JPH0616674A - 免疫抑制の誘導方法 - Google Patents
免疫抑制の誘導方法Info
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- JPH0616674A JPH0616674A JP5067942A JP6794293A JPH0616674A JP H0616674 A JPH0616674 A JP H0616674A JP 5067942 A JP5067942 A JP 5067942A JP 6794293 A JP6794293 A JP 6794293A JP H0616674 A JPH0616674 A JP H0616674A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 免疫抑制の誘導方法およびそのための医薬組
成物の提供。 【構成】 免疫抑制に有効な量の29−デメトキシラパ
マイシンを哺乳動物に経口的、非経口的、鼻内、気管支
内、経皮的または直腸内に投与することを特徴とする、
免疫抑制を誘導する必要のある哺乳動物において免疫抑
制を誘導する方法、および29−デメトキシラパマイシ
ンおよび医薬上許容しうる担体よりなる免疫抑制を誘導
するための医薬組成物。
成物の提供。 【構成】 免疫抑制に有効な量の29−デメトキシラパ
マイシンを哺乳動物に経口的、非経口的、鼻内、気管支
内、経皮的または直腸内に投与することを特徴とする、
免疫抑制を誘導する必要のある哺乳動物において免疫抑
制を誘導する方法、および29−デメトキシラパマイシ
ンおよび医薬上許容しうる担体よりなる免疫抑制を誘導
するための医薬組成物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫抑制を誘導する方
法およびそのための医薬組成物に関する。
法およびそのための医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および課題】近年、多数の疾患または障害
が、免疫抑制剤の使用により予防または治療できること
が認識されてきている。特に、免疫抑制剤の使用によ
り、器官移植が、これによらねば致命的である多数の重
篤な病態の治療方法として成功している。かつて緊急生
命切迫状態で用いられる実験的手法に過ぎなかったもの
が、今や重篤な慢性疾患の患者のケアで初期に使用され
ている。現在、通常行われている同種移植として、腎
臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、小腸
および皮膚が挙げられる。さらに現在、ブタ心臓弁を使
用して異種移植が行われている。
が、免疫抑制剤の使用により予防または治療できること
が認識されてきている。特に、免疫抑制剤の使用によ
り、器官移植が、これによらねば致命的である多数の重
篤な病態の治療方法として成功している。かつて緊急生
命切迫状態で用いられる実験的手法に過ぎなかったもの
が、今や重篤な慢性疾患の患者のケアで初期に使用され
ている。現在、通常行われている同種移植として、腎
臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、小腸
および皮膚が挙げられる。さらに現在、ブタ心臓弁を使
用して異種移植が行われている。
【0003】器官同種移植の分野における進歩にかかわ
らず、移植拒絶反応は依然として、移植片不全につなが
る優勢な因子である。全体的には、移植片拒絶反応は、
免疫系が関与する複雑な過程である。この過程を以下に
簡単に概説する。拒絶反応は、同種移植から移動する同
種移植の血液生成抗原提示細胞(クラスIIMHC分子を
発現する樹状細胞および単球)により開始されるようで
ある。抗原提示細胞による抗原認識およびIL−1の生
産は、CD4+T細胞の活性化を起こし、それにより、
究極的な移植片拒絶反応につながる免疫応答が始まる。
活性化CD4+T細胞は、CD8+T細胞およびB細胞の
双方の活性化に不可欠な成長因子であるIL−2を生産
する。アロ抗原反応性細胞のクローン増殖および成熟
は、宿主リンパ組織から移動し移植片組織に浸透するエ
フェクターT細胞(細胞傷害性CD8+T細胞およびC
D4+T細胞)の生産につながる。浸透は、Tリンパ球
の血管内皮への付着、血管壁を通っての移動、移植片内
の移動、移植片内での活性化細胞の選択的保持および細
胞の局所増殖を含む。抗原提示移植片細胞は、傷害性C
D8+T細胞により直接破壊される。さらにCD4+T細
胞は、例えばインターフェロン−γ(IFN−γ)、I
L−4およびIL−5のような移植片破壊に寄与する他
のリンホカインを生産する。IFN−γは、移植片組織
上のHLA−A、−Bおよび−DRの発現の増大を誘導
し、エフェクター機構による攻撃をより受けやすくす
る。また、IFN−γは、マクロファージを活性化し、
移植片に非特異的傷害を起こす遅延過敏反応を開始す
る。IL−4およびIL−5は、移植片の抗体媒介傷害
につながる形質細胞による抗体生産の誘導に関与する
[フッチンソン,アイ(Hutchinson, I)、トランスプラ
ンテーション(Transplantation)3:722(199
1);ガロボイ,エム・アール(Garovoy, M. R.)、ベ
イシック・アンド・クリニカル・イムノロジー(Basic
and Clinical Immunology)、スタイツ(Stites)編、
第7版、747(1991)]。
らず、移植拒絶反応は依然として、移植片不全につなが
る優勢な因子である。全体的には、移植片拒絶反応は、
免疫系が関与する複雑な過程である。この過程を以下に
簡単に概説する。拒絶反応は、同種移植から移動する同
種移植の血液生成抗原提示細胞(クラスIIMHC分子を
発現する樹状細胞および単球)により開始されるようで
ある。抗原提示細胞による抗原認識およびIL−1の生
産は、CD4+T細胞の活性化を起こし、それにより、
究極的な移植片拒絶反応につながる免疫応答が始まる。
活性化CD4+T細胞は、CD8+T細胞およびB細胞の
双方の活性化に不可欠な成長因子であるIL−2を生産
する。アロ抗原反応性細胞のクローン増殖および成熟
は、宿主リンパ組織から移動し移植片組織に浸透するエ
フェクターT細胞(細胞傷害性CD8+T細胞およびC
D4+T細胞)の生産につながる。浸透は、Tリンパ球
の血管内皮への付着、血管壁を通っての移動、移植片内
の移動、移植片内での活性化細胞の選択的保持および細
胞の局所増殖を含む。抗原提示移植片細胞は、傷害性C
D8+T細胞により直接破壊される。さらにCD4+T細
胞は、例えばインターフェロン−γ(IFN−γ)、I
L−4およびIL−5のような移植片破壊に寄与する他
のリンホカインを生産する。IFN−γは、移植片組織
上のHLA−A、−Bおよび−DRの発現の増大を誘導
し、エフェクター機構による攻撃をより受けやすくす
る。また、IFN−γは、マクロファージを活性化し、
移植片に非特異的傷害を起こす遅延過敏反応を開始す
る。IL−4およびIL−5は、移植片の抗体媒介傷害
につながる形質細胞による抗体生産の誘導に関与する
[フッチンソン,アイ(Hutchinson, I)、トランスプラ
ンテーション(Transplantation)3:722(199
1);ガロボイ,エム・アール(Garovoy, M. R.)、ベ
イシック・アンド・クリニカル・イムノロジー(Basic
and Clinical Immunology)、スタイツ(Stites)編、
第7版、747(1991)]。
【0004】現在、同種移植拒絶反応は、例えばプレド
ニソン、メチルプレドニソン、アザチオプリン、シクロ
ホスファミド、シクロスポリン、抗リンパ球グロブリ
ン、モノクローナル抗体および照射のような免疫反応を
抑制する作用因子を使用して制御されている。現在使用
されている化学療法剤のうち、シクロスポリンAが最も
強力で最も頻繁に使用されているが、ヒトにおける腎毒
性の不満足な副作用を有し、腎臓の構造的傷害につなが
ることがある。
ニソン、メチルプレドニソン、アザチオプリン、シクロ
ホスファミド、シクロスポリン、抗リンパ球グロブリ
ン、モノクローナル抗体および照射のような免疫反応を
抑制する作用因子を使用して制御されている。現在使用
されている化学療法剤のうち、シクロスポリンAが最も
強力で最も頻繁に使用されているが、ヒトにおける腎毒
性の不満足な副作用を有し、腎臓の構造的傷害につなが
ることがある。
【0005】最近、ストレプトマイセス・ハイグロスコ
ピクス(Streptomyces hygroscopicus)により生産され
る大環状トリエン抗生物質であるラパマイシン(rapamy
cin)(米国特許第3,929,992号)が、アルブミン
アレルギー攻撃に応答する体液性(IgE様)抗体の形
成を防止し[マーテル,アール(Martel, R.)、カナデ
ィアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・
ファーマコロジー(Can. J. Physiol. Pharm.),5
5:48(1977)]、マウスT細胞活性化を阻害し
[スタルチ,エム(Staruch, M.),FASEB3:34
11(1989)]、組織不適合性げっ歯類動物におけ
る器官移植片の生存時間を延長し[モリス,アール(Mor
ris, R.),Med. Sci. Res. 17:877(198
9)]、哺乳動物における移植拒絶反応を抑制する[カル
ネ,アール(Calne, R.)、欧州特許出願第401,74
7号]ことが示されている。また、ストレプトマイセス
・ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)によ
り生産される三環性マクロライド抗生物質であるFK−
506も免疫抑制活性を有し、移植拒絶反応を防止する
ことが示されている[米国特許第4,894,366号;
アーミテイジ,ジェイ(Armitage, J.)、トランスプラ
ンテーション(Transplantation)52:164(19
89);フング,ジェイ・ジェイ(Fung, J. J.)、ト
ランスプランテーション・プロシーディングズ(Transp
lantation Proc.)23:1902(1991);ムラ
セ,エヌ(Murase, N.)、サージェリー(Surgery)1
10:87(1991)]。
ピクス(Streptomyces hygroscopicus)により生産され
る大環状トリエン抗生物質であるラパマイシン(rapamy
cin)(米国特許第3,929,992号)が、アルブミン
アレルギー攻撃に応答する体液性(IgE様)抗体の形
成を防止し[マーテル,アール(Martel, R.)、カナデ
ィアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・
ファーマコロジー(Can. J. Physiol. Pharm.),5
5:48(1977)]、マウスT細胞活性化を阻害し
[スタルチ,エム(Staruch, M.),FASEB3:34
11(1989)]、組織不適合性げっ歯類動物におけ
る器官移植片の生存時間を延長し[モリス,アール(Mor
ris, R.),Med. Sci. Res. 17:877(198
9)]、哺乳動物における移植拒絶反応を抑制する[カル
ネ,アール(Calne, R.)、欧州特許出願第401,74
7号]ことが示されている。また、ストレプトマイセス
・ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)によ
り生産される三環性マクロライド抗生物質であるFK−
506も免疫抑制活性を有し、移植拒絶反応を防止する
ことが示されている[米国特許第4,894,366号;
アーミテイジ,ジェイ(Armitage, J.)、トランスプラ
ンテーション(Transplantation)52:164(19
89);フング,ジェイ・ジェイ(Fung, J. J.)、ト
ランスプランテーション・プロシーディングズ(Transp
lantation Proc.)23:1902(1991);ムラ
セ,エヌ(Murase, N.)、サージェリー(Surgery)1
10:87(1991)]。
【0006】該免疫抑制剤のラパマイシン、シクロスポ
リンAおよび/またはFK−506はまた、免疫系が関
与する疾患および状態の治療に有用であることが示され
ている。これらは、自己免疫疾患、皮膚、眼、腎臓およ
び腸の免疫炎症性障害、肺炎症およびバルーンカテーテ
ル法後の再狭窄を包含する[米国特許第4,894,36
6号;米国特許第5,078,999号;米国特許第5,
080,899号;米国特許第5,091,389号;ベ
アデン,ジェイ(Berden, J.),スカンジナビアン・ジ
ャーナル・オブ・イムノロジー(Scan. J. Immunol.)
24:405(1986);マウンツ,ジェイ(Mount
z, J.),ジャーナル・オブ・イムノロジー(J. Immuno
l.)138:157(1987);タカバヤシ,ケイ
(Takabayashi, K.),クリニカル・イムノロジー・ア
ンド・イムノパソロジー(Clin. Immumol. Immounpat
h.)51:110(1989);エリス(Ellis),J
AMA256:3110(1986);ジー・フロイト
レン(G. Freutren),ランセット(Lancet)119:
(1986);ジェイ・ドュプレ(J.Dupre),ダイア
ビーティーズ(Diabetes)37:1574(198
8);シー・アール・スティラー(C. R. Stiller)、
サイエンス(Science)223:1362(198
4);アール・リップトン(R. Lipton),ダイアビ−
ティーズ・ケア(Diabetes Care)13:776(19
90);ケイ・ウィルソン(K. Wilson)Annu. Rev. Me
d.41:497(1990);エヌ・ムラセ(N. Muras
e),ダイアビ−ティーズ(Diabetes)39:1584
(1990);ケイ・クラサワ(K. Kurasawa),クリ
ニカル・イムノロジー・アンド・イムノパソロジー(Cl
in. Immun. Immunopath.)57:274(1990);
ジェイ・ミヤガワ(J. Miyagawa),ダイアベトロジア
(Diabetologia)33:503(1990);カーレン
ト・アイ・リサーチ(Cur. Eye. Res.)9:749(1
990);第5回インターナショナル・コンファレンス
(Int. Conf.)Inflam. Res. Assoc.121(199
0);モリス,アール・ジェイ(Morris, R.J.),ハー
ト・ラング・トランスプラント(Heart Lung Transplan
t.)11(pt.2):197,(1992)]。
リンAおよび/またはFK−506はまた、免疫系が関
与する疾患および状態の治療に有用であることが示され
ている。これらは、自己免疫疾患、皮膚、眼、腎臓およ
び腸の免疫炎症性障害、肺炎症およびバルーンカテーテ
ル法後の再狭窄を包含する[米国特許第4,894,36
6号;米国特許第5,078,999号;米国特許第5,
080,899号;米国特許第5,091,389号;ベ
アデン,ジェイ(Berden, J.),スカンジナビアン・ジ
ャーナル・オブ・イムノロジー(Scan. J. Immunol.)
24:405(1986);マウンツ,ジェイ(Mount
z, J.),ジャーナル・オブ・イムノロジー(J. Immuno
l.)138:157(1987);タカバヤシ,ケイ
(Takabayashi, K.),クリニカル・イムノロジー・ア
ンド・イムノパソロジー(Clin. Immumol. Immounpat
h.)51:110(1989);エリス(Ellis),J
AMA256:3110(1986);ジー・フロイト
レン(G. Freutren),ランセット(Lancet)119:
(1986);ジェイ・ドュプレ(J.Dupre),ダイア
ビーティーズ(Diabetes)37:1574(198
8);シー・アール・スティラー(C. R. Stiller)、
サイエンス(Science)223:1362(198
4);アール・リップトン(R. Lipton),ダイアビ−
ティーズ・ケア(Diabetes Care)13:776(19
90);ケイ・ウィルソン(K. Wilson)Annu. Rev. Me
d.41:497(1990);エヌ・ムラセ(N. Muras
e),ダイアビ−ティーズ(Diabetes)39:1584
(1990);ケイ・クラサワ(K. Kurasawa),クリ
ニカル・イムノロジー・アンド・イムノパソロジー(Cl
in. Immun. Immunopath.)57:274(1990);
ジェイ・ミヤガワ(J. Miyagawa),ダイアベトロジア
(Diabetologia)33:503(1990);カーレン
ト・アイ・リサーチ(Cur. Eye. Res.)9:749(1
990);第5回インターナショナル・コンファレンス
(Int. Conf.)Inflam. Res. Assoc.121(199
0);モリス,アール・ジェイ(Morris, R.J.),ハー
ト・ラング・トランスプラント(Heart Lung Transplan
t.)11(pt.2):197,(1992)]。
【0007】ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス
(Streptomyces hygroscopicus)により生産される大環
状トリエン抗生物質である29−デメトキシラパマイシ
ン(米国特許第4,375,464号)は、カンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)に対しては抗真菌活性
を、P388リンパ球性白血病に対しては限界の活性を
有し、B16黒色癌およびコロン(Colon)38固形腫
瘍に対しては活性を有さないことが示されている[セー
ガル,エス・ジェイ(Sehgal, S. J.),アンチバイオ
ティックス(Antibaiotics)36:351(198
3)]。また、29−デメトキシラパマイシンは、ケミ
カル・アブストラクト(C.A.)命名法の下では32−デ
メトキシラパマイシンとも称される。
(Streptomyces hygroscopicus)により生産される大環
状トリエン抗生物質である29−デメトキシラパマイシ
ン(米国特許第4,375,464号)は、カンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)に対しては抗真菌活性
を、P388リンパ球性白血病に対しては限界の活性を
有し、B16黒色癌およびコロン(Colon)38固形腫
瘍に対しては活性を有さないことが示されている[セー
ガル,エス・ジェイ(Sehgal, S. J.),アンチバイオ
ティックス(Antibaiotics)36:351(198
3)]。また、29−デメトキシラパマイシンは、ケミ
カル・アブストラクト(C.A.)命名法の下では32−デ
メトキシラパマイシンとも称される。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明は、免疫抑制に有
効な量の29−デメトキシラパマイシンを哺乳動物に経
口的、非経口的、鼻内、気管支内、経皮的または直腸内
に投与することによる、免疫抑制を誘導する必要のある
哺乳動物において免疫抑制を誘導する方法を提供する。
効な量の29−デメトキシラパマイシンを哺乳動物に経
口的、非経口的、鼻内、気管支内、経皮的または直腸内
に投与することによる、免疫抑制を誘導する必要のある
哺乳動物において免疫抑制を誘導する方法を提供する。
【0009】好ましい具体例において、本発明は、抗拒
絶に有効な量の29−デメトキシラパマイシンを投与す
ることによる、器官または組織移植拒絶反応を予防また
は治療する必要のある哺乳動物における器官または組織
移植拒絶反応を予防または治療する方法を提供する。
絶に有効な量の29−デメトキシラパマイシンを投与す
ることによる、器官または組織移植拒絶反応を予防また
は治療する必要のある哺乳動物における器官または組織
移植拒絶反応を予防または治療する方法を提供する。
【0010】また、本発明は、29−デメトキシラパマ
イシンおよび1以上の他の抗拒絶化学療法剤の組み合わ
せの免疫抑制に有効な量を哺乳動物に経口的、非経口
的、鼻内、気管支内、経皮的または直腸内に投与するこ
とによる、哺乳動物において免疫抑制を誘導する方法を
提供する。かかる他の抗拒絶化学療法剤としては、アゼ
チオプリン、コルチコステロイド、例えばプレドニソン
およびメチルプレドニソン、シクロホスファミド、ラパ
マイシン、シクロスポリンA、FK−506、OKT−
3およびATGが挙げられるが、これらに限定されるわ
けではない。29−デメトキシラパマイシンを免疫抑制
の誘導のためのかかる他の薬剤または作用因子と組み合
わせることにより、かかる作用因子が免疫抑制を誘導す
るのにより少量で済むため、後者の毒性が低減されるか
もしれない。かかる組み合わせ療法のための基礎はステ
プコウスキー(Stepkowski)により確立され、彼の結果
の示すところによれば、ラパマイシンおよびシクロスポ
リンA(副治療的用量)の組み合わせの使用により、心
臓同種移植生存時間が有意に延長される[トランスプラ
ンテーション・プロシーディングズ(Transplantation
Proc.)23:507(1991)]。
イシンおよび1以上の他の抗拒絶化学療法剤の組み合わ
せの免疫抑制に有効な量を哺乳動物に経口的、非経口
的、鼻内、気管支内、経皮的または直腸内に投与するこ
とによる、哺乳動物において免疫抑制を誘導する方法を
提供する。かかる他の抗拒絶化学療法剤としては、アゼ
チオプリン、コルチコステロイド、例えばプレドニソン
およびメチルプレドニソン、シクロホスファミド、ラパ
マイシン、シクロスポリンA、FK−506、OKT−
3およびATGが挙げられるが、これらに限定されるわ
けではない。29−デメトキシラパマイシンを免疫抑制
の誘導のためのかかる他の薬剤または作用因子と組み合
わせることにより、かかる作用因子が免疫抑制を誘導す
るのにより少量で済むため、後者の毒性が低減されるか
もしれない。かかる組み合わせ療法のための基礎はステ
プコウスキー(Stepkowski)により確立され、彼の結果
の示すところによれば、ラパマイシンおよびシクロスポ
リンA(副治療的用量)の組み合わせの使用により、心
臓同種移植生存時間が有意に延長される[トランスプラ
ンテーション・プロシーディングズ(Transplantation
Proc.)23:507(1991)]。
【0011】好ましい具体例においては、29−デメト
キシラパマイシンおよび1以上の他の抗拒絶化学療法剤
の組み合わせは、器官または組織移植拒絶反応を予防ま
たは治療することを要する哺乳動物において、器官また
は組織移植拒絶反応を予防または治療する方法を提供す
る。
キシラパマイシンおよび1以上の他の抗拒絶化学療法剤
の組み合わせは、器官または組織移植拒絶反応を予防ま
たは治療することを要する哺乳動物において、器官また
は組織移植拒絶反応を予防または治療する方法を提供す
る。
【0012】また、本発明は、免疫抑制に有効な量の2
9−デメトキシラパマイシンおよび医薬上許容しうる担
体よりなる免疫抑制を誘導するための組成物を提供す
る。また、本発明は、抗拒絶に有効な量の29−デメト
キシラパマイシンおよび医薬上許容しうる担体よりな
る、移植拒絶反応を予防または治療するための組成物を
提供する。本発明のもう1つの具体例においては、該組
成物はそれぞれ、さらに1以上の上記抗拒絶化学療法剤
を含有する。
9−デメトキシラパマイシンおよび医薬上許容しうる担
体よりなる免疫抑制を誘導するための組成物を提供す
る。また、本発明は、抗拒絶に有効な量の29−デメト
キシラパマイシンおよび医薬上許容しうる担体よりな
る、移植拒絶反応を予防または治療するための組成物を
提供する。本発明のもう1つの具体例においては、該組
成物はそれぞれ、さらに1以上の上記抗拒絶化学療法剤
を含有する。
【0013】移植拒絶反応は、宿主対移植片病および移
植片対宿主病の双方を包含する。予防は、罹病性哺乳動
物における移植拒絶反応の予防を包含する。治療は、移
植拒絶反応の進行の制止、移植片生存率の維持および移
植拒絶反応の逆転を包含する。したがって、29−デメ
トキシラパマイシンは単独でまたはもう1つの抗拒絶化
学療法剤と組み合わせて、器官または組織移植の前およ
び/または後に上記哺乳動物に投与されると考えられ
る。重篤な副作用なく哺乳動物が化合物、薬剤または作
用因子に理論的に十分耐性であるならば、不定の移植後
期間、およびある場合には、かかる哺乳動物の寿命の
間、該化合物、薬物または作用因子をかかる哺乳動物
(例、ヒト)に投与してもよいことは当業者により認識
される。
植片対宿主病の双方を包含する。予防は、罹病性哺乳動
物における移植拒絶反応の予防を包含する。治療は、移
植拒絶反応の進行の制止、移植片生存率の維持および移
植拒絶反応の逆転を包含する。したがって、29−デメ
トキシラパマイシンは単独でまたはもう1つの抗拒絶化
学療法剤と組み合わせて、器官または組織移植の前およ
び/または後に上記哺乳動物に投与されると考えられ
る。重篤な副作用なく哺乳動物が化合物、薬剤または作
用因子に理論的に十分耐性であるならば、不定の移植後
期間、およびある場合には、かかる哺乳動物の寿命の
間、該化合物、薬物または作用因子をかかる哺乳動物
(例、ヒト)に投与してもよいことは当業者により認識
される。
【0014】29−デメトキシラパマイシン自体は、単
独でまたはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせ
て、以下の器官または組織の同種移植または異種移植方
法、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓(島細
胞)、角膜、小腸および皮膚同種移植および心臓弁異種
移植などにおいて、器官または組織移植拒絶反応の予防
または治療に有用である。29−デメトキシラパマイシ
ンを単独でまたはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合
わせて使用して、他の器官、組織または細胞の移植拒絶
反応を予防または治療することは、本開示に基づけば当
業者に明らかである。
独でまたはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせ
て、以下の器官または組織の同種移植または異種移植方
法、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓(島細
胞)、角膜、小腸および皮膚同種移植および心臓弁異種
移植などにおいて、器官または組織移植拒絶反応の予防
または治療に有用である。29−デメトキシラパマイシ
ンを単独でまたはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合
わせて使用して、他の器官、組織または細胞の移植拒絶
反応を予防または治療することは、本開示に基づけば当
業者に明らかである。
【0015】29−デメトキシラパマイシンが免疫抑制
を誘導する能力は、2個のインビボ標準薬理試験法で確
認された。第一のインビボ法により、ピンチスキングラ
フトの生存時間を評価した。第二の試験法により、移植
された心臓同種移植片の生存時間を測定した。使用した
方法および得られた結果を以下に簡単に記する。
を誘導する能力は、2個のインビボ標準薬理試験法で確
認された。第一のインビボ法により、ピンチスキングラ
フトの生存時間を評価した。第二の試験法により、移植
された心臓同種移植片の生存時間を測定した。使用した
方法および得られた結果を以下に簡単に記する。
【0016】第一のインビボ試験法は、雄C3H(H−
2K)レシピエントに移植された雄BAB/cドナーか
らのピンチスキングラフトの生存時間を測定するように
設計されている。この方法は、ビリングハム アール・
イー(Billingham R.E.)およびメダウォー ピー・ビー
(Medawar P. B.)[ジャーナル・オブ・エクスパーリメ
ンタル・バイオロジー(J. Exp. Biol.)28:385
−402(1951)]の方法から適用される。簡単に
言えば、ドナーからのピンチスキングラフトをレシピエ
ントの背に同種移植として移植し、同系移植を同一領域
で対照として使用した。該レシピエントを種々の濃度の
29−デメトキシラパマイシンで腹腔内または経口的に
処理した。シクロスポリンAおよびラパマイシンを試験
対照として使用した。非処理レシピエントを拒絶反応対
照とした。移植片を毎日監視し、移植片が乾燥し黒色化
かさぶたを形成するまで観察を記録した。これを拒絶日
とした。薬物処理群の平均移植片生存時間(日数±S.
D.)を対照群と比較した。以下の表に、得られた結果
を示す。結果は、平均生存時間(日)で表す。
2K)レシピエントに移植された雄BAB/cドナーか
らのピンチスキングラフトの生存時間を測定するように
設計されている。この方法は、ビリングハム アール・
イー(Billingham R.E.)およびメダウォー ピー・ビー
(Medawar P. B.)[ジャーナル・オブ・エクスパーリメ
ンタル・バイオロジー(J. Exp. Biol.)28:385
−402(1951)]の方法から適用される。簡単に
言えば、ドナーからのピンチスキングラフトをレシピエ
ントの背に同種移植として移植し、同系移植を同一領域
で対照として使用した。該レシピエントを種々の濃度の
29−デメトキシラパマイシンで腹腔内または経口的に
処理した。シクロスポリンAおよびラパマイシンを試験
対照として使用した。非処理レシピエントを拒絶反応対
照とした。移植片を毎日監視し、移植片が乾燥し黒色化
かさぶたを形成するまで観察を記録した。これを拒絶日
とした。薬物処理群の平均移植片生存時間(日数±S.
D.)を対照群と比較した。以下の表に、得られた結果
を示す。結果は、平均生存時間(日)で表す。
【0017】
【表1】 皮膚移植片生存時間 化合物 経路 用量 生存時間±S.D(日) 非処理 7.67±0.33 29−デメトキシ ラパマイシン 腹腔内 4mg/kg 10.00±0.26 1mg/kg 9.60±0.24 0.25mg/kg 8.67±0.33 経口的 40mg/kg 10.50±0.22 10mg/kg 9.50±0.50 2.5mg/kg 9.33±0.33 シクロスポリンA 腹腔内 32mg/kg 10.17±0.44 経口的 50mg/kg 9.83±0.41 ラパマイシン 腹腔内 4mg/kg 11.67±1.0 40mg/kg 13.88±2.6
【0018】このインビボ標準薬理試験法の結果が示す
ところによると、29−デメトキシラパマイシンの処理
は免疫抑制を誘導し、それにより皮膚移植片拒絶反応を
予防する。これは、非処理対照マウスにおける皮膚移植
の生存時間と比較した場合の29−デメトキシラパマイ
シンで処理されたマウスについての皮膚移植片の生存時
間の増加により示される。
ところによると、29−デメトキシラパマイシンの処理
は免疫抑制を誘導し、それにより皮膚移植片拒絶反応を
予防する。これは、非処理対照マウスにおける皮膚移植
の生存時間と比較した場合の29−デメトキシラパマイ
シンで処理されたマウスについての皮膚移植片の生存時
間の増加により示される。
【0019】さらに、29−デメトキシラパマイシンが
免疫抑制を誘導する能力は、ヒトで起こる移植拒絶反応
に匹敵する異所心臓同種移植標準薬理試験法において実
証された。以下に使用した方法を簡単に記載する。雄B
N新生ラットドナー(5日齢未満)を慈悲深く犠牲に
し、胸腺を心臓から切断した。胸腔とのすべての結合を
切断し、心臓を胸腔から取り出し、すべての付着脂肪お
よび筋膜が除去されている冷却RPMIメディウムに入
れた。心臓を先端から大動脈の根元まで中央線に沿って
二等分し、それぞれ心房および心室組織を含有するほぼ
二等分を得た。レシピエント雄ルイス(Lewis)ラット
をフェノバルビタール(50mg/ml;腹腔内)で麻酔
し、左内耳をポビジンヨージドで綿棒を用いて消毒し、
1mlのRPMIを軟骨板上に皮下注射し、液体で満たさ
れた嚢を生じさせた。この嚢に刺切り口を入れ、この中
に単一の心臓の半断片を挿入した。この嚢をベット・シ
ール(Vet-Seal)(3Mアニマル・ケア・プロダクツ(A
nimal Care Products))の一滴でシールした。レシピ
エントをそれぞれ10匹のラットの群に分割した。一群
は非処理、第二群は29−デメトキシラパマイシンで処
理し、移植片不全が起こるまで該移植法の後225μg/
日の用量で投与した。投与は、手動注射によるかまたは
レシピエントラットの腹膜に埋込まれているアズレット
(Azlet)浸透圧ポンプを経由して腹腔内に行った。移
植後7日目の心臓作用の喪失について移植片を調べ、つ
いで1日おきに調べた。移植片生存時間は、心臓移植片
が視覚的調査および/または心臓モニターによるすべて
の収縮作用を喪失する移植後日として定義される。個々
の拒絶回数を平均し、各処理群についての平均生存時間
を得た。
免疫抑制を誘導する能力は、ヒトで起こる移植拒絶反応
に匹敵する異所心臓同種移植標準薬理試験法において実
証された。以下に使用した方法を簡単に記載する。雄B
N新生ラットドナー(5日齢未満)を慈悲深く犠牲に
し、胸腺を心臓から切断した。胸腔とのすべての結合を
切断し、心臓を胸腔から取り出し、すべての付着脂肪お
よび筋膜が除去されている冷却RPMIメディウムに入
れた。心臓を先端から大動脈の根元まで中央線に沿って
二等分し、それぞれ心房および心室組織を含有するほぼ
二等分を得た。レシピエント雄ルイス(Lewis)ラット
をフェノバルビタール(50mg/ml;腹腔内)で麻酔
し、左内耳をポビジンヨージドで綿棒を用いて消毒し、
1mlのRPMIを軟骨板上に皮下注射し、液体で満たさ
れた嚢を生じさせた。この嚢に刺切り口を入れ、この中
に単一の心臓の半断片を挿入した。この嚢をベット・シ
ール(Vet-Seal)(3Mアニマル・ケア・プロダクツ(A
nimal Care Products))の一滴でシールした。レシピ
エントをそれぞれ10匹のラットの群に分割した。一群
は非処理、第二群は29−デメトキシラパマイシンで処
理し、移植片不全が起こるまで該移植法の後225μg/
日の用量で投与した。投与は、手動注射によるかまたは
レシピエントラットの腹膜に埋込まれているアズレット
(Azlet)浸透圧ポンプを経由して腹腔内に行った。移
植後7日目の心臓作用の喪失について移植片を調べ、つ
いで1日おきに調べた。移植片生存時間は、心臓移植片
が視覚的調査および/または心臓モニターによるすべて
の収縮作用を喪失する移植後日として定義される。個々
の拒絶回数を平均し、各処理群についての平均生存時間
を得た。
【0020】結果の示すところによれば、29−デメト
キシラパマイシンでの処理により、非処理対照と比較し
て異所心臓同種移植の生存時間が有意に(p<0.05)
延長された。異所心臓同種移植についての平均生存時間
は29−デメトキシラパマイシン処理群では20.1日
であり、一方、異所心臓同種移植は非処理対照では9.
65日で拒絶された。
キシラパマイシンでの処理により、非処理対照と比較し
て異所心臓同種移植の生存時間が有意に(p<0.05)
延長された。異所心臓同種移植についての平均生存時間
は29−デメトキシラパマイシン処理群では20.1日
であり、一方、異所心臓同種移植は非処理対照では9.
65日で拒絶された。
【0021】これら2個のインビボ標準薬理試験法の結
果は、29−デメトキシラパマイシンが免疫抑制の誘導
に有用であることを示す。29−デメトキシラパマイシ
ン自体、移植拒絶反応の予防または治療に有用である。
より詳細には、29−デメトキシラパマイシンは、以下
の器管または組織の同種移植および異種移植法、例えば
腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、
小腸および皮膚同種移植および心臓弁異種移植などにお
ける移植拒絶反応の予防または治療に有用である。
果は、29−デメトキシラパマイシンが免疫抑制の誘導
に有用であることを示す。29−デメトキシラパマイシ
ン自体、移植拒絶反応の予防または治療に有用である。
より詳細には、29−デメトキシラパマイシンは、以下
の器管または組織の同種移植および異種移植法、例えば
腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、
小腸および皮膚同種移植および心臓弁異種移植などにお
ける移植拒絶反応の予防または治療に有用である。
【0022】また、その免疫誘導能に基づき、29−デ
メトキシラパマイシンは免疫系が関与する他の疾患また
は障害の治療または予防に有用であると考えられる。こ
れらは、自己免疫疾患および炎症の疾患、例えば全身性
エリデマトーデス、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋
無力症、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減
少症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫、慢性
活動性肝炎、胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、ネフロ
ーゼ症候群、多発硬化症、スティーベン−ジョンストン
症候群、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、特発性スプルー、
クローン病、炎症性腸疾患、グレーブス眼障害、間質性
肺線維症、眼炎症、例えば眼ブドウ膜炎;肺炎症、例え
ば喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候
群、気管支炎;および過増殖性(hyperproliferative)
血管障害、例えば再狭窄および血管閉塞、特に初期平滑
筋細胞増殖につながる以下の生物学的または機械的媒介
血管損傷を包含するが、これらに限定される訳ではな
い。
メトキシラパマイシンは免疫系が関与する他の疾患また
は障害の治療または予防に有用であると考えられる。こ
れらは、自己免疫疾患および炎症の疾患、例えば全身性
エリデマトーデス、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋
無力症、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減
少症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫、慢性
活動性肝炎、胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、ネフロ
ーゼ症候群、多発硬化症、スティーベン−ジョンストン
症候群、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、特発性スプルー、
クローン病、炎症性腸疾患、グレーブス眼障害、間質性
肺線維症、眼炎症、例えば眼ブドウ膜炎;肺炎症、例え
ば喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候
群、気管支炎;および過増殖性(hyperproliferative)
血管障害、例えば再狭窄および血管閉塞、特に初期平滑
筋細胞増殖につながる以下の生物学的または機械的媒介
血管損傷を包含するが、これらに限定される訳ではな
い。
【0023】29−デメトキシラパマイシンを単独でま
たはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて用いて
免疫抑制を誘導する場合、免疫誘導を要する哺乳動物に
対してそれをそのまま(neat)または医薬担体と共に製
剤化することができる。医薬担体は固体であっても液体
であってもよい。
たはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて用いて
免疫抑制を誘導する場合、免疫誘導を要する哺乳動物に
対してそれをそのまま(neat)または医薬担体と共に製
剤化することができる。医薬担体は固体であっても液体
であってもよい。
【0024】固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、グライダント、圧縮補助剤、結合剤
または錠剤崩壊剤として作用してもよい1以上の物質を
含んでいてもよい。また、これはカプセル化物質であっ
てもよい。散剤においては、担体は、細分された有効成
分と混合された細分された固体である。錠剤において
は、有効成分を、適当な割合の必要な圧縮性を有する担
体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。好ま
しくは、散剤および錠剤は、99%以下の有効成分を含
有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドン、低融点ろう、およびイオン交換
樹脂を包含する。
懸濁化剤、充填剤、グライダント、圧縮補助剤、結合剤
または錠剤崩壊剤として作用してもよい1以上の物質を
含んでいてもよい。また、これはカプセル化物質であっ
てもよい。散剤においては、担体は、細分された有効成
分と混合された細分された固体である。錠剤において
は、有効成分を、適当な割合の必要な圧縮性を有する担
体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。好ま
しくは、散剤および錠剤は、99%以下の有効成分を含
有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドン、低融点ろう、およびイオン交換
樹脂を包含する。
【0025】液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物の調製に使用され
る。有効成分は、例えば水、有機溶媒、両者のまたは医
薬上許容しうる油類または脂肪類の混合物のような医薬
上許容しうる液体担体に溶解または懸濁させることがで
きる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、
保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、粘稠剤、着色剤、
粘性調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適
当な医薬添加物を含有していてもよい。適当な経口また
は非経口投与用液体担体としては、例えば、水(部分的
に上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ま
しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アル
コール、例えばグリコールを包含する)およびそれらの
誘導体、および油類(例、分別ヤシ油およびラッカセイ
油)が挙げられる。また、非経口投与には、担体は例え
ばエチルオレアートおよびイソプロピルミリスタートの
ような油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、
非経口投与用滅菌液体形態組成物において有用である。
加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または
他の医薬上許容しうる噴射剤であってもよい。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物の調製に使用され
る。有効成分は、例えば水、有機溶媒、両者のまたは医
薬上許容しうる油類または脂肪類の混合物のような医薬
上許容しうる液体担体に溶解または懸濁させることがで
きる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、
保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、粘稠剤、着色剤、
粘性調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適
当な医薬添加物を含有していてもよい。適当な経口また
は非経口投与用液体担体としては、例えば、水(部分的
に上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ま
しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アル
コール、例えばグリコールを包含する)およびそれらの
誘導体、および油類(例、分別ヤシ油およびラッカセイ
油)が挙げられる。また、非経口投与には、担体は例え
ばエチルオレアートおよびイソプロピルミリスタートの
ような油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、
非経口投与用滅菌液体形態組成物において有用である。
加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または
他の医薬上許容しうる噴射剤であってもよい。
【0026】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により使
用することができる。また、滅菌溶液は静脈内に投与す
ることもできる。また、該化合物は、液体または固体い
ずれかの組成物形態で経口的に投与することができる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により使
用することができる。また、滅菌溶液は静脈内に投与す
ることもできる。また、該化合物は、液体または固体い
ずれかの組成物形態で経口的に投与することができる。
【0027】29−デメトキシラパマイシンは、単独で
またはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて、通
常の坐剤の形態で直腸に投与してもよい。鼻内または気
管支内吸入またはガス注入による投与には、本発明の化
合物を水性または部分水性溶液に配合してもよく、つい
でこれをエアロゾルの形態で利用することができる。ま
た、29−デメトキシラパマイシンは、単独でまたはも
う1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて、活性化合物
および該活性化合物に不活性で、皮膚に非毒性であり、
全身性吸収のための剤を皮膚を経由して血流中に輸送す
る担体を含有する経皮パッチを使用して経皮的に投与し
てもよい。該担体は、例えばクリーム剤および軟膏、パ
スタ剤、ゲル剤および密閉器具のような多数の形態をと
ってもよい。クリーム剤および軟膏は粘性液体または水
中油型または油中水型いずれかの半固体乳濁液であって
もよい。有効成分を含有する石油または親水性石油に分
散させた吸収性粉末よりなるパスタ剤も適切であるかも
しれない。種々の密閉器具を使用して、血流中に有効成
分を放出させてもよい。例えば、担体と共にまたは担体
なしで有効成分を含有するレザーバーを覆う半透膜、ま
たは有効成分を含有するマトリックスである。他の密閉
器具は文献公知である。
またはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて、通
常の坐剤の形態で直腸に投与してもよい。鼻内または気
管支内吸入またはガス注入による投与には、本発明の化
合物を水性または部分水性溶液に配合してもよく、つい
でこれをエアロゾルの形態で利用することができる。ま
た、29−デメトキシラパマイシンは、単独でまたはも
う1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて、活性化合物
および該活性化合物に不活性で、皮膚に非毒性であり、
全身性吸収のための剤を皮膚を経由して血流中に輸送す
る担体を含有する経皮パッチを使用して経皮的に投与し
てもよい。該担体は、例えばクリーム剤および軟膏、パ
スタ剤、ゲル剤および密閉器具のような多数の形態をと
ってもよい。クリーム剤および軟膏は粘性液体または水
中油型または油中水型いずれかの半固体乳濁液であって
もよい。有効成分を含有する石油または親水性石油に分
散させた吸収性粉末よりなるパスタ剤も適切であるかも
しれない。種々の密閉器具を使用して、血流中に有効成
分を放出させてもよい。例えば、担体と共にまたは担体
なしで有効成分を含有するレザーバーを覆う半透膜、ま
たは有効成分を含有するマトリックスである。他の密閉
器具は文献公知である。
【0028】29−デメトキシラパマイシンは、単独で
またはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて、
0.1〜5パーセント、好ましくは2%の活性化合物を
含有する医薬上許容しうる賦形剤で製剤化することによ
り液剤、クリーム剤またはローション剤として局所的に
投与することができる。
またはもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせて、
0.1〜5パーセント、好ましくは2%の活性化合物を
含有する医薬上許容しうる賦形剤で製剤化することによ
り液剤、クリーム剤またはローション剤として局所的に
投与することができる。
【0029】必要な投与量は、使用する個々の組成物、
投与経路、現れている症状の重症度および治療される個
々の対象により変化する。標準薬理試験法で得られた結
果に基づき、29−デメトキシラパマイシンの計画され
る一日静脈内投与量は、活性化合物単独で投与される場
合、0.001〜25mg/kg、好ましくは0.005〜5m
g/kg、より好ましくは0.01〜0.5mg/kgである。2
9−デメトキシラパマイシンの計画される一日経口投与
量は、活性化合物単独で投与される場合、0.005〜
75mg/kg、好ましくは0.01〜50mg/kg、より好ま
しくは0.05〜10mg/kgである。29−デメトキシラ
パマイシンをもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせ
て使用する場合、移植拒絶反応を予防または治療するの
に必要な29−デメトキシラパマイシンの投与量は減少
すると考えられる。また、他の抗拒絶化学療法剤の投与
量は、29−デメトキシラパマイシンと組み合わせた場
合、単独で使用した場合に同一の効果を得るのに要する
量より少なくてすむ。他の抗拒絶化学療法剤を29−デ
メトキシラパマイシンと共に連続的または断続的に投与
することができる。
投与経路、現れている症状の重症度および治療される個
々の対象により変化する。標準薬理試験法で得られた結
果に基づき、29−デメトキシラパマイシンの計画され
る一日静脈内投与量は、活性化合物単独で投与される場
合、0.001〜25mg/kg、好ましくは0.005〜5m
g/kg、より好ましくは0.01〜0.5mg/kgである。2
9−デメトキシラパマイシンの計画される一日経口投与
量は、活性化合物単独で投与される場合、0.005〜
75mg/kg、好ましくは0.01〜50mg/kg、より好ま
しくは0.05〜10mg/kgである。29−デメトキシラ
パマイシンをもう1つの抗拒絶化学療法剤と組み合わせ
て使用する場合、移植拒絶反応を予防または治療するの
に必要な29−デメトキシラパマイシンの投与量は減少
すると考えられる。また、他の抗拒絶化学療法剤の投与
量は、29−デメトキシラパマイシンと組み合わせた場
合、単独で使用した場合に同一の効果を得るのに要する
量より少なくてすむ。他の抗拒絶化学療法剤を29−デ
メトキシラパマイシンと共に連続的または断続的に投与
することができる。
【0030】治療は一般に、該化合物の最適用量より少
ない投与量で開始される。その後、該環境下で最適効果
に達するまで投与量を増加させる。経口的、非経口的、
鼻内、気管支内、経皮的または直腸内投与のための正確
な投与量は、治療される個々の対象に関しての経験に基
づき、投与する医師により決定される。一般に29−デ
メトキシラパマイシンは、単独でまたはもう1つの抗拒
絶化学療法剤と組み合わせて、有害な副作用を起こすこ
となく一般に有効な効果を与える濃度で、最も望ましく
投与される。
ない投与量で開始される。その後、該環境下で最適効果
に達するまで投与量を増加させる。経口的、非経口的、
鼻内、気管支内、経皮的または直腸内投与のための正確
な投与量は、治療される個々の対象に関しての経験に基
づき、投与する医師により決定される。一般に29−デ
メトキシラパマイシンは、単独でまたはもう1つの抗拒
絶化学療法剤と組み合わせて、有害な副作用を起こすこ
となく一般に有効な効果を与える濃度で、最も望ましく
投与される。
【0031】
【発明の効果】本発明によれば、免疫抑制の誘導方法、
器管または組織移植拒絶反応を予防または治療する方
法、およびそれらのための医薬組成物が提供される。
器管または組織移植拒絶反応を予防または治療する方
法、およびそれらのための医薬組成物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイ・ジョゼフ・アームストロング アメリカ合衆国ペンシルベニア州ベンサレ ム、ペンギン・ドライブ501番 (72)発明者 チェー・ピン・イン アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン・ジャンクション、ストラスモア・ プレイス2番
Claims (13)
- 【請求項1】 免疫抑制に有効な量の29−デメトキシ
ラパマイシンを哺乳動物に経口的、非経口的、鼻内、気
管支内、経皮的または直腸内に投与することを特徴とす
る、免疫抑制を誘導する必要のある哺乳動物において免
疫抑制を誘導する方法。 - 【請求項2】 抗拒絶に有効な量の29−デメトキシラ
パマイシンを哺乳動物に経口的、非経口的、鼻内、気管
支内、経皮的または直腸内に投与することを特徴とす
る、器管または組織移植拒絶反応を予防または治療する
必要のある哺乳動物において器管または組織移植拒絶反
応を予防または治療する方法。 - 【請求項3】 移植される器管また組織が、腎臓、心
臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、小腸、皮
膚および心臓弁からなる群から選ばれる請求項2記載の
方法。 - 【請求項4】 29−デメトキシラパマイシンおよび1
以上の抗拒絶化学療法剤の組み合わせの免疫抑制に有効
な量を哺乳動物に経口的、非経口的、鼻内、気管支内、
経皮的または直腸内に投与することを特徴とする、免疫
抑制を誘導する必要のある哺乳動物において免疫抑制を
誘導する方法。 - 【請求項5】 抗拒絶化学療法剤が、アザチオプリン、
コルチコステロイド、シクロホスファミド、ラパマイシ
ン、シクロスポリンA、FK−506、OKT−3およ
びATGからなる群から選ばれるかまたは上記のいずれ
かの組み合わせである請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 29−デメトキシラパマイシンおよび1
以上の抗拒絶化学療法剤の組み合わせの抗拒絶に有効な
量を哺乳動物に経口的、非経口的、鼻内、気管支内、経
皮的または直腸内に投与することを特徴とする、器管ま
たは組織移植拒絶反応を予防または治療する必要のある
哺乳動物において器管または組織移植拒絶反応を予防ま
たは治療する方法。 - 【請求項7】 抗拒絶化学療法剤が、アザチオプリン、
コルチコステロイド、シクロホスファミド、ラパマイシ
ン、シクロスポリンA、FK−506、OKT−3およ
びATGからなる群から選ばれるかまたは上記のいずれ
かの組み合わせである請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 移植される器管また組織が、腎臓、心
臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、小腸、皮
膚および心臓弁からなる群から選ばれる請求項6記載の
方法。 - 【請求項9】 免疫抑制に有効な量の29−デメトキシ
ラパマイシンおよび医薬上許容しうる担体よりなる免疫
抑制を誘導するための医薬組成物。 - 【請求項10】 29−デメトキシラパマイシンおよび
1以上の抗拒絶化学療法剤の組み合わせの免疫抑制に有
効な量および医薬上許容しうる担体よりなる免疫抑制を
誘導するための医薬組成物。 - 【請求項11】 抗拒絶化学療法剤が、アザチオプリ
ン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、ラパマ
イシン、シクロスポリンA、FK−506、OKT−3
およびATGからなる群から選ばれるかまたは上記のい
ずれかの組み合わせである請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 抗拒絶に有効な量の29−デメトキシ
ラパマイシンおよび医薬上許容しうる担体よりなる、器
管または組織移植拒絶反応を治療するための医薬組成
物。 - 【請求項13】 移植される器管また組織が、腎臓、心
臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓(島細胞)、角膜、小腸、皮
膚および心臓弁からなる群から選ばれる請求項12記載
の組成物。
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