006450A (ja) 非晶質シクロスポリンを含んで成るナノ粒状組成物並びに当該組成物の製造方法及び使用方法
JP4959085B2 (ja) ミセル
JP2013518097A (ja) 肺高血圧を予防および治療するための組成物および方法
WO2006132342A1 (ja) ロフルミラスト点眼液
KR100546450B1 (ko) 약학 조성물
JPH0616674A (ja) 免疫抑制の誘導方法
JPH0558410B2 (hu)
IE60453B1 (en) Parenteral suspensions of diclofenac
WO2000053177A1 (fr) Preparations liposomiques
RU2079304C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностями
JP2808378B2 (ja) 水性懸濁液剤の製造法
EP0489181B1 (en) Solid preparation
WO1993008802A1 (en) Liposome preparation containing tricyclic compound
WO1992013862A1 (en) Lactone compounds
WO2011016436A1 (ja) ポリ乳酸微粒子含有凍結乾燥組成物の製造方法
JP2000247887A (ja) 水性懸濁液剤およびその製造方法
WO2005016225A2 (en) Stable pharmaceutical composition of rabeprazole

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee