DE69105915T2 - Trizyklische Verbindungen enthaltende Arzneimittel. - Google Patents
Trizyklische Verbindungen enthaltende Arzneimittel.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine durch die später beschriebene allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, von dem festgestellt wurde, daß es immunsupressive Aktivität besitzt. Genauer gesagt betrifft sie eine Emulsionszusammensetzung, die einen stabilen emulgierten Zustand in physiologischer Kochsalzlösung, Glucoselösung zur Injektion, Wasser, Fruchtsaft oder ähnlichem Medium aufrechterhält und dementsprechend durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, lokale Verabreichung wie Augentropfen, genauso wie durch verschiedene Formen der Verabreichung, einschließend orale oder rektale Gabe angewandt werden kann, oder eine pharmazeutisch verträgliche Lösungszusammensetzung eines organischen Lösungsmittels, die von selbst in einer stabilen flüssigen Form vorliegt, weniger Resistenz bei der Gabe zeigt als eine orale Formulierung und zufriedenstellende Absorbierbarkeit durch den Verdauungstrakt besitzt.
- Eine durch die folgende Formel (I) dargestellte Verbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon war als immunsupressive Aktivität besitzende Substanz bekannt (vgl. japanisches offengelegtes Patent Sho 61(1976)-148181 und europäisches veröffentlichtes Patent Nr. 0 323 042), für die Anwendungen in verschiedenen medizinischen Feldern erwartet wurden, einschließlich Transplantation von Organen wie Herz, Leber, Niere, Knochenmark, Haut, Cornea, Lunge, Pankreas, Dünndarm, Muskel, Nerv, Extremität:
- worin jedes vicinale Paar von R¹ und R², R³ und R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig
- a) zwei vicinale Wasserstoffatome darstellen kann, oder
- b) eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind;
- zusätzlich zu den obigen Bedeutungen kann R² eine Alkylgruppe darstellen;
- R&sup7; stellt Wasserstoff, Hydroxygruppe, geschützte Hydroxy- oder Alkyloxygruppe dar, oder kann, in Verbindung mit R¹, eine Oxogruppe darstellen;
- R&sup8; und R&sup9; stellen unabhängig Wasserstoff oder Hydroxygruppe dar;
- R¹&sup0; stellt Wasserstoff, Alkylgruppe, durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, durch eine oder mehr Hydroxygruppen substituierte Alkenylgruppe, oder durch Oxogruppe substituierte Alkylgruppe dar;
- X stellt Oxogruppe (Wasserstoffatom, Hydroxygruppe), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom) oder -CH&sub2;O- dar;
- Y stellt Oxogruppe (Wasserstoffatom, Hydroxygruppe), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom) oder dar; N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ dar;
- R¹¹ und R¹² stellen unabhängig Wasserstoffatom, Alkyl-, Aryl- oder Tosylgruppe dar;
- R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup5;, R¹&sup9;, R²² und R²³ stellen unabhängig Wasserstoffatom oder Alkylgruppe dar;
- R²&sup0; und R²¹ stellen unabhängig Oxogruppe dar, oder sie können unabhängig jeweils (R²&sup0;a, Wasserstoffatom) und (R²¹a, Wasserstoffatom) darstellen; R²&sup0;a und R²¹a stellen unabhängig Hydroxygruppe, Alkyloxygruppe oder OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; dar oder R²¹a ist eine geschützte Hydroxygruppe;
- zusätzlich können R²&sup0;a und R²¹a gemeinsam Sauerstoffatome in einem Epoxidring darstellen;
- n ist 1, 2 oder 3;
- zusätzlich zu den obigen Bedeutungen können Y, R¹&sup0; und R²³, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen N-, S- oder O- enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, und der durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkylgruppe, Hydroxygruppe, mit einer oder mehr Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, Alkyloxygruppe, Benzyl- und -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;).
- Diese Verbindung (I) und ihr pharmazeutisch verträgliches Salz werden auf die gleiche Art hergestellt wie die in den oben erwähnten beiden Patentanmeldungen beschriebene. Insbesondere werden die Macrolide, die durch Fermentation von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis Nr. 7238 (FERM BP-928) produziert werden, FR-900506, FR-900520, FR-900523 und FR-900525 numeriert.
- Die Verbindung (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (im folgenden wird der Ausdruck "Verbindung (I)" repräsentativ verwendet, um sie zu zeigen) sind weniger wasserlöslich, und es kann daher erwogen werden, sie durch Verwendung eines allgemein verwendeten wasserlöslichen Solubilisierungsmittels (wie Ethanol oder Polyethylenglykol) zu solubilisieren, wenn sie als eine pharmazeutische Lösung verwendet werden.
- Eine durch die oben erwähnten Mittel hergestellte pharmazeutische Lösung kann jedoch manchmal Kristallisation der Verbindung (I) verursachen, wenn sie in der angewendeten Portion mit einer Körperflüssigkeit verdünnt wird, und sie bringt eine Verminderung der Bioverfügbarkeit der Verbindung (I) mit sich.
- Die Erfindung wurde im Hinblick auf die vorstehenden Situationen gemacht, und es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, insbesondere eine Emulsionszusammensetzung oder eine Lösungszusammensetzung eines organischen Lösungsmittels, die bei Kontakt mit Körperflüssigkeit nicht die Kristallisation der Verbindung (I) verursacht.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung der oben erwähnten Verbindung (I) als aktives Ingredienz, eines pharmazeutisch verträglichen Emulgators und eines Ölphasenbestandteils, und insbesondere eine O/W- Typ-Emulsions-Zusammensetzung oder eine Lösungs-Zusammensetzung eines organischen Lösungsmittels davon.
- Fig. 1 ist ein Graph, darstellend die Änderung der Konzentration im Blut bei oraler Gabe an Ratten, bestimmt im später beschriebenen Beispiel 5.
- Die Beschreibung wird im Detail für die verschiedenen in der allgemeinen Formel (I) gegebenen Definitionen vorgenommen. Geeignete Beispiele und Illustrationen werden im Detail wie folgt erklärt.
- Der Ausdruck "niedrig" wie in dieser Beschreibung verwendet meint, falls nicht anders erwähnt, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- Bevorzugte Beispiele der "Alkylgruppen" sind ein geradkettiger oder verzweigtkettiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise eine niedrige Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und ähnliches.
- Bevorzugte Beispiele der "Alkenylgruppen" sind ein geradkettiger oder verzweigtkettiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung, beispielsweise niedrige Alkenylgruppe wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl und ähnliches.
- Bevorzugte Beispiele der "Arylgruppen" schließen beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl und Naphthyl und ähnliches ein.
- Bevorzugte Schutzgruppen in den "geschützten Hydroxygruppen" sind 1-(niedrige Alkylthio)(niedrige) Alkylgruppen wie eine niedrige Alkylthiomethylgruppe, beispielsweise Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, Isopropylthiomethyl-, Butylthiomethyl-, Isobutylthiomethyl- und Hexylthiomethylgruppe, bevorzugter C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiomethylgruppe, am bevorzugtesten Methylthiomethylgruppe; trisubstituierte Silylgruppe wie ein Tri(niedrig)alkylsilyl, (beispielsweise, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl und Tritert.-butylsilyl), oder niedrige Alkyl-diarylsilyl, (z.B., Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl), bevorzugter Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkyldiphenylsilylgruppe, am bevorzugtesten tert.-Butyldimethylsilylgruppe und tert.-Butyldiphenylsilylgruppe; oder eine Acylgruppe, wie eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, abgeleitet von einer Carbonsäure, Sulfonsäure und Carbaminsäure oder eine durch eine aromatische Gruppe substituierte aliphatische Acylgruppe.
- Beispiele der aliphatischen Acylgruppen sind eine niedrige Alkanoylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Carboxy, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl und Carboxyhexanoyl;
- eine Cyclo(niedrig)alkoxy(niedrig)alkanoylgruppe, gegenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie niedriges Alkyl, beispielsweise Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl und Menthyloxyhexanoyl;
- eine Kamphersulfonylgruppe oder eine niedrige Alkylcarbamoylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, beispielsweise Carboxy(niedrig)alkylcarbamoylgruppe, beispielsweise Carboxymethylcarbamoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl und Carboxyhexylcarbamoyl, geschützte Carboxy(niedrig)alkylcarbamoylgruppe wie Tri(niedrig)alkylsilyl(niedrig)alkoxycarbonyl(niedrig)alkylcarbamoylgruppe, beispielsweise Trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, Trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tert.-Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl und Trimethylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoylgruppe usw.
- Beispiele der aromatischen Acylgruppen sind eine Aroylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, wie Nitro, beispielsweise Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl und Nitronaphthoyl; oder eine aromatische Sulfonylgruppe, gegebenenfalls mit geeigneten Substituenten wie Halogen, beispielsweise Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl und Iodbenzolsulfonyl.
- Beispiele für die durch aromatische Gruppe substituierten aliphatischen Acylgruppen schließen Ar(niedrig)alkanoylgruppe ein, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten wie niedriges Alkoxy oder Trihalo(niedrig)alkyl, beispielsweise Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluoromethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl, 2-Ethyl-2- trifluoromethyl-2-phenylacetyl und 2-Trifluoromethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl.
- Bevorzugtere Acylgruppen unter diesen vorstehend erwähnten Acylgruppen sind C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe, gegebenenfalls mit Carboxy, Cyclo(C&sub5;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppe mit zwei (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl an der Cycloalkyleinheit, Kamphersulfonylgruppe, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoylgruppe, Benzoylgruppe, gegebenenfalls mit einer oder zwei Nitrogruppen, Benzolsulfonylgruppe mit Halogen oder Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylgruppe mit C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Trihalo(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe. Unter diesen sind die am meisten bevorzugten Acetyl, Carboxypropionyl, Menthyloxyacetyl, Kamphersulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Iodobenzolsulfonyl und 2-Trifluoromethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl.
- Bevorzugte Beispiele der "heterocyclischen Gruppen" in dem gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden Ring schließen eine Pyrrolylgruppe oder eine Tetrahydrofurylgruppe ein.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung (I) schließen übliche nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Salze ein, wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. ein Alkalimetallsalz wie Natriumsalz oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie Calciumsalz oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Aminsalz wie Triethylaminsalz oder N-Benzyl-N-methylaminsalz.
- Im Hinblick auf die Verbindung (I) der Erfindung können ein oder mehrere konformere oder stereoisomere Paare wie optische Isomere und geometrische Isomere vorliegen, bedingt durch die Anwesenheit von asymmetrischem Kohlenstoffatom und Doppelbindung, und solche Konformere oder Isomere sind ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten.
- Im folgenden wird der in der Erfindung verwendete Emulgator beschrieben.
- Als der Emulgator werden bevorzugt pharmazeutisch verträgliche natürliche Emulgatoren oder synthetische Emulgatoren verwendet. Unter diesen können verschiedene Emulgatoren tierischen oder pflanzlichen Ursprungs als der natürliche Emulgator verwendet werden, und typische Beispiele dafür können z.B. Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin oder Hydrierungsprodukte davon einschließen, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Gummi arabicum und Gelatine ohne spezielle Beschränkung. Darüber hinaus kann eines von kationischen, anionischen, nicht-ionischen oder anderen oberflächenaktiven Mitteln als synthetischer Emulgator verwendet werden. Nichtionisches oberflächenaktives Mittel ist besonders bevorzugt, und typische Beispiele dafür können oberflächenaktive Mittel vom Castoröltyp einschließen, bevorzugt HCO (Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl) und, im Hinblick auf Langzeitlagerfähigkeit am meisten bevorzugt, HCO-60, HCO-50 und HCO-40 (Warenzeichen, hergestellt jeweils von Nikko Chemicals Co.). Zusätzlich zu den obigen können auch Polyoxyethyl- Sorbitan-Fettsäureester-Derivate wie Polysorbate 80, Glycerinfettsäureester-Derivate wie Glycerinmonocaprylat, und Polyoxyethylen-Fettsäureester-Derivate, wie Polyoxyethylen-40-monostearat, mittelkettige Fettsäuremono-(oder di-)glyceride (beispielsweise Fettsäuremono- (oder di)glyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Caprylsäuremonoglycerid, Caprylsäurediglycerid und Capronsäurediglycerid) und polyoxyethylierte Glyceride wie polyoxyethyliertes Ölsäureglycerid verwendet werden.
- Der oben beschriebene Emulgator wird als sogenannter Primäremulgator verwendet, und allfällige Verwendung eines Hilfsemulgators ist ebenfalls im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Es existiert keine spezielle Beschränkung bezüglich der Art des Hilfsemulgators, und typische Beispiele davon können beispielsweise Cholesterol, Agar, Magnesiumhydroxid, Methylcellulose und Pectin einschließen. Sowohl beim Primäremulgator als auch beim Hilfsemulgator kann jeder der beispielhaft erwähnten Emulgatoren jeweils in Kombination eingesetzt werden.
- Bezugnehmend auf den in der Erfindung verwendeten Ölphasenbestandteil können alle pharmazeutisch verträglichen Bestandteile verwendet werden, und typische Beispiele dafür können, nicht beschränkend, pflanzliche Öle, beispielsweise Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Olivenöl, Saffloröl, Maisöl, Rapsöl, Erdnußöl oder ähnliches einschließen, mittelkettige Fettsäuretriglyceride (beispielsweise Triglyceride einer Fettsäure mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Caprylsäure, Capronsäure und Laurinsäure) wie Panasate 800, 810, 1000, 1200, hergestellt von Nippon Yushi Co.), flüssige Kohlenwasserstoffe (beispielsweise flüssiges Paraffin, Squalen und Squalan), die in Kombination eingesetzt werden können.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt die Bestandteile wie oben beschrieben. Insbesondere kann eine feine Emulsion hergestellt werden, wie später in typischen Beispielen gezeigt, in einem Fall der Verwendung von Eigelblecithin als Emulgator und unter Verwendung des Sojabohnenöls als Ölphasenbestandteil, so daß eine sehr stabile, die Verbindung (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden kann.
- Andererseits kann in dem Fall der Herstellung einer Lösungszusammensetzung eines organischen Lösungsmittels als pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend der Erfindung irgendein organisches Lösmittel verwendet werden, solange es die Verbindung (I) lösen kann und pharmazeutisch verträglich ist, wobei Ethanol am meisten bevorzugt ist. In diesem Fall kann der bevorzugte Emulgator ein Polyoxyethylen-gehärtetes castoröl wie HCO-60 oder einen synthetischen Emulgator wie polyoxyethyliertes Glycerid (beispielsweise polyoxyethyliertes Ölsäureglycerid) einschließen. Und als bevorzugter Ölphasenbestandteil kann mittelkettiges Fettsäuretriglycerid erwähnt werden. In diesem Fall wird die Verbindung (I) in einem gemischten Lösungsmittel gelöst, umfassend ein organisches Lösungsmittel und ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, oder die Verbindung (I) wird zunächst in dem organischen Lösungsmittel gelöst, zu dem das mittelkettige Fettsäuretriglycerid zugefügt wird, und weiter wird der synthetische Emulgator zugefügt und homogen vermischt. Für den synthetischen Emulgator wird erwartet, daß das mittelkettige Fettsäuretriglycerid in Kontakt mit einer Verdauungslösung emulgiert wird, um die Absorption für die Verbindung (I) zu verbessern. Das mittelkettige Fettsäuretriglycerid hat hervorragende Löslichkeit für die Verbindung (I) verglichen mit dem langkettigen Fettsäuretriglycerid (beispielsweise Olivenöl), es ist jedoch nicht mischbar mit dem synthetischen Emulgator und kann keine homogene pharmazeutische Lösung liefern. Im Hinblick darauf wird als organisches Lösungsmittel besonders bevorzugt Ethanol mitverwendet, um die homogene Mischbarkeit des mittelkettigen Fettsäuretriglycerids und des synthetischen Emulgators zu erlauben und die Viskosität der Gesamtlösung zu reduzieren, um die Verabreichbarkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung zu erhöhen (einfache Anwendbarkeit).
- Zusätzlich zu den oben beschriebenen Bestandteilen kann ein Kontrollmittel für osmotischen Druck mitverwendet werden, entsprechend dem Teil eines lebenden Körpers, bei dem die Zusammensetzung angewendet werden soll, und eine solche Ausführungsform ist auch im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Solch ein osmotisches Kontrollmittel kann beispielsweise einen Zuckeralkohol wie Glycerin, Sorbitol, Inositol, Xylytol und Mannitol einschließen. Weiterhin ist es auch möglich,je nach Bedarf Antiseptika (beispielsweise Benzalkoniumchlorid, verschiedene Arten von Paraoxybenzoaten, Benzethoniumchloridsalz und Chlorbutanol) zu mischen.
- Wie oben beschrieben wurde, ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung (I), den Emulgator und den Ölphasenbestandteil als wesentliche Bestandteile, und der Gehalt für jeden dieser wesentlichen Bestandteile wird nun erklärt. Der Gehalt an Verbindung (I) wird wünschenswerterweise verschieden festgesetzt, übereinstimmend mit dem Teil, bei dem die Zusammensetzung angewandt wird. Der empfohlene Gehalt reicht von 0.05 bis 50 mg/ml für intravenöse Injektion, 1 bis 50 mg/ml für intramuskuläre Injektion, 0.1 bis 50 mg/ml für Augentropfen und 0.1 bis 50 mg/ml für orale Gabe. Der Bestandteil kann mit wäßrigen Medien verdünnt werden, beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoseinjektionslösung, Fruchtsäfte oder Milch in Übereinstimmung mit den Teilen, bei denen die Zusammensetzung angewandt wird, so daß die Konzentration über den oben beschriebenen Grad hinaus erniedrigt wird.
- Es gibt keine spezielle Beschränkung für das Mischungsverhältnis des Ölphasenbestandteils in der pharmazeutischen Zusammensetzung, es ist jedoch bevorzugt, daß der Ölphasenbestandteil in der Form der Emulsionszusammensetzung in 5 bis 50 % (M/M), bevorzugt 5 bis 20 % (M/M) gemischt wird.
- Weiter beträgt der Gehalt an Emulgator im Fall einer Zusammensetzung für Injektion oder Augentropfen bevorzugt von 0.5 bis 50 Gew.-Teile, bevorzugter 1 bis 30 Gew.-Teile und am meisten bevorzugt 2 bis 20 Gew.-Teile bezogen auf 100 Gew.-Teile des verwendeten Ölphasenbestandteils.
- Im Fall einer oralen Zusammensetzung reicht er von 10 bis 400 Gew.-Teile, bevorzugt 50 bis 200 Gew.-Teile und am meisten bevorzugt von 80 bis 120 Gew.-Teile, bezogen auf die 100 Gew.-Teile des Ölphasenbestandteils.
- Weiter wird im Fall einer Lösungszusammensetzung eines organischen Lösungsmittels das organische Lösungsmittel von 0.002 bis 2 ml, bevorzugt von 0.01 bis 1 ml und besonders bevorzugt von 0.02 bis 0.5 ml verwendet, bezogen auf 1 mg der Verbindung (I).
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch erhalten werden, wenn die in den unten aufgelisteten Dokumenten offenbarten Verbindungen verwendet werden, wie EP-A-353678, japanische Patentanmeldung Nr. Hei 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262, EP-A-413532, PCT/JP91/00314, britische Patentanmeldung Nr. 9012963.6, britische Patentanmeldung Nr. 9014136.7, britische Patentanmeldung Nr. 9014681.2, britische Patentanmeldung Nr. 9014880.0, britische Patentanmeldung Nr. 9014881.8, britische Patentanmeldung Nr. 9015098.8, britische Patentanmeldung Nr. 9016115.9, britische Patentanmeldung Nr. 9016693.5, EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576 A, EP-A-402931 und EP-A-427680.
- Als Verbindung (I) wurde die folgende Verbindung verwendet, bei der:
- R¹, R², R&sup8; R²³ - Wasserstoff,
- R&sup7;, R&sup9; = Hydroxygruppe,
- R¹&sup0; = Allylgruppe,
- R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² = Methylgruppe
- R²&sup0; = (R²&sup0;a, H) (R²&sup0;a = Methoxy)
- R²¹ = (R²¹a, H) (R²¹a = Hydroxygruppe)
- X, Y = Sauerstoff n=2
- R³, R&sup4; eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind,
- R&sup5;, R&sup6; eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind, und die Verbindung in einer freien Form vorliegt. Die Verbindung hat eine hervorragende immunsuppressive Aktivität und wird im folgenden als FK506 bezeichnet.
- FK506 (0.5 g) wurde mit Sojabohnenöl (200 g) und Eigelblecithin (24 g) gemischt und auf 80ºC erhitzt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde.
- Eine wäßrige 2.5%-ige Glycerinlösung (1.6 Liter) wurde unter Erwärmen auf 70 bis 80ºC zu der in Beispiel 1 erhaltenen homogenen Lösung gegeben und durch Rühren während 30 Minuten bei 6000 UpM unter Verwendung eines TK-Homomixers (hergestellt von Tokushu Kika Kogyo Co., Japan) emulgiert, während die Temperatur bei 70 bis 80ºC gehalten wurde. Im folgenden wurde sie unter Verwendung eines Manton Gaurin-Homogenizers (hergestellt von Manton Gaurin Co., USA) unter den Bedingungen Druck bei 4500 psi und Zahl der Durchgänge 10 Male emulgiert, während sie bei 75 bis 80ºC gehalten wurde. Nach Abkühlen der Emulsion auf Raumtemperatur wurde destilliertes Wasser zugegeben, um die Gesamtmenge auf 2 Liter einzustellen.
- Nach Rühren von FK506 (0.5 g) in 109 ml einer kommerziell erhältlichen Fettemulsion für intravenöse Injektion (Handelsname, Intralipid 10 %; hergestellt von Ohtsuka Seiyaku) während einer Nacht bei Raumtemperatur wurde es durch einen von Millipore Co. hergestellten 0.45 um Filter filtriert, um eine Fettemulsion für die intravenöse Injektion herzustellen, die FK506 enthält. (Konzentration von FK506 : 0.293 mg/ml).
- Wenn eine Lösung (Vergleichsbeispiel), Suspension (Vergleichsbeispiel) und Emulsion (Beispiel 3) hergestellt wurden und hinsichtlich der Übertragbarkeit im Rattenauge verglichen wurden, wurden die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse erhalten. Wie in der Tabelle gezeigt, zeigt die Emulsion (Beispiel 3) hervorragende Übertragbarkeit im Rattenauge, und es wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Emulsion keinen Niederschlag des aktiven Bestandteils verursacht, wenn sie in Kontakt mit der Korperflüssigkeit ist. Die Bedingungen für die Verabreichung ist 5 Tropfen durch 10 ul, und die Daten in Tabelle 1 zeigen die Konzentration in jedem der Gewebe 1 Stunde nach der Gabe (n=4, Mittelwert ± Standardabweichung). Tabelle 1 Typ Lösung Suspension (Korngröße: 6.5 um) Emulsion (Fettemulsion für intravenöse Injektion) Präparat HPMC D-Mannnitol Polysorbate 80 Natriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Phosphorsäure Natriumchlorid Benzalkoniumchlorid Sojabohnenöl Eigelblecithin Glycerin Destilliertes Wasser Übertragbarkeit im Rattenauge [ng/Nässe/(g)] Cornear Retina Choroidea Linse
- Die in Beispiel 3 hergestellte FK506-Emulsion und eine durch Suspendieren von 30 mg feinem FK506-Pulver in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung hergestellte Lösung (FK506-Suspension: Korngröße 10.3 um) wurde jeweils Ratten oral verabreicht, und die orale Adsorption von FK506 wurde bewertet.
- Das Absorptionsexperiment wurde mit der folgenden Methode durchgeführt.
- Ratten (männlich, SD-Serie, Alter 8 Wochen, 300 g Körpergewicht), die am vorhergehenden Tag kein Futter erhalten hatten, wurden an ihren Rücken fixiert, und eine Probe wurde mit Hilfe einer Sonde in 1 mg/kg oral gegeben (4 Ratten wurden für eine Probe verwendet). Blut wurde zu jeder der Zeiten (1/2, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden) mit einer befestigten Kanüle aus der Femoral-Aorta entnommen und unter Kühlung gelagert, während 1%-iges Heparin zugegeben wurde. Nach Auftauen der Proben wurde die Konzentration von FK506 in Blut mit Hilfe eines Enzym-Immunoassays bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Wie in der Figur gezeigt, wurde gefunden, daß im Fall der erfindungsgemäßen Emulsion ein Absorptionspeak für FK506 früher erschien und eine höhere Konzentration im Blut erhalten wurde, verglichen mit dem Fall der Verabreichung der Suspension.
- FK506 2 mg
- HCO-60 100 mg
- Ethanol 0.2 ml
- Mittelkettiges Fettsäuretriglycerid auf 1 ml
- Migricol 812 (Handelsname)
- hergestellt von Hüls AG)
- Die Lagerstabilität der in Beispiel 6 erhaltenen Ethanol-Lösungszusammensetzung wurde untersucht (Tabelle 2). Tabelle 2 Form: Ethanol-Lösungszusammensetzung Proben-Nr.: Beispiel 6 Präparat FK506 2 mg HCO-60 100 mg wasserfreies Ethanol 0.2 ml mittelkettiges Fettsäuretriglycerid auf 1 ml Lagerbedingung Prozent (%) an FK 506 Anfang Aktivierungsenergie (kcal/Mol) T90 / Vorhersagewert bei 25ºC Tage Monat Jahre
- Werte in Klammern zeigen pH-Werte für 5 fach mit Wasser verdünnte Lösung.
- Wie in Tabelle 2 gezeigt, wurde bestätigt, daß die Langzeitlagerung der in Beispiel 6 erhaltenen Ethanol-Lösungszusammensetzung möglich war.
- FK506 2 mg
- Polyoxyethyliertes Ölsäureglycerid 420 mg (Labrafil, M1944CS Handelsname, hergestellt von Gatte fassé Co.)
- mittelkettiges Fettsäureglycerid 400 mg
- Ethanol auf 1 ml
- Eine jeden der oben erwähnten Bestandteile enthaltende Zusammensetzung, die in der Lage ist, bei der Verwendung eine Emulsion zu bilden, wurde mit einer üblichen Methode hergestellt.
- FK506 2 mg
- Caprylsäuremonoglycerid 0.2 ml
- mittelkettiges Fetttsäuretriglycerid 0.6 ml
- Ethanol auf 1 ml
- Eine jeden der oben erwähnten Bestandteile enthaltende Zusammensetzung, die in der Lage ist, bei der Verwendung eine Emulsion zu bilden, wurde mit einer üblichen Methode hergestellt.
- Da die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung keine Kristallisation der aktiven Bestandteile bewirkt, wenn sie mit einer Körperflüssigkeit in Kontakt kommt, wurde bestätigt, daß die Zusammensetzung hervorragende Bioverfügbarkeit und Stabilität zeigt. Darüber hinaus hat die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung den Vorteil, daß sie angenehmen Geschmack bei Kindern hat und daß die Dosierung einfach eingestellt werden kann.
- Wegen der pharmakologischen Aktivität der Tricyclo-Verbiundung (I) ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung nützlich für die Behandlung und Vorbeugung immun-vermittelter Krankheiten wie Resistenz durch Transplantation von Organen oder Gewebe, wie Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut, Cornea, Lunge, Pankreas, Dünndarm, Extremität, Muskel, Nerven, usw.; Transplantat-Wirt-Abstoßungsreaktion durch Knochenmarkstransplantation; Autoimmun-Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Hashimoto's Thyroiditis, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ I-Diabetes, und ähnliches; und darüber hinaus durch pathogene Mikroorganismen verursachte Krankheiten.
- Darüber hinaus sind die Tricyclo-Verbindungen (I) ebenfalls nützlich für die Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen und hyperproliferativen Hautkrankheiten und kutanen Manifestationen immunologisch vermittelter Krankheiten, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und weitere ekzematöse Dermatitiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, Blasen-Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Vasculitiden, Erytheme, cutane Eosinophilien, Lupus erythematosus, Akne und Alopecia areata; verschiedene Augenkrankheiten, wie Autoimmun-Krankheiten usw. (z.B. Keratoconjuctivitis, vernale Conjunctivitis, mit Behcet-Krankheit verbundene Uveitis, Keratitis, herpetische Keratitis, konische Cornea, Dystrophia epithelialis corneae, corneale Leukome, okularer Pemphigus, Mooren's Geschwür, Scleritis, Graves' Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Sarcoidosis, usw.); reversible obstruktive Atemwegserkrankungen, die Bedingungen wie Asthma (z.B. Asthma bronchiale, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und Staubasthma), insbesondere chronisches oder inveterates Asthma (z.B. spätes Asthma und Luftwege Hyperresponsivität), Bronchitis und ähnliches einschließen;
- Entzündung von Schleimhaut und Blutgefäßen, wie gastrische Geschwüre, durch ischämische Krankheiten und Thrombosen verursachte Gefäßschäden, ischämische Darmkrankheit, entzündliche Darmkrankheit, necrotisierende Enterocolitis, mit thermischen Verbrennungen verbundene intestinale Läsionen, Leukotrien B&sub4;-vermittelte Krankheiten;
- intestinale Entzündungen/Allgerien wie Coeliac-Krankheit, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn und ulcerative Colitis;
- mit Lebensmitteln verbundene allergische Krankheiten, die vom gastro-intestinalen Trakt entfernte symptomatische Manifestationen besitzen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzeme;
- Nierenkrankheiten, wie interstitielle Nephritis, Goodpasture's Syndrom, hämolytisch-urämisches Syndrom und diabetische Nephropathie;
- nervöse Krankheiten, wie multiple Myositis, Guillain-Barré- Syndrom, Morbus Ménière und Radiculopathie;
- endokrine Krankheiten wie Hyperthyroidismus und Morbus Basedow;
- hämatische Erkrankungen wie reine Rote-Zellen-Aplasie, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische thrombccytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Agranulocytose und Anerythroplasia;
- Knochenerkrankungen, wie Osteoperose;
- Atemwegserkrankungen, wie Sarcoidose, Faserlunge und idiopathische interstitielle Pneunomie;
- Hauterkrankungen wie Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergische Sensibilität und cutanes T-Zellen-Lymphom;
- Kreislauferkrankungen, wie Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa und Myocardosis;
- Collagen-Erkrankungen wie Scleroderma, Wegener's Granulom und Sjogren's Syndrom;
- Adiposis;
- eosinophile Fasciitis;
- periodontale Erkrankungen wie Läsionen von Zahnfleisch, Periodontium, Alveolar-Knochen, Substantia ossea dentis;
- nephrotisches Syndrom wie Glomerulonephritis;
- männliche Alopecia oder Alopecia senilis;
- muskuläre Dystrophie;
- Pyoderma und Sezary's Syndrom;
- durch aktiven Sauerstoff vermittelte Krankheiten, beispielsweise Organverletzungen wie Ischämie-Reperfusions-Verletzung von Organen (z.B. Herz, Leber, Niere, Verdauungstrakt), die bei Konservierung, Transplantation oder ischämischen Erkrankungen auftritt (z.B. Thrombose, Herzinfarkt); intestinale Krankheiten wie Endotoxin-Schock, pseudomembranöse Colitis, durch Medikamente oder Bestrahlung verursachte Colitis; Nierenerkrankungen, wie akute ischämische Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz; Lungenerkrankungen wie durch Lungensauerstoff oder Medikamente verursachte Toxinose (z.B. Paracort, Bleomycine), Lungenkrebs, Lungenemphysem; Augenkrankheiten wie Cataracta, Siderose, Retinitis pigmentosa, senile makulare Degeneration, Glaskörpernarben, alkalische Hornhautverbrennung, Dermatitis, wie multiformes Erythem, lineare IgA-Ballendermatitis, Zementdermatitis; und andere wie Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pancreatitis, durch Umweltverschmutzung verursachte Erkrankungen (z.B. Luftverschmutzung), Altern, Carcinogenese, Metastase von Carcinomen, Hypobaropathie; durch Histarnin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung verursachte Erkrankungen, usw.
- Und darüber hinaus besitzen die Tricyclo-Verbindungen (I) Leberregenerierende Aktivität und/oder Aktivitäten der Stimulierung von Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatocyten. Daher sind sie nützlich für die Behandlung und Vorbeugung von hepatischen Erkrankungen, wie immunogene Krankheiten (z.B. chronische autoimmune Lebererkrankungen, wie die Gruppe, bestehend aus autoimmuner Hepatitis, primärer biliärer Zirrhose und sklerosierender Cholangitis), partielle Leber-Resektion, akute Lebernekrose (z.B. durch Toxine, virale Hepatitis, Schock oder Anoxia verursachte Nekrose), B-Virus-Hepatitis, non-A/non-B-Hepatitis, Zirrhose und Leberversagen wie fulminantes Leberversagen, spät einsetzendes Leberversagen und "acute-on-chronic" Leberversagen (akutes Leberversagen bei chronischen Lebererkrankungen).
- Darüber hinaus sind die Tricycloverbindungen (I) nützlich für verschiedene Krankheiten wegen ihrer nützlichen pharmazeutischen Aktivität, wie steigernde Aktivität bei chemotherapeutischern Effekt, vorbeugende oder behandelnde Aktivität bei Cytomegalovirus-Infektion, antientzündliche Aktivität usw.
Claims (17)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine durch die
allgemeine Formel (I) dargestellte Tricyclo-Verbindung:
worin jedes vicinale Paar von R¹ und R², R³ und R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig
a) zwei vicinale Wasserstoffatome darstellen kann, oder
b) eine zweite Bindung zwischen den vicinalen Kohlenstoffatomen
bilden kann, an die sie gebunden sind;
R² zusätzlich zu den obigen Bedeutungen eine Alkylgruppe
darstellen kann;
R&sup7; Wasserstoff, Hydroxygruppe, geschützte Hydroxy- oder
Alkyloxygruppe darstellt oder in Verbindung mit R¹ Oxogruppe darstellen kann;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff oder Hydroxygruppe darstellen;
R¹&sup0; Wasserstoff, Alkylgruppe, durch eine oder mehr
Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, durch eine oder mehr
Hydroxylgruppen substituierte Alkenylgruppe oder durch Oxogruppe
substituierte Alkylgruppe darstellt;
X Oxogruppe (Wasserstoffatom, Hydroxygruppe), (Wasserstoffatom,
Wasserstoffatom) oder -CH&sub2;O- darstellt;
Y Oxogruppe, (Wasserstoffatom, Hydroxygruppe), (Wasserstoffatom,
Wasserstoffatom) oder N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ darstellt;
R¹¹ und R¹² unabhängig Wasserstoffatom, Alkyl-, Aryl- oder
Tosylgruppe darstellen;
R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²² und R²³ unabhängig
Wasserstoffatom oder Alkylgruppe darstellen;
R²&sup0; und R²¹ unabhängig Oxogruppe darstellen, oder (R²&sup0;a,
Wasserstoffatom) und (R²¹a, Wasserstoffatom) jeweils unabhängig darstellen
können; R²&sup0;a und R²¹a unabhängig Hydroxygruppe, Alkyloxygruppe, oder
OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; darstellen oder R²¹a geschützte Hydroxygruppe ist;
R²&sup0;a und R²¹a zusätzlich gemeinsam Sauerstoffatome in einem
Epoxidring darstellen können;
n 1, 2 oder 3 ist;
zusätzlich zu den obigen Bedeutungen Y, R¹&sup0; und R²³ gemeinsam
mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-
gliedrigen N-, S- oder O-enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen
können, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, und der durch eine
oder mehr aus Alkylgruppe, Hydroxygruppe, durch eine oder mehr
Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe, Alkyloxygruppe, Benzyl-
und -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) ausgewählten Gruppe substituiert sein kann;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
einen pharmazeutisch verträglichen Emulgator und
einen pharmazeutisch verträglichen Ölphasenbestandteil.
2. Eine O/W-Typ-Emulsionszusammensetzung, enthaltend die
pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert.
3. Die Zusammensetzung wie in Anspruch 2 definiert, worin der
pharmazeutisch verträgliche Ernulgator ein natürlicher Emulgator ist.
4. Die Zusammensetzung wie in Ansprüchen 2 bis 3 definiert,
worin der pharmazeutisch verträgliche Ölphasenbestandteil ein Pflanzenöl
ist.
5. Eine pharmazeutisch verträgliche Lösungszusammensetzung
eines organischen Lösungsmittels, enthaltend die pharmazeutische
Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert.
6. Die Lösungszusammensetzung wie in Anspruch 5 definiert,
worin der pharmazeutisch verträgliche Ölphasenbestandteil ein
mittelkettiges Fettsäuretriglycerid ist.
7. Eine O/W-Typ-Emulsionszusammensetzung, enthaltend die
Lösungszusammensetzung wie in Anspruch 5 definiert.
8. Die Zusammensetzung wie in Ansprüchen 5 bis 7 definiert,
worin das pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel Ethanol
ist.
9. Die Zusammensetzung wie in Anspruch 8 definiert, worin der
pharmazeutisch verträgliche Emulgator ein synthetischer Emulgator ist.
10. Die Zusammensetzung wie in Anspruch 9 definiert, worin der
synthetische Emulgator polyoxyethyliertes Glycerid ist.
11. Die Zusammensetzung wie in Ansprüchen 1 bis 10 definiert,
worin die Tricyclo-Verbindung (I) eine Verbindung ist, in der jedes
vicinale Paar von
R³ und R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; eine zweite Bindung zwischen
Kohlenstoffatomen bilden kann, an die sie gebunden sind,
R&sup8; und R²³ unabhängig Wasserstoffatome darstellen,
R&sup9; Hydroxygruppe darstellt,
R¹&sup0; Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylgruppe darstellt,
X (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom) oder Oxogruppe darstellt,
Y Oxogruppe darstellt,
jeder von R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² Methylgruppe
darstellt,
R²&sup0; und R²¹ unabhängig (R²&sup0;a, Wasserstoffatom) oder (R²¹a,
Wasserstoffatom) darstellen (worin R²&sup0;a und R²¹a jeweils Hydroxy- oder
Alkyloxygruppe darstellen, oder R²¹a eine geschützte Hydroxygruppe
darstellt) und n 1 oder 2 ist.
12. Die Zusammensetzung wie in Ansprüchen 1 bis 11 definiert,
worin die Tricyclo-Verbindung (I) eine Verbindung ist, in der R&sup7;
Wasserstoffatom, Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe darstellt, X
Oxogruppe darstellt, R²&sup0;a Methoxygruppe darstellt, R²¹a Hydroxygruppe oder
geschützte Hydroxygruppe darstellt.
13. Die Zusammensetzung wie in Ansprüchen 1 bis 12 definiert,
worin die Tricyclo-Verbindung (I)
17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-
tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-
2,3,10,16-tetraon oder
17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-
11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon
ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung durch Mischen einer in Anspruch 1 identifizierten
Tricyclo-Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger Emulgator und einem
pharmazeutisch verträglichen Ölphasenbestandteil.
15. Verfahren für die Herstellung einer Lösungszusammensetzung
durch Lösen einer in Anspruch 1 identifizierten Tricyclo-Verbindung (I)
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, eines
pharmazeutisch verträglichen Ernulgators und eines pharmazeutisch verträglichen
Ölphasenbestandteils in einem pharmazeutisch verträglichen organischen
Lösungsrnittel.
16. Verfahren zur Herstellung einer
O/W-Typ-Emulsionszusammensetzung durch Zugabe eines wäßrigen Mediums zu der in Anspruch 14
erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder der in Anspruch 15
erhaltenen Lösungszusammensetzung.
17. Die Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert, worin ein
pharmazeutisch verträglicher Emulgator ausgewählt wird aus natürlichem
Emulgator, Polyoxyethylen-gehärtetem Castoröl, Polyoxyethylen-Sorbitan-
Fettsäureesterderivat, Glycerin-Fettsäureesterderivat, Polyoxyethylen-
Fettsäureesterderivat, mittelkettigem Fettsäuremono- (oder
di-)glyceriden und polyoxyethylierte Glycerid und ein pharmazeutisch
verträglicher Ölphasenbestandteil ausgewählt wird aus Sojabohnenöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Saffloröl, Maisöl, Rapsöl, Erdnußöl,
mittelkettigen Fettsäuretriglyceriden und flüssigen Kohlenwasserstoffen.
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