DE69104460T2

DE69104460T2 - Trizyklische Verbindungen enthaltende Suspensionen.

Info

Publication number: DE69104460T2
Application number: DE69104460T
Authority: DE
Inventors: Kiyoko Takarazuka-Shi Hyogo Akashi; Sotoo Kyoto-Shi Kyoto Asakura; Akira Ikoma-Shi Nara Kagayama; Youhei Ikeda-Shi Osaka Kiyota; Yasuto Itami-Shi Hyogo Koyama; Yoshio Kobe-Shi Hyogo Murakami; Toshiomi Kobe-Shi Hyogo Nakate
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1990-11-08
Filing date: 1991-11-07
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2011-11-08
Also published as: PT99461A; PT99461B; UA26303A1; ATE112486T1; DE69104460D1; EP0484936A1; HU913507D0; IL100011A; KR100211085B1; JPH05155770A; IE65341B1; AU653556B2; CN1061907A; KR920009401A; DK0484936T3; JP2581359B2; CA2054983A1; EP0484936B1; ES2061149T3; US5496564A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine suspendierbare Zusammensetzung, die feine Partikel einer tricyclischen Verbindung oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff umfaßt. Die suspendierbare Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist nützlich als oral verabreichbares Mittel oder als Augentropfen.

Stand der Technik

Trizylische Verbindungen, die durch die unten erwähnte allgemeine Formel (I) dargestellt werden, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind bekannt dafür, daß sie hervorragende pharmakologische Wirkungen besitzen, wie eine immunosuppressive Wirkung und eine antimikrobielle Wirkung, wodurch sie nützlich zur Behandlung und/oder Prävention der Abstoßung gegen Organe oder Gewebetransplantationen, der Transplantat gegen Empfänger- Reaktion, verschiedener Autoimmun- und infektiöser Erkrankungen sind (Japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 61(1986)- 148181, EP-A-0323042).
Insbesondere die FR-900506-Substanz, die der FK 506- Substanz entspricht, die FR 900520-Substanz, die FR 900523- Substanz und die FR 900525-Substanz werden durch Fermentieren des Genus Streptomyces, insbesondere Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushi-maensis Nr. 7238 (FERM BP-928) hergestellt. Insbesondere die durch die folgende Formel dargestellte FK 506- Substanz besitzt eine hervorragende immunosuppressive Wirkung, und ist daher nützlich zur Behandlung und/oder Prävention der Abstoßung gegen Organ-Transplantationen und von Erkrankungen in der Ophthalmologie. FK 506-Substanz:
Chemische Bezeichnung: 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4- hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]- octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
Injektionen oder Kapseln zur oralen Verwendung der tricyclischen Verbindung (I) wurden bereits untersucht. Unter dem Gesichtspunkt der Bequemlichkeit sind die Kapseln im allgemeinen ein bevorzugteres Präparat als die Injektionen; es ist jedoch schwierig, eine Verabreichungsmenge des aktiven Bestandteils leicht einzustellen und auch bei der Verwendung bei Kindern nicht so einfach. Es bestand daher der Wunsch zur Entwicklung flüssiger Formulierungen, die hervorragend in ihrer Absorptionsfähigkeit sind, wenn sie oral verabreicht werden.
Wird die tricyclische Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung in der Ophthalmologie angewendet, verursacht dies Bedenken hinsichtlich des Auftretens einer systemischen nachteiligen Wirkung auf ihre orale Verabreichung, intramuskuläre Injektion oder intravenöse Injektion. Als Formulierung, die zur Verringerung des Auftretens einer nachteiligen Wirkung geeignet ist, und das gewünschten Ziel mit einer geringeren Verabreichungsmenge erreicht, sind daher Augentropfen zur lokalen Verabreichung in der Ophthalmologie bevorzugt.
Die tricyclische Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist gut löslich in organischen Lösungsmitteln und Fetten und Fettölen, während sie sehr schwach löslich in Wasser ist. Die tricyclische Verbindung (I) wird daher zu öligen Augentropfen oder Augensalben, ähnlich den generell in der Ophthalmologie zu verwendenden schwachlöslichen Mitteln, verarbeitet. Jedoch sind die öligen Augentropfen oder Augensalben der Verbindung (I) insofern nachteilig, als daß die tricyclische Verbindung (I) bemerkenswert schlecht in der Penetration der okkularen Gewebe ist, und zusätzlich von einer vorübergehenden Paropsie oder Unannehmlichkeit begleitet und daher unpraktisch ist.
Die EP-A-0406791 offenbart Augentropfen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen Lösungsvermittler umfassen.
Es trat folglich ein starker Wunsch zur Entwicklung von Augentropfen auf, die die tricyclische Verbindung (I) umfassen, und eine Verbesserung der Penetration des Augengewebes und der zuvor erwähnten Nachteilen mit sich bringt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt eine suspendierbare Zusammensetzung bereit, die umfaßt: Feine Partikel einer tricyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
worin jedes benachbarte Paar von R¹ und R², R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig
(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome ist oder
(b) eine andere Bindung bilden kann, die zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet wird, und weiter R² eine Alkylgruppe ist; R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, oder zusammen mit R¹ eine Oxogruppe ist; R&sup8; und R&sup9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine Alkylgruppe, die durch eine Oxogruppe substituiert ist, ist; X¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; X² ein Wasserstoffatom ist; oder X¹ und X² können zusammen eine Oxogruppe oder eine -CH&sub2;O-Gruppe darstellen; Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; Y² ein Wasserstoffatom ist; oder Y¹ und Y² können zusammen eine Oxogruppe, N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ darstellen; R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe ist; R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist; R²&sup0; und R²¹ jeweils eine Oxogruppe oder unabhängig (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, worin R²&sup0;a und R²¹a unabhängig eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine durch die Formel -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dargestellte Gruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist, oder R²&sup0;a und R²¹a zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können; n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist; zusätzlich zu ihren obigen Definitionen können vier von Y¹, Y², R¹&sup0; und R²³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, einem Hydroxy, einem Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, einem Alkoxy, einem Benzyl und einer Gruppe der Formel -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) besteht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die feinen Partikel der tricyclischen Verbindung und ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes eine Durchschnittsgröße von 5 um oder darunter besitzen; und einen pharmazeutisch Verträglichen oberflächenaktiven Stoff und wahlweise ein wäßriges Medium.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung der obigen suspendierbaren Zusammensetzung bereit.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG

Bevorzugte Beispiele und Erläuterungen für verschiedene Definitionen, die in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen sind, werden hierin unten detailliert erläutert.
Der Ausdruck "suspendierbare Zusammensetzung" bedeutet eine Zusammensetzung, die fähig zum Suspendieren in einem wäßrigen Medium ist. Die suspendierbare Zusammensetzung schließt diejenige ein, die bereits in einem wäßrigen Medium suspendiert ist, und diejenige, die bei der Verwendung darin suspendiert wird.
Der Ausdruck "nieder", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Beispiele der "Alkylgruppen" sind geradkettige oder verzweigte Ketten aliphatischer Kohlenwasserstoffreste, zum Beispiel eine nieder Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und ähnliche.
Bevorzugte Beispiele der "Alkenylgruppen" sind geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung, zum Beispiel eine nieder Alkenylgruppe wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl und ähnliche.
Beispiele der "Arylgruppen" schließen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl, Naphthyl und ähnliche ein.
Bevorzugte Schutzgruppen in den "geschützten Hydroxygruppen" sind 1-(nieder Alkylthio)(nieder)alkylgruppe, wie eine nieder Alkylthiomethylgruppe (z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobu-tylthiomethyl, Hexylthiomethyl, etc.), bevorzugter C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthiomethylgruppe, am meisten bevorzugt die Methylthiomethylgruppe; eine trisubstituierte Silylgruppe wie Tri(nieder)alkylsilyl- (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, etc.) oder nieder Alkyldiarylsilyl (z.B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, etc.), bevorzugter Tri(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilylgruppe und C&sub1;&submin;&sub4; Alkyldiphenylsilylgruppe, am meisten bevorzugt tert-Butyldimethylsilylgruppe und tert-Butyldiphenylsilylgruppe; oder eine Acylgruppe wie eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe abgeleitet von einer Carbonsäure, Sulfonsäure und Carbaminsäure, oder eine aliphatische Acylgruppe substituiert mit einer aromatischen Gruppe.
Beispiele der aliphatischen Acylgruppen sind eine nieder Alkanoylgruppe wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Carboxy, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl, etc.; eine Cyclo(nieder)alkoxy(nieder)alkanoylgruppe wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie nieder Alkyl, z.B. Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl, Menthyloxyhexanoyl, etc.; eine Camphersulfonylgruppe oder eine nieder Alkylcarbamoylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, zum Beispiel Carboxy(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z.B. Carboxymethylcarbamoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl, etc.) geschützte Carboxy(nieder)alkylcarbamoylgruppe wie Tri(nieder)alkylsilyl(nieder)alkoxycarbonyl(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z.B. Trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, Trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tertiäres Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Trimethylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl, etc.) und so weiter.
Beispiele der aromatischen Acylgruppen sind eine Aroylgruppe wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Nitro, z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzyoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl etc.; oder eine Arensulfonylgruppe wahlweise mit geeigneten Substituenten wie Halogen, z.B. Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Iodbenzolsulfonyl, etc.
Beispiele der aliphatischen Acylgruppen substituiert mit einer aromatischen Gruppe schließen ein: Ar(nieder)alkanoylgruppe wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten wie nieder Alkoxy oder Trihalogen(nieder)alkyl, z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2- phenylacetyl, 2-Ethyl-2-trifluormethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluormethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, etc.
Bevorzugtere Acylgruppen unter den zuvor genannten Acylgruppen sind die C&sub1;&submin;&sub4; Alkanoylgruppe wahlweise mit Carboxy, die Cyclo(C&sub5;&submin;&sub6;)alkoxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkanoyl-Gruppe mit zwei (C&sub1;&submin;&sub4;) Alkyl am Cycloalkylanteil, die Camphersulfonylgruppe, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, die Tri(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilyl(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, die Benzoylgruppe wahlweise mit einer oder zwei Nitrogruppen, die Benzolsulfonylgruppe mit Halogen oder die Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;)alkanoyl-Gruppe mit C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy und die Trihalogen(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe. Unter diesen sind die am meisten Bevorzugten: Acetyl, Carboxypropionyl, Menthyloxyacetyl, Camphorsulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Iodbenzolsulfonyl und 2-Trifluormethyl-2- methoxy-2-phenylacetyl.
Beispiele der "heterocyclischen Gruppen" im gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden Ring schließen eine Pyrrolylgruppe oder eine Tetrahydrofurylgruppe ein.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung (I) schließen konventionelle nichttoxische und pharmazeutisch verträgliche Salze ein, wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, speziell ein Alkalimetallsalz wie ein Natrium-oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie ein Calciumsalz oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Aminsalz wie Triethylaminsalz oder N-Benzyl-N-methylamin-Salz.
Die vorliegende Erfindung soll hinsichtlich der tricyclischen Verbindung (I) so verstanden werden, daß infolge asymmetrischen(r) Kohlenstoffatome(n) und Doppelbindung(en), ein oder mehrere Konformere oder Stereoisomere wie optische und geometrische Isomere vorliegen können, und solche Isomere sind auch im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, daß die tricyclische Verbindung (I) oder ihr Salz als feine Partikel mit einer Durchschnittsgröße von 5 um oder darunter verwendet wird. Die Partikel können entweder kristallin oder amorph sein. Die feinen Partikel besitzen bevorzugt eine Durchschnittsgröße von 3 um oder darunter, oder 2 um oder darunter, zum Beispiel 0,9 um, 0,8 um oder 0,7 um. Eine solche Durchschnittsgröße ist bezeichnenderweise sehr klein verglichen mit der Partikelgröße von 75 um oder kleiner, die in der Verwendung für Augentropfen vom Suspensionstyp bevorzugt ist (siehe die Erläuterung über Augentropfen im japanischen Pharmacopoeia), oder der allgemeinen Partikelgröße von 10 um oder darunter.
Die feinen Partikel der tricyclischen Verbindung (I) oder ihres pharmazeutischen verträglichen Salzes, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Es umfaßt einen Schritt des Lösens der tricyclischen Verbindung (I) (einschließlich ihres Salzes hierin unten) in einem Lösungsmittel und einen Schritt des Fällen aus der Lösung, die im vorherigem Schritt erhalten wird. Beispiele der Lösungsmittel, die zur Lösung der Verbindung (I) verwendet werden, schließen organische Lösungsmittel ein, die fähig zum Lösung der Verbindung (I) sind, insbesondere organische Lösungsmittel mit einem großen Lösungsvermögen für die Verbindung (I) und der Verträglichkeit mit Wasser, zum Beispiel Alkohole wie Ethanol, Aceton, Acetonitril, Dioxan oder ähnliche. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels beträgt bevorzugt 3- bis 10-mal die der Verbindung (I). Ein oberflächenaktiver Stoff wie ein nichtionischer oberflächenaktiver Stoff sollte zu der Lösung gegeben werden. Der oberflächenaktive Stoff kann zu dem Lösungsmittel gegeben werden, bevor die Verbindung (I) darin gelöst wird. Andererseits kann eine wäßrige Lösung des oberflächenaktiven Stoffes vorher hergestellt werden.
Nachfolgend wird Wasser zu der erhaltenen Lösung gegeben, die dann heftig gerührt wird, um Kristalle zu fällen. Die Mischung, die die Kristalle enthält, wird der Alterung, Konzentration und Mikronisation (z.B. Ultraschallbehandlung) falls nötig unterworfen. Die oben erwähnte Mischung wird schließlich durch einen Filter einer vorbestimmten Masche (z.B. Millipore- Filter von 0,45 um) gegeben, um ein feines Korn zu (das im allgemeinen feine Kristalle umfaßt) mit einer gewünschten Korngröße erhalten. Alternativ wird die Mischung nach der Mikronisation gefriergetrocknet, wobei ein gefrier-getrocknetes Produkt feiner Partikel mit einer gewünschten Partikelgröße erhalten wird. Das gefriergetrocknete Produkt schließt ebenso das oberflächenaktive Mittel ein.
Die Herstellung der oben erwähnten feinen Partikel oder des gefriergetrockneten Produkts kann nach der Zugabe eines Antikoagulierungsmittels, Antischaummittels, isotonischem Mittels, Puffermittels, Konservierungsstoffes, Verdickers oder ähnlichem in einer geeigneten Menge durchgeführt werden.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche oberflächenaktive Mittel, die für diese Erfindung verwendet werden, sind nichtionische oberflächenaktive Mittel. Beispiele nichtionischer oberflächenaktiver Mittel sind die folgenden:

A. Ethertyp

Polyoxyethylen-Alkylether
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Alkylether

B. Ether-Estertyp

Polyoxyethylen-Glycerinfettsäureester
Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester wie Polysolvat 80 (Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat)
Polyoxy-ethylen-Sorbitolfettsäureester

C. Estertyp

Polyethylenglycolfettsäureester
Polyglycerinfettsäureester
Bevorzugt beträgt der HLB des nichtionischen oberflächenaktiven Mittel 9 oder mehr und ist für den menschlichen Körper nicht giftig. Bevorzugtere sind Polyoxyethylen-Sorbitan fettsäureester.
Das oberflächenaktive Mittel und die Verbindung (I) in der suspendierbaren Zusammensetzung der vorliegenden Verbindung weist bevorzugt ein Gewichtsverhältnis von 0,01 : 1 bis 5 : 1, bevorzugter 0,1 : 1 bis 1 : 1 auf.
Die Konzentration der tricyclischen Verbindung (I) in der suspendierbaren Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist nicht speziell beschränkt, bevorzugt liegt sie jedoch bei 0,001 bis 2 Gew.-%, bevorzugter 0,01 bis 1 Gew.-% in der Suspension, zu der ein wäßriges Medium hinzugegeben wird. Die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels variiert mit dem Typ, sie liegt jedoch im allgemeinen bei 0,001 bis 1 Gew.-%, bevorzugter 0,005 bis 0,2 Gew.-% in der Suspension, zu der das wäßrige Medium hinzugegeben wird.
Die suspendierbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, falls gewünscht, konventionelle Additive enthalten, die in Lösungen für Augentropfen verwendet werden, wie Antikoagulierungsmittel (z.B Hydroxypropylmethylcellulose, D-Manitol oder ähnliches); Antischaumittel (z.B. Silicone wie Simethicon); isotonische Mittel (z.B. Natriumchlorid oder ähnliche); Puffermittel (z.B. Borsäure, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat oder ähnliche); Konservierungsstoffe (z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben oder ähnliche); Verdickungsmittel (z.B. Saccharide wie Lactose, Manitol, Maltose oder ähnliche, Hyaluronsäure oder ihr Salz wie Natriumhyaluronat, Kaliumhyaluronat oder ähnliche, Mucopalysaccharide wie Chondroitinsulfat oder ähnliche, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymer, vernetztes Polyacrylat oder ähnliche) und andere Additive.
Die suspendierbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch Hinzufügen des oberflächenaktiven Mittels oder seiner wäßrigen Lösung (die letztere wird verwendet, wenn erforderlich, wenn die tricyclische Verbindung (I) in der Form eines gefriergetrockneten Produktes vorliegt), und wahlweise von Additiven wie Antikoagulierungsmittel, Antischaummittel, isotonische Mittel, Puffermittel, Konservierungsstoffe und/oder Verdickungsmittel in einer geeigneten Menge zu den feinen Partikeln (durchschnittliche Partikelgröße: 5 um oder darunter) der tricyclischen Verbindung (I) oder ihres Salzes oder dem gefriergetrockneten Produkt, das, wie oben erwähnt ist, erhalten wird, und das Endprodukt wird dann gut gemischt.
Unter dem Gesichtspunkt der Stabilität der tricyclischen Verbindung (I) liegt die tricyclische Verbindung (I) oder ihr Salz bevorzugt in Form einer Zusammensetzung vor, die als wäßrige Suspension durch Zugabe eines wäßrigen Mediums in situ verwendet werden kann.
Die therapeutisch wirksame Dosis der tricyclischen Verbindung (I) oder ihres Salzes variiert mit dem Alter und den Arten oder dem Grad der Erkrankungen jedes Patienten; im allgemeinen beträgt sie jedoch 0,01 bis 1000 mg pro Tag, bevorzugt 0,1 bis 500 mg pro Tag und bevorzugter 0,5 bis 100 mg pro Tag. Die tricyclische Verbindung (I) oder ihr Salz wird üblich in einer durchschnittlichen Menge von 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg g, 250 mg und 500 pro Tag verabreicht.
Für ein Auge, werden üblich 2 bis 3 Tropfen der die tricyclische Verbindung (I) oder ihr Salz einschließenden Augentropfen ein oder mehrere Male am Tag angewendet.
Die suspendierbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch unter Anwendung der Verbindungen hergestellt werden, die in den folgenden Publikationen offenbart sind, wie der EP-A-353678, japanische Patentanmeldung Nr. HEI 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262, EP-A-413532, PCT/JP91/00314, Britische Patentanmeldung Nr. 9012963.6, Britische Patentanmeldung Nr. 9014136.7, Britische Patentanmeldung Nr. 9014681.2, Britische Patentanmeldung Nr. 9014880.0, Britische Patentanmeldung Nr. 9014881.8, Britische Patentanmeldung Nr. 9015098.8, Britische Patentanmeldung Nr. 9016115.9, Britische Patentanmeldung Nr. 9016693.5, EP-A- 323865, EP-A-349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP- A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A- 356399, GB 2225576 A, EP-A-402931 und EP-A-427680.
Die vorliegende Erfindung wird hierin unten im Hinblick auf die Beispiele verdeutlicht.

Beispiel 1

Herstellung feiner Partikel der FK 506-Substanz
FK 506-Substanz (3 g) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst, wozu 10 %-ige wäßriges gehärtetes Polyoxyethylen-Castoröl- Lösung (HCO-60R: hergestellt durch Nikko Chemicals Co., Ltd.) oder 10-%ige wäßrige Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat 20EO- Lösung (Polysorbat 80, Reodol TWO-120 : hergestellt durch Kao- Atras Co., Ltd.) (jeweils 6 ml) tropfenweise unter Rühren hinzugegeben wurde. Danach wurde tropfenweise destilliertes Wasser (9 ml) in einer kleinen Menge unter langsamem Rühren bei 25ºC hinzugegeben. Weiter wurde destilliertes Wasser (80 ml) unter schnellem Rühren hinzugegeben und für ungefähr 15 Minuten weiter gerührt. Schließlich wurde destilliertes Wasser (60 ml) unter raschem Rühren hinzugegeben, um Kristalle der FK 506- Substanz zu fällen, die über Nacht bei 25ºC stehengelassen wurden. Die so erhaltene Suspension wurde der Ultraschallwellenbehandlung für 2 Minuten zum Dispergieren unterworfen und durch einen Filter (Millipore Co., Ltd.) mit einer Porengröße von 0,45 um unter vermindertem Druck filtriert, um nasse Kristalle (durchschnittliche Partikelgröße: 0,9 pm) der FK 506- Substanz zu erhalten.
Feine Partikel von verschiedener Korngröße wurden in gleicher Weise hergestellt wie oben beschrieben.
Nachfolgend werden Rezeptururbeispiele der vorliegenden Erfindung erläutert.

Rezeptur 1

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:0,8 um): 1,0 %
Polyoxyl-Stearat 40 (Dispergiermittel): 0,05 %
Benzalkoniumchlorid (Konservierungsstoff): 0,02 %
Natriumchlorid (isotonisches Mittel): 0,288 %
Phosphatpuffer (pH 4,5) q.s. bis 100
Jede Komponente wurde entsprechend einem bekannten Verfahren gemischt, um wäßrig suspendierbare Augentropfen zu erhalten.
Wäßrige Suspensionen für Augentropfen der Rezeptur 2 bis Rezeptur 6 wurden in gleicher Weise wie in Rezeptur 1 hergestellt.

Rezeptur 2

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:3,0 um): 0,5 %
Polysorbat 80 (Dispergiermittel): 0,05 %
Polyvinylalkohol (Dispergiermittel): 0,28 %
Chlorbutanol (Konservierungsstoff): 0,5 %
Glycerin (isotonisches Mittel): 2,47 %
Phosphatpuffer (pH 4,5) q.s. bis 100

Rezeptur 3

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:2,0 um): 0,2 %
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Ethylether (Dispergiermittel): 0,1 %
Polyvinylpyrrolidon (Dispergiermittel): 0,06 %
Methylparaben (Konservierungsmittel): 0,04 %
Propylparaben (Konservierungsmittel): 0,02 %
Glycerin (isotonisches Mittel): 2,47 %
Phosphatpuffer (pH 5,0) q.s. bis 100

Rezeptur 4

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:1,5 um): 0,1 %
Polysorbat 80: 0,05 %
Polyvinylalkohol: 0,28 %
Benzalkoniumchlorid: 0,02 %
Natriumchlorid: 0,28 %
Phosphatpuffer (pH 4,5) q.s. bis 100

Rezeptur 5

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:0,9 um): 0,1 %
Polysorbat 80: 0,05 %
Benzalkoniumchlorid: 0,02 %
Phosphatpuffer (pH 4,5) q.s. bis 100

Rezeptur 6

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:0,9 um): 0,1 %
Polysorbat 80: 0,05 %
Benzalkoniumchlorid: 0,02 %
Natriumchlorid: 0,288 %
Phosphatpuffer (pH 4,5) q.s. bis 100

Rezeptur 7

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:1,0um): 1,0 mg
Polysorbat 80: 1,0 mg
Polyvinylalkohol: 2,8 mg
Methylparaben: 0,8 mg
Propylparaben: 0,2 mg
Zitronensäure: 5,0 mg
Natriumhydroxid: geeignete Menge zur Einstellung von pH 4,5
gereinigtes Wasser q. s. bis 1,0 ml
Jede Komponente wurde durch ein konventionelles Verfahren gemischt, um eine orale wäßrige Suspension herzustellen.

Präparat 8

Suspendierbare Zusammensetzung

FK 506-Substanz (durchschnittliche Partikelgröße:1,0 um): 50 mg
Polysorbat 80: 25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5S): 150 mg
Simethicon (d.h. Dimethylpolysiloxan, Silicon-Antischäumungsmittel): 2 mg
D-Manitol: 250 mg

Dispergiermedium

Methylparaben: 40 mg
Propylparaben: 10 mg
gereinigtes Wasser q.s. bis 50 ml
Eine Lösung von Polysorbat 80 in gereinigtem Wasser wurde zu einer Lösung der FK 506-Substanz in Ethanol gegeben, gefolgt von gutem Durchmischen. Zu dem Resultierenden wurde nach und nach eine geeignete Menge Wasser gegeben, um die FK 506- Substanz zu kristallisieren. Die resultierende Mischung wurde gealtert, konzentriert und der Ultraschallwellenbehandlung unterworfen. Die Mischung wurde gemischt und in einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und D-Manitol in gereinigtem Wasser suspendiert. Das Resultierende wurde in ein mit Simethicon gefülltes Gefäß gegossen und dann gefriergetrocknet, um eine suspendierbare Zusammensetzung zu ergeben.
Auf der anderen Seite wurden Methylparaben und Propylparaben in gereinigtem Wasser gelöst, um ein Dispergiermedium bereitzustellen. Eine wäßrige Suspension kann hergestellt werden durch Zugeben des zuvor genannten Dispergiermediums zu der zuvor genannten suspendierbaren Zusammensetzung, wenn erforderlich.
Die Wirkung der vorliegenden Erfindung wird im Hinblick auf die Testbeispiele hierin unten erläutert.

1. Absorptionstest beim Anwenden von Augentropfen

Zu testende Augentropfen

Augentropfen (1) ... erhalten in Rezeptur 5

Testverfahren

Der Test-Augentropfen wurde fünfmal an beiden Augen von 8 bis 10 Wochen alten männlichen SD-Ratten (Gewicht: 275 bis 405 g) in einer Menge von 10 ul in einem Intervall von 5 Minuten angewendet. Nach einer Stunde wurden die Ratten verbluten gelassen, um beiden Augen zu extrahieren. Die Konzentration der FK 506-Substanz an der Hornhaut und Netzhaut und Aderhaut der extrahierten Augen wurde mit einem bekannten Enzymimmunoassay (z.B. indirektes Verfahrene offenbart in der japanischen offengelegten Patentveröffentlichung Nr. HEI 1-92659) gemessen.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt. Die Konzentration wird durch den Durchschnitt ± Standardfehler des Durchschnitts dargestellt. Ergebnisse Tabelle 1 (Konzentration der FK 506-Substanz an der Hornhaut) Augentropfen Konz. der FK 506-Substanz [ng/Gewebe Gew. (g)] nach einer Stunde Augentropfen (1) Tabelle 2 (Konz. der FK 506-Substanz an der Netzhaut und der Aderhaut) Augentropfen Konz. der FK 506-Substanz [ng/Gewebe Gew. (g)] nach einer Stunde Augentropfen (1)

2. Absorptionstest durch orale Verabreichung

Zu verwendendes orales Mittel

Die in Rezeptur 7 erhaltene wäßrige Suspension wurde verwendet.

Testverfahren

Das oben erwähnte orale Mittel wurde mit, gereinigtem Wasser verdünnt, um eine Konzentration der FK 506-Substanz von 0,064 mg/ml zu erhalten. Das Endprodukt wurde oral an 6 Kynomolgus-Affen (0,32 mg/kg) verabreicht.
Die Konzentration der FK 506-Substanz im gesamten Blut wurde 0,5, 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung entsprechend dem zuvor genannten Enzymimmunoassay bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Testergebnisse sind durch den Durchschnitt ± Standardfehler dargestellt. Tabelle 3 (Konz. der FK 506-Substanz im gesamten Blut) Zeit Konz. im gesamten Blut (ng/ml)
Aus dem obigen wird deutlich, daß die suspendierbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Formulierung bereitstellen kann mit exzellenter Penetration in internale Gewebe, besonders eine Formulierung, die eine hervorragende Penetration in internale Gewebe durch orale Verabreichung und in okulare Gewebe durch Anwendung beim Auge besitzt.
Entsprechend kann die vorliegende Erfindung eine Formulierung der tricyclischen Verbindung (I) bereitstellen, mit der die Verabreichungsmenge leicht einzustellen ist, die hervorragend in der Stabilität, Dispergierbarkeit und Penetration in okulare Gewebe ist, die fähig zur Anwendung beim Auge ist und leicht an Kinder zu verabreichen ist. Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann auch aspiriert werden.
Im Hinblick auf die pharmakologischen Wirkungen der tricyclischen Verbindung (I) wie der immunosuppressiven Wirkung, der antimikrobiellen Wirkung und ähnlichem ist die Formulierung der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prävention von immunvermittelten Erkrankungen wie der Abwehr durch Transplantation von Organen oder Geweben wie Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut, Hornhaut, Lunge, Pancreas, Dünndarm, Extremitäten, Muskel, Nerv etc.; Transplantat gegen Empfänger-Erkrankungen durch Knochenmarktransplantation; Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, systemische Lupus Erythematodes, Hashimoto Thyreoiditis, multiple Sklerose, Myasthenia Gravis, Typ I-Diabetes und ähnliche; und weiter Infektionserkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden.
Weiter ist die Formulierung der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophilaxe von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Erkrankungen wie Psoriasis, atopisches Ekzem, Kontaktdermatitis und weiteren ekzematösen Dermatitisen, seborrhoischer Dermatitis, Lichen Planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, angioneurotische Ödeme, Vasculitis (vasculitides), Erytheme, kutane Eosinophilien, Lupus Erythematodes, Akne und Alopecia Areata;
verschiedene Augenerkrankungen wie Autoimmunerkrankungen und so weiter (z .B. Keratokonjunktivitis, Frühjahrs-Konjunktivitis, Uveitis assoziiert mit der Behcet-Erkrankung, Keratitis, herpetische Keratitis, konische Hornhaut, Dystropie Epithelialis Cornea, Hornhautleukom, Okulärpemphigus, Mooren-Geschwür, Skleritis, Graves-Augenerkrankung, Vogt-Koyanagi-Harada- Syndrom, Sarcoidose etc.);
reversible obstruktive Luftwege-Erkrankuneng, die Erkrankungen einschließen wie Asthma (z.B. Bronchial-Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und Staubasthma), insbesonderes chronisches oder hartnäckiges Asthma (z.B. spätes Asthma und Luftweg-Hyperanregbarkeit), Bronchitis und ähnliche; Entzündungen der Schleimhäute und der Blutgefäße wie Magengeschwüre, Gefäßschäden verursacht durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen, ischämische Darmerkrankung, entzündliche Darmerkrankung, necrotisierende Enterokolitis, Darm-Schädigungen verbunden mit thermischen Verbrennungen, Leukotrien-B&sub4;-vermittelte Erkrankungen;
intestinale Entzündungen/Allergien wie abdominale Erkrankungen, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Masto-zytose, Morbus Chron und Colitis Ulcerosa;
Nahrungsmittel-bezogene allergische Erkrankungen, die eine symptomatische Manifestation entfernt vom Gastrointestinaltrakt besitzen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
Nierenerkrankungen, wie die interstitielle Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisches urämisches Syndrom und diabetische Nephropathie;
Nervenerkrankungen wie Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom, Ménière-Krankheit und die Nervenwurzelerkrankung;
endokrine Erkrankungen wie Hyperthreoidismus und die Basedow- Erkrankung;
Bluterkrankungen wie die reine Erythrozyt-Aplasie, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, essentielle Thrombozytopenie, autoimmun-hämolytische Anämie, Agranulozytose und Anerythroplasia;
Knochenerkrankugn wie Osteoporose;
respiratorische Erkrankungen wie Sarkoidose, Lungenfibrose und idiopathische intestitielle Pneumonie;
Hauterkrankungen wie Dermatomyositis, Leukoderma Vulgaris, Ichthyosis Vulgaris, Photoallergie und kutanes T-Zell-Lymphom;
Kreislauferkrankungen wie Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortenbogen-Syndrom, Polyarteriitis nodosa und Kardiomyopathie;
Kollagenose wie Sklerodermie, Wegener-Granulom und Marinesco- Sjögren-Garland-Syndrom; Adipositas;
Eosinophile Fasciitis;
Paradontale Erkrankung wie Schädigung des Zahnfleisches, Peridontiums, des Alveolarknochens, der Substantia ossea dentis;
Nephrotisches Syndrom wie Glomerulonephritis;
Calvities oder Altersalopezie;
Muskeldystropie;
Pyodermie und Sezary-Syndrom;
aktiver Sauerstoff-vermittelte Erkrankungen, z.B. Organverletzung wie die Ischämie-Reperfusions-Verletzung von Organen (z.B. Herz, Leber, Niere, Verdauungs,trakt), die bei der Konservierung, Transplantation oder ischämischen Erkrankungen (z.B. Thrombose, Herzinfarkt) auftreten: intestinale Erkrankungen wie Endotoxinschock, Colitis Pseudomembranacea, Colitis verursacht durch Arzneimittel oder Bestrahlung: Nierenerkrankungen wie ischämische akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffienz: Lungenerkrankungen wie die toxische Reaktion verursacht durch Lungensauerstoff oder Arzneimittel (z.B. Paracort, Bleomycine), Lungenkrebs, Lungenemphysem: Augenerkrankungen wie Katarakte, Siderose, Retinitis, Pigmentosa, senile Makuladegeneration, vitreale Narbenbildung, korneale Alkaliverbrennung: Dermatitis wie Erythema multiforme, lineare IgA bullöse Dermatitis (linear IgA ballous dermatitis) , Zementdermatitis: und andere wie Gingivitis (gingvatis), Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, Erkrankungen verursacht durch Umweltverschmutzung (z.B. Luftverschmutzung), Alterung, Karzinogenese, Metastatisierung von Karzinomen, Höhenkrankheit;
Erkrankungen verursacht durch Histamin- oder Leukotrien-C&sub4;- Freisetzung; und so weiter.
Der aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung besitzt weiter Leber-regenerierende Wirkung und/oder Wirkungen zur Stimulierung von Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatozyten. Die Formulierung der vorliegenden Erfindung ist daher nützlich zur Behandlung und Prävention hepatitischer Erkrankungen wie immunogener Erkrankungen (z.B. chronische Autoimmun-Lebererkrankungen wie solche aus der Gruppe, die aus Autoimmunhepatitis, primärer biliärer Zirrhose und sklerosierender Cholangitis besteht), partielle Leberresektion, akute Lebernekrose (z.B. Nekrose verursacht durch Toxine, virale Hepatitis, oder Anoxie), B-Virus-Hepatitis, nicht A/nicht B- Hepatitis, Zirrhose und hepatitisches Versagen wie fulminantes hepatitisches Versagen, spät einsetzendes hepatitisches Versagen und "akutes-auf-chronisches"-Leberversagen (akutes Leberversagen auf chronische Lebererkrankung).
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung ist darüber hinaus nützlich für verschiedene Erkrankungen aufgrund ihrer nützlichen pharmazeutischen Wirkung wie der zunehmenden Wirkung der chemotherapeutischen Aktivität, der präventierenden oder behandelnden Wirkung bei der Zytomegalievirus-Infektion, der antiinflammatorischen Wirkung und so weiter.

Claims

1. Suspendierbare Zusammensetzung die umfaßt: Feine Partikel einer tricyclischen Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:

worin jedes benachbarte Paar von R¹ und R², R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig

(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome ist oder

(b) eine andere Bindung bilden kann, die zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet wird, und weiter R² eine Alkylgruppe ist; R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, oder zusammen mit R¹ eine Oxogruppe ist;

R&sup8; und R&sup9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine Alkylgruppe, die durch eine Oxogruppe substituiert ist, ist; X¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; X² ein Wasserstoffatom ist; oder X¹ und X² können zusammen eine Oxogruppe oder eine -CH&sub2;O-Gruppe darstellen; Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; Y² ein Wasserstoffatom ist; oder Y¹ und Y² können zusammen eine Oxogruppe, N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ darstellen; R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe ist;

R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist; R²&sup0; und R²¹ jeweils eine Oxogruppe oder unabhängig (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) ist, worin R²&sup0;a und R²¹a unabhängig eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine durch die Formel -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dargestellte Gruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist, oder R²&sup0;a und R²¹a zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring darstellen können; n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist; zusätzlich zu ihren obigen Definitionen können vier von Y¹, Y², R¹&sup0; und R²³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, einem Hydroxy, einem Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, einem Alkoxy, einem Benzyl und einer Gruppe der Formel -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) besteht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die feinen Partikel der tricyclischen Verbindung und ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes eine Durchschnittsgröße von 5 um oder darunter besitzen;

einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff; und wahlweise ein wäßriges Medium.

2. Suspendierbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der pharmazeutisch verträgliche oberflächenaktive Stoff ein nicht-ionischer oberflächenaktiver Stoff ist.

3. Suspendierbare Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der nichtionische oberflächenaktive Stoff ein Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester ist.

4. Suspendierbare Zusammensetzung nach Anspruch 3, die in der Form wäßriger Augentropfen vorliegt.

5. Suspendierbare Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 4, worin die tricyclische Verbindung (I) diejenige ist, worin jedes benachbarte Paar von R³ und R&sup4; oder R&sup5; und R&sup6; unabhängig eine andere Bindung bilden können, die zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet wird; R&sup8; und R²³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom sind; R&sup9; eine Hydroxygruppe ist; R¹&sup0; Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl ist; X¹ ein Wasserstoffatom ist; X² ein Wasserstoffatom ist; oder X¹ und X² zusammen eine Oxogruppe darstellen können; Y¹ und Y² zusammen eine Oxogruppe darstellen können; R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² jeweils unabhängig Methyl ist; R²&sup0; und R²¹ unabhängig (R²&sup0;a und ein Wasserstoffatom) oder (R²¹a und ein Wasserstoffatom) sind, worin R²&sup0;a und R²¹a jeweils eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe ist; und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.

6. Suspendierbare Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 5, worin die tricyclische Verbindung (I) diejenige ist, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist; X¹ und X² zusammen eine Oxogruppe darstellen können; R²&sup0;a Methoxy ist; und R²¹a Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe ist.

7. Suspendierbare Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 6, worin die tricyclische Verbindung (I) 17-Allyl-1,14-dihydroxy- 12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25- dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo- [22.3.1.04,9]-octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon oder 17-Ethyl- 1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer suspendierbaren Zusammensetzung, das umfaßt:

Lösen der Verbindung (I) nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem organischen Lösungsmittel, das sie lösen kann;

Mischen der resultierenden Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoffes;

Zugeben von Wasser zur resultierenden Mischung, um die tricyclische Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz zu kristallisieren;

wahlweise Unterwerfen der Mischung, die die Kristalle enthält, der Alterung, Konzentration und Mikronisation, um feine Partikel zu erhalten, die eine durchschnittliche Partikelgröße von 5 um oder darunter besitzen, Gefriertrocknung der feinen Partikel, um ein gefriergetrocknetes Produkt zu erhalten; und,

wenn gewünscht, weiter Zugeben eines wäßrigen Mediums zu dem gefriergetrockneten Produkt.

9. Verfahren zur Herstellung einer suspendierbaren Zusammensetzung, das umfaßt: Mischen der feinen Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 5 um oder darunter der tricyclischen Verbindung (I) nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einem pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff und, wenn gewünscht, Zugeben eines wäßrigen Mediums zur resultierenden Mischung.

10. Verwendung einer tricyclischen Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in der Herstellung einer suspendierbaren Zusammensetzung, die mindestens einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff enthält.