HU217540B

HU217540B - Eljárás immunszupresszív hatású triciklusos vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás azok előállítására

Info

Publication number: HU217540B
Application number: HU438/91A
Authority: HU
Inventors: Sotoo Asakura; Michiyo Fukae; Youhei Kiyota; Yasuto Koyama; Shigeo Nakanishi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 2000-02-28
Also published as: DE69105915T2; EP0483842A1; AU8692291A; HUT60924A; HU343891D0; AU655603B2; CA2054629A1; IE913813A1; ES2064856T3; DE69105915D1; CN1069194C; EP0483842B1; IE66592B1; PT99398A; RU2084222C1; DK0483842T3; CN1061153A; UA43820C2; ATE115400T1; JPH059117A

Abstract

A találmány tárgya 17-allil-1,14-dihidrőxi-12-[2-(4-hidrőxi-3-metőxi-ciklőhexil)-1-metil-vinil]-23,25-di- metőxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-diőxa-4-aza-triciklő[22.3.1.04,9]őktakőz-18-én-2,3,10,16-tetraőnt vagy ennek gyógyászatilag elfőgadható sóját tartalmazógyógyszerkészítmény. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hőgy –gyógyászatilag elfőgadható eműlgeálószerként tőjássárga-lecitint,szójalecitint vagy azők hidrőgénezett származékát, főszfatidil-kőlint,főszfatidil-szerint, szfingőmielint, arab mézgát, zselatint,pőliőxietilénnel keményített ricinűsőlajat, pőliőxietilén-szőrbitán-zsírsavésztert, glicerin-zsírsavésztert, pőliőxietilén-zsír-savésztert, közepes lánchősszúságú zsírsavakat tartalmazó mőnő- vagydiglicerideket, vagy pőliőxietilezett glicerideket, és –gyógyászatilag elfőgadható őlajfázis-kőmpőnensként szójaőlajat,szezámőlajat, gyapőtmagőlajat, naprafőrgóőlajat, kűkőricaőlajat,repceőlajat, földimőgyőróőlajat, közepes lánchősszúságú zsírsavattartalmazó triglicerideket vagy főlyékőny szénhidrőgéneket tartalmaz,ahől az eműlgeálószer és az őlajfázis-kőmpőnens tömegaránya 0,5:100 és50:100 közötti szemcseppek előállítása esetén, vagy 10:100 és 400:100őrális készítmények esetén. ŕ

Description

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként egy immunszuppresszív hatású, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó FK 506 jelű vegyületet {17-allil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciklohexil)-1 -metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza-triciklo[22.3.1.0⁴’⁹]oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraont} vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza. Közelebbről meghatározva a találmány tárgya olyan emulziókészítmény, amely fiziológiás nátrium-klorid-oldatban, injekciókészítéshez használatos glükózoldatban, vízben, gyümölcslében vagy más hasonló közegben stabil emulziót képez, és intravénás, intramuszkuláris injekció formájában, továbbá helyileg, például szemcseppként, valamint számos egyéb formában, például orális vagy rektális úton alkalmazható, vagy valamely szerves oldószerrel stabil oldatot képező készítménnyé alakítható, amely orálisan alkalmazható, és az emésztőrendszerből kielégítő mértékben felszívódik.

Az (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sója immunszuppresszív anyagként ismeretes [lásd a 61(1976)-148 181 számú japán szabadalmi leírást és a 0 323 042 számú európai szabadalmi leírást], és így a várakozásnak megfelelően a gyógyászat számos területén felhasználható, beleértve a szervátültetéseket, mint szív, máj, vese, csontvelő, bőr, szaruhártya, tüdő, hasnyálmirigy, vékonybél, izom, ideg, végtag transzplantációját.

Az (I) általános képletben minden szomszédos

R> és R², R³ és R⁴, R⁵ és R⁶ általános képletű szubsztituenspár egymástól függetlenül

a) két vicinális hidrogénatomot jelenthet, vagy

b) a hozzájuk kötődő vicinális szénatomok között egy további vegyértékkötést képezhet; a fenti jelentéseken kívül

R² alkilcsoportot is jelenthet;

R⁷ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, védett hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy az R¹ szubsztituenssel összekapcsolódva oxocsoportot jelenthet;

R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot;

R>° hidrogénatomot, alkilcsoportot, egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot, alkenilcsoportot, egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített alkenilcsoportot, vagy oxocsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent;

X jelentése oxocsoport vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, vagy egy hidrogénatom és egy hidrogénatom, vagy -CH₂O- csoport;

Y jelentése oxocsoport vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, vagy egy hidrogénatom és egy hidrogénatom, vagy -N-NR^HR¹², vagy -N-OR¹³ általános képletű csoport;

R¹¹ és R¹² egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy tozilcsoportot;

R>³, R¹⁴, R'5, Ri6, R¹⁷, R’⁸, R'9, R²² és R²³ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot;

R2o és R2i egymástól függetlenül oxocsoportot jelent, vagy egymástól függetlenül R²⁰a csoportot és egy hidrogénatomot, illetve R^2la csoportot és egy hidrogénatomot jelentenek;

R²⁰a és R²¹a egymástól függetlenül hidroxil-, alkoxicsoportot, vagy -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃-csoportot jelent, vagy

R²¹a jelentése védett hidroxilcsoport; ezenfelül R²⁰a és R²¹a együtt egy epoxidgyűrűben oxigénatomokat jelenthetnek;

n= 1, 2 vagy 3; a fenti jelentéseken kívül

Y, R'° és R²³ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothatnak, mely utóbbi telített vagy telítetlen lehet, és egy vagy több alkil-, hidroxilcsoport, egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, alkil-oxi-csoport, benzilcsoport és -CH₂Se(C₆H₅)-csoport helyettesítheti.

Az ilyen (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat a fentebb idézett két szabadalmi leírásban közölt módon lehet előállítani. A Streptomyces tsukubaensis No. 993 (FERM BP-927) vagy a Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis No. 7238 (FERM BP-928) fermentációja útján előállított makrolideket FR-900 506, FR-900 520, FR-900 523 és FR-900 525 számmal jelöljük.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vízben kevésbé oldódnak, és ezért oldat alakú gyógyszerként történő alkalmazásukhoz vízzel elegyedő oldószer (mint etanol vagy polietilénglikol) használata útján oldják fel őket, melyet a 0 323 042 számú európai szabadalmi leírás ismertet.

Az így előállított gyógyszeroldatból azonban az (I) általános képletű vegyület néha kikristályosodik, amikor alkalmazás után a testfolyadék által felhígul, és ez az (I) általános képletű vegyület biohasználhatóságának csökkenését eredményezi. Más, speciális gyógyszerkiszerelési formát, illetve alkalmazást az irodalom nem ismertet.

Találmányunkat a fentiek figyelembevételével fejlesztettük ki. így találmányunk tárgya olyan gyógyszerkészítmény, különösen emulziós készítmény vagy szerves oldószeres oldatkészítmény előállítása, amelyből az FK 506 vegyület a testfolyadékkal való érintkezéskor nem kristályosodik ki.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény FK 506 hatóanyagot, gyógyszerészetileg elfogadható emulgeátort és egy olajfázisú komponenst tartalmazó gyógyszerkészítmény, különösen olaj/víz típusú emulzió, vagy szerves oldószerrel előállított oldat formájú készítmény.

Az 1. ábra az FK 506 koncentrációváltozását mutatja patkányok vérében, a későbbiekben leírt 5. példa szerinti orális alkalmazás után.

Az FK 506 jelű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé szokványos nem mérgező és gyógyszerészetileg elfogadható sók tartoznak, így szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók, mint alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, alkálfold2

HU 217 540 Β fémsók, mint trietil-amin-sók vagy N-benzil-N-metilamin-sók.

Ami az FK 506 jelű találmány szerinti vegyületet illeti, egy vagy több konformer vagy sztereoizomerpárként mint optikai izomer vagy geometriai izomer alakjában fordulhat elő az aszimmetrikus szénatom és a kettős kötés jelenlétében köszönhetően; az ilyen konformerek vagy izomerek szintén a találmány körébe tartoznak.

A találmány szerint használt emulgeátorokat az alábbiakban ismertetjük.

Emulgeátorként előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható természetes vagy szintetikus emulgeátorokat használunk. A természetes emulgeátorok közé tartoznak különböző állati és növényi eredetű emulgeátorok; ezekre jellemző példa a tojássárga-lecitin, szójalecitin vagy hidrogénezett termékeik, foszfatidil-kolin, foszfatidil-szerin, szfingomielin, arab mézga, zselatin és hasonlók. Ezenfelül bármely kationos, anionos, nemionos vagy egyéb felületaktív szer használható szintetikus emulgeátorként. A tartós tárolhatóság szempontjából különösen előnyösek a nemionos felületaktív szerek; ezekre jellemző példa a ricinusolaj típusú felületaktív szer, előnyösen a HCO (polioxietilénnel keményített ricinusolaj) és legelőnyösebben a HCO-60, HCO-50, illetve HCO-40 (Nikko Chemicals Co. termékeinek márkanevei). A fentieken kívül polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter-származékok, mint poliszorbát 80, gliceridszármazék, mint glicerin-monokaprilát és polioxietilén-zsírsavészter-származék, mint polioxietilén 40-monosztearát, közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó mono- vagy digliceridek (például glicerin-monokaprilát, glicerin-dikaprilát és glicerin-dikapronát), és polioxietilezett glicerid mint polioxietilezett olajsav gliceridje is használható.

A fent leírt emulgeátor úgynevezett primer emulgeátorként használatos, és a találmány szerint adott esetben további emulgeátor is alkalmazható. Az ilyen pótlólagos emulgeátor korlátozás nélkül használható; közéjük tartozik például a koleszterin, agar, magnézium-hidroxid, metil-cellulóz és pektin. A megadott primer és pótlólagos emulgeátorok egymással kombinálva alkalmazhatók.

Ami a találmány szerint használt olaj fázisú adalékot illeti, mindenfajta gyógyszerészetileg elfogadható adalék használható, így például növényi olajok (például szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, olívaolaj, napraforgóolaj, kukoricaolaj, repceolaj, mogyoróolaj és hasonlók), közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó trigliceridek (például 6-12 szénatomos zsírsavakat mint kaprilsavat, kapronsavat és laurinsavat tartalmazók, mint Panasate 800, 810, 1000, 1200 (forgalmazza Nippon Yushi Co.), folyékony szénhidrogének (például folyékony paraffin, szkvalén és szkvalán), amelyek egymással kombinálva alkalmazhatók.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény a fentebb megadott komponenseket tartalmazza. Amint a későbbi sajátos példák bemutatják, különösen finom emulzió készíthető tojáslecitin emulgeátor és szójaolaj olajfázis használatakor, úgyhogy nagy stabilitású FK

506 vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény nyerhető.

Másrészt, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítményt szerves oldószeres oldatkészítmény formájában állítjuk elő, minden olyan szerves oldószer alkalmazható, amely képes az FK 506 feloldására, és gyógyszerészetileg elfogadható; előnyben részesítjük az etanolt. Ebben az esetben előnyös emulgeátor például a polioxietilénnel keményített ricinusolaj mint a HCO-60, vagy szintetikus emulgeátorok mint polioxietilezett gliceridek (például polioxietilezett olaj savat tartalmazó gliceridek). Előnyös olajfázisú komponens lehet a közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerid. Ebben az esetben az FK-506-ot szerves oldószerből és közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó trigliceridből álló vegyes oldószerben oldjuk, vagy pedig az FK-506-ot először a szerves oldószerben oldjuk fel, hozzáadjuk a közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó trigliceridet, majd a szintetikus emulgeátort, és a homogenitás eléréséig keverjük. A szintetikus emulgeátortól elvárható, hogy a közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerid az emésztőnedvvel érintkezve emulgeálódjék, és így javul az FK 506 felszívódása. A közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerid kitűnően oldja az FK 506-ot, összehasonlítva a hosszú szénláncú zsírsavakat tartalmazó trigliceriddel (például olívaolaj), de nem elegyedik a szintetikus emulgeátorral, és ezáltal nem képződik homogén gyógyszeroldat. Tekintettel a fentiekre, a szerves oldószert, különösen előnyösen az etanolt együtt használjuk az olajfázisú komponenssel, ami lehetővé teszi, hogy a közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerid és a szintetikus emulgeátor homogén módon elegyedjék egymással, csökkenjen az egész oldat viszkozitása, ami megkönnyíti a gyógyszerkészítmény alkalmazhatóságát. A fent leírt alkotórészeken kívül a kezelendő testrésznek megfelelő, ozmózisnyomást szabályozó anyag is alkalmazható, és ez a kiviteli mód is a találmány körébe tartozik. Ilyen ozmózisnyomás-szabályozó vegyületek közé tartoznak például a cukoralkoholok, mint glicerin, szorbit, inozit, xilit és mannit. Ezenfelül szükség esetén antiszeptikumok is hozzáadhatok a készítményhez (például benzalkonium-klorid, különböző fajta paraoxibenzoátok, benzetonium-kloridsó és klór-butanol).

Mint fentebb említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény FK 506 jelű vegyületet, emulgeátort és olaj fázisú adalékot tartalmaz alapvető komponensekként, melyek mennyiségét az alábbiakban részletezzük. Az FK 506 jelű vegyület mennyisége előnyösen a kezelendő testrésznek megfelelően változik. Az ajánlott mennyiség 0,05-50 mg/ml intravénás injekcióhoz, 1-50 mg/kg intermuszkuláris injekcióhoz, 0,1-50 mg/ml szemcsepphez és 0,1-50 mg/ml orális alkalmazáshoz. A komponens vizes közeggel, például vízzel, fiziológiás sóoldattal, injekciókészítéshez használatos glükózoldattal, gyümölcslével vagy tejjel hígítható a készítménnyel kezelendő testrésznek megfelelően, úgyhogy a koncentráció a fentebb megadott szintig csökkenthető.

HU 217 540 Β

Nincs különös kikötés a gyógyszerkészítmény olajfázisú komponensének mennyiségére vonatkozóan, de előnyös, ha az olajfázisú adalékot 5-50, előnyösen 5-20 tömeg% mennyiségben, emulziókészítmény formájában keverjük el a gyógyszerkészítménnyel.

Az emulgeátor mennyisége injekciókészítmény vagy szemcsepp esetén előnyösen 0,5-50 tömegrész, előnyösebben 1-30 tömegrész, és legelőnyösebben 2-20 tömegrész, a használt olaj fázisú alkotórész 100 tömegrészére vonatkoztatva.

Orális készítmény esetében az emulgeátor mennyisége 10-400 rész, előnyösen 50-200 tömegrész, és előnyösebben 80-120 tömegrész az olajfázisú komponens 100 tömegrészére vonatkoztatva.

Továbbá ha szerves oldószerrel oldat formájú készítményt állítunk elő, a szerves oldószert 0,002-2 ml, előnyösen 0,01-1 ml, és különösen előnyösen 0,02-0,5 ml mennyiségben használjuk, 1 mg FK 506 vegyületre vonatkoztatva.

Példák

1. példa (I) általános képletű vegyületként FK 506 jelű anyagot, a következő, szabad formájú vegyületet alkalmazzuk:

R>, R², R⁸ és R²³ hidrogénatomot;

R⁷ és R⁹ hidroxilcsoportot;

R¹⁰ allilcsoportot;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ és R²² metilcsoportot jelent;

R²⁰ jelentése R²⁰a csoport és egy hidrogénatom (R²⁰a=metoxicsoport);

R²¹ jelentése R^2la csoport és egy hidrogénatom (R²¹ a=hidroxilcsoport);

X és Y oxigénatomot jelent; n=2;

R³ és R⁴ egy második vegyértékkötést képez a hozzájuk kapcsolódó szomszédos szénatomok között;

R⁵ és R⁶ egy második vegyértékkötést képez a hozzájuk kapcsolódó szomszédos szénatomok között;

és szabad formában használjuk. A vegyület kiváló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A továbbiakban FK 506-nak nevezzük.

FK 506-ot (0,5 g) elkeverünk szójaolajjal (200 g) és tojássárga-lecitinnel (24 g), és mintegy 80 °C-ig melegítve homogén oldatot kapunk.

2. példa

2,5%-os vizes glicerinoldatot (1,6 liter) adunk

70-80 °C-on az 1. példa szerint kapott homogén oldathoz, és 30 percen át percenkénti 6000 fordulattal keverve emulgeáljuk TK homomixer (Tokushu Kika Kogyo Co., Japán) segítségével, miközben a hőmérsékletet 70-80 °C-on tartjuk. Ezután 75-80 °C-on tartva, a fenti körülmények között „Manton Gaurin Homogenizer” (Manton Gaurin Co., USA) segítségével homogenizáljuk 31 500 kPa nyomáson, a műveletet 10-szer megismételve. Az emulziót lehűtjük szobahőmérsékletre, majd desztillált vízzel térfogatát 2 literre egészítjük ki.

3. példa

Miután az FK 506 vegyületet (0,5 g) intravénás injekcióhoz használatos, kereskedelmi forgalomban levő zsíremulzióval (Intralipid 10%; Ohtsuka Seiyaku) (100 ml) éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, 0,45 pm pórusméretű szűrőn (Milipore Co.) átszűrve FK 506-ot tartalmazó intravénás injekcióként használatos zsíremulziót állítunk elő (az FK 506 koncentrációja 0,293 mg/ml).

4. példa

Oldatot (összehasonlító példa), szuszpenziót (összehasonlító példa) és emulziót (3. példa) állítunk elő, és összehasonlítjuk patkányszembe való átvihetőségüket.

Az 1. táblázatban közölt eredmények szerint az emulzió (13. példa) átvihetősége kitűnő, és megállapítható, hogy a találmány szerinti emulzióból testfolyadékkal érintkezve hatóanyag nem válik ki. Az emulzióból 5 cseppet (10 pl) alkalmazunk. Az 1. táblázatban szereplő adatok a szövetekben levő koncentrációt mutatják 1 órával az alkalmazás után (n=4, átlagértékistandard eltérés).

1. táblázat

Típus	Oldat	Szuszpenzió (szemcsemérct: 6,5 pm)	Emulzió (zsiremulzió intravénás injekcióhoz)
FK 506 készítmény	0,05 mg	1 mg	0,293 mg
HPMC	3,5	3,5	-
D-mannit	-	-	-
Poliszorbát 80	10	-	-
Nátrium-hidrogén-foszfát	0,184	0,184	-
Nátrium-dihidrogén-foszfát	15,47	15,47	-
Foszforsav	0,0032	0,0032	-
Nátrium-klorid	2,88	2,88	-
Benzalkonium-klorid	0,2	0,2	-
Szójaolaj	-	-	100

HU 217 540 Β

1. táblázat (folytatás)

Típus	Oldat	Szuszpenzió (szemcseméret: 6,5 pm)	Emulzió (zsíremulzió intravénás injekcióhoz)
Tojássárga-lecitin	-	-	12
Glicerin	-	-	25
Desztillált víz	1 ml-ig	1 ml-ig	1 ml-ig
Átvihetőség patkányszembe [ng per nedves súly (g)]:
Szaruhártya	192,9±48,5	141,3±21,7	762,8 ±60,6
Ideghártya	2,6±1,8	2,5±0,7	26,2±3,2
Lencse	nem mutatható ki	nem mutatható ki	l,9±0,7

5. példa

A 3. példa szerint előállított FK 506 emulziót és 100 ml fiziológiás sóoldatban szuszpendált 30 mg finom FK. 506 port (FK 506 szuszpenzió: részecskeméret 10,3 pm) orálisan alkalmazzuk a patkányoknak, és értékeljük az FK 506 orális felszívódását.

Az abszorpciós kísérletet a következőképpen hajtjuk végre.

Hím, SD törzsű, 8 hetes, 300 g súlyú patkányoktól előző napon a táplálékot megvonjuk, hátukra fektetve rögzítjük őket, és szonda segítségével szájon át 1 mg/kg mennyiségű mintát adunk be az állatoknak (mintánként 4 patkányt használunk). Kanül segítségével a femorális aortából vért gyűjtünk (0,2 ml) a kiválasztott időpontokban (0,5; 1; 2; 4; 8; és 24 óra), és 1 % heparint hozzáadva hűtőszekrényben tároljuk. Felengedés után a teljes vérben meghatározzuk az FK 506 koncentrációját enzimatikus immunpróba segítségével.

Az eredmények az 1. ábrán láthatók. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti emulzió esetében az FK 506 abszorpciós csúcsa hamarabb jelenik meg, és koncentrációja a vérben magasabb, mint a szuszpenzió alkalmazásakor.

6. példa

FK 506 2 mg

HCO-60 100 mg

Etanol 0,2 ml

Közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerid 1 ml-ig [Migriol 812 (márkanév) (Huls AG)]

7. példa

Megvizsgáljuk a 6. példa szerint előállított oldat tárolási stabilitását (2. táblázat).

2. táblázat

Forma: Etanolos oldatkészítmény Termék száma: 6. példa Készítmény

FK 506 2 mg

HCO-60 100 mg

Vízmentes etanol 0,2 ml

Közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerid 1 ml-ig

Tárolási körülmények	FK 506 (%)
Kezdeti	100,0 (4,87)
80 °C	3 nap	89,2
	5 nap	84,3
	10 nap	75,9 (4,42)
60 °C	10 nap	95,3
	17 nap	94,2
	1 hónap	88,8 (4,45)
Aktivációs energia (kcal/mol)	22,9
T₉₀% prognosztizált érték 25 °C-on	4,4 év

A zárójelekben levő értékek vízzel 5-szörösen hígított oldat pH-értékeit jelentik.

Amint a 2. táblázatból kitűnik, megállapítható, hogy a 6. példa szerint előállított etanolos oldatkészítmény hosszú ideig tárolható.

8. példa

FK 506 2 mg

Polioxietilezett olajsav 420 mg

Glicerid (Labrafil, M1944CS 40 márkanév, Gatte Fassé Co.)

Közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó glicerid 400 mg

Etanol 1 ml-ig

A fent felsorolt komponenseket tartalmazó, haszná45 latkor emulzióképzésre képes készítményt a szokásos módon állítjuk elő.

9. példa
FK506	1 mg
Kaprilsavas monoglicerid Közepes lánchosszúságú zsírsavakat	0,2 ml
tartalmazó triglicerid	0,6 ml
Etanol	1 ml-ig
A fent felsorolt komponenseket tartalmazó, haszná-

latkor emulziót képező készítményt a szokásos módon állítjuk elő.

A találmány szerinti készítmény hatása Minthogy a találmány szerinti készítmény nem vezet a hatóanyag kikristályosodásához, amikor testfolyadék60 kai érintkezik, megállapítottuk, hogy a készítmény kitű5

HU 217 540 Β nő biohasznosíthatósággal és stabilitással rendelkezik. Ezenfelül a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyös tulajdonsága a gyermekek esetében fontos kellemes íz; további előny a dózis könnyű beállíthatósága.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az FK 506 jelű triciklovegyület farmakológiai hatékonysága következtében immunválasz-közvetítette betegségek kezelésére és megelőzésére használható; ilyenek a szervek vagy szövetek, mint szív, vese, máj, csontvelő, bőr, szaruhártya, tüdő, hasnyálmirigy, vékonybél, végtag, izom, ideg stb. átültetésekor fellépő rezisztencia; csontvelő-transzplantálásnál fellépő „graft-versus-host”betegségek; autoimmun betegségek, mint reumatoid artritisz, szisztémás lupus erythematosus, Hashimotostruma, sclerosis multiplex, myasthenia gravis, I. típusú diabétesz és hasonlók; és patogén mikroorganizmusok okozta további fertőző betegségek.

Ezenfelül az FK 506 jelű triciklovegyületek gyulladásos és hiperproliferatív bőrbetegségek, és immunválasz-közvetítette betegségek bőrtünetei, mint pszoriázis, atópiás dermatitisz, kontakt dermatitisz és további ekcémás dermatitiszek, seborrhoeás dermatitisz, lichen planus, pemphigus, bullózus pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, érvizenyő, érgyulladások, eritémák, bőrrel kapcsolatos eozinofiliák, lupus erythematosus, akne és foltos kopaszság; különböző szembetegségek, mint autoimmun betegségek és hasonlók (például keratoconjunctivitis, vemalis conjunctivitis, Behcet-betegséghez társuló uveitis, szaruhártya-gyulladás, herpeszes keratitis, krónikus szaruhártya, dystrophia epithelialis comeae, szaruhártya leukoma, szemen mutatkozó pemphigus, Mooren-fekély, ínhártyagyulladás, Graves-betegség, Vogt-Koyanagi-Harada-szindróma, sarcoidosis stb.);

reverzibilis obstruktív légibetegség, mely magában foglalja az asztmát (például tüdőasztma, allergiás asztma, „intrinsic” asztma, „extrinsic” asztma és porasztma), különösen krónikus asztma (például repüléssel járó túlérzékenység), hörghurut és hasonlók; nyálkahártya- és véredénygyulladás, mint gyomorfekélyek, isémia okozta érbetegség és trombózis, isémiás bélbántalom, gyulladásos bélbetegségek, nekrotizáló vékony- és vastagbélgyulladás, égési sebekkel társuló belső sérülések, leukotrién B₄-közvetítette betegségek; bélgyulladások/allergiák, mint coeliakia, végbélgyulladás, eozinofiliás gyomor- és bélgyulladás, mastocytosis, Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás; táplálékkal összefüggő allergiás betegségek, melyeknél tüneti megnyilvánulások fordulnak elő távol a gyomorbél rendszertől, például migrén, rhinitis és ekcéma; vesebetegségek, mint nephritis interstitialis, Goodpasture-szindróma, hemolitikus urémiaszindröma és cukorbajos vesemegbetegedés;

idegbetegségek, mint myositis multiplex, Guillain-Barré-szindróma, Méniére-szindróma és ideggyökér-bántalom;

endokrin betegségek, hyperthyreosis és Basedow-kór; vérképző szervek betegségei, mint vörösvértest-aplázia, aplasztikus anémia, hipoplasztikus anémia, agranulocitózis és aneritroplázia;

csontbetegségek, mint csontritkulás;

légúti betegségek, mint sarcoidosis, kötőszöveti szerkezetű tüdő és ismeretlen eredetű szövetközti tüdőgyulladás;

bőrbetegségek, mint dermatomyositis, leukodermia vulgáris, ichthyosis vulgáris, fotoallergiás érzékenység és bőrön jelentkező T-sejtes limfóma;

keringési betegségek, mint arterioszklerózis, ateroszklerózis, aortitis szindróma, polyarteritis nodosa és myocarditis;

kollagén betegségek, mint scleroderma, Wegenergranuloma és Sjögren-szindróma;

adipositas;

eosinofil fascitis;

foggyökérhártya-megbetegedés, mint fogíny, foggyökércsonthártya, fogmeder, fogcsontállomány betegségek; veseszindróma, mint glomerulonephritis; hím jellegű kopaszság vagy időskori kopaszság; izomsorvadás;

bőrgennyedés és Sezary-szindróma;

aktív oxigén-közvetítette betegségek, például szervkárosodás, mint szervek reperfuzió következtében kialakuló isémiás károsodása (például szív, máj, vese, emésztőrendszer), amely tárolásnál, transzplantációnál vagy isémiás betegségeknél fordul elő (például trombózis, szívinfarktus); bélbetegségek, mint endotoxinsokk, álhártyás vastagbélgyulladás, drog vagy sugárzás okozta vastagbélgyulladás; vesebetegségek, mint isémiás heveny veseelégtelenség; idült veseelégtelenség; tüdőbetegségek, mint tüdő-oxigén vagy drog okozta (például paracort, bleomycin) toxikózis, tüdőrák, tüdőemfizéma; szembetegségek, mint hályog, siderosis, festékes szemideghártya-gyulladás, időskori bőrfoltosodás, üveges hegesedés, szaruhártya lugégése; bőrgyulladás, mint erythema multiforme, hólyagos bőrgyulladás, cementdermatitis; és mások, mint fogínygyulladás, foggyökérhártya-gyulladás, szepszis, hasnyálmirigy-gyulladás; környezetszennyezés (például légszennyezés) okozta betegségek, öregedés, karcinogenezis, daganatáttét, magassági betegség; hisztamin vagy leukotrién C₄-felszabadulás okozta betegségek és mások.

Az FK 506 jelű triciklovegyületek továbbá májregeneráló hatással és/vagy májsejtek hipertrófiáját vagy hiperpláziáját serkentő aktivitással rendelkeznek. Ezért májbetegségek mint immunbetegségek (például krónikus autoimmun májbetegségek, mint autoimmun hepatitisz, epeutak elzáródása miatt kialakuló primer májzsugorodás és szeklerotizáló epeútgyulladás), részleges májrezekció, heveny májnekrózis (például toxinok, vírusos hepatitisz, sokk vagy anoxia okozta nekrózis), Bvírus hepatitisz, non-A/non-B hepatitisz, cirrózis és májelégtelenség mint fulmináns májelégtelenség, „lateonset” és „acute-on-chronic” májelégtelenség (heveny májelégtelenség idült májbetegségeknél) kezelésére és megelőzésére használhatók.

Az FK 506 jelű triciklovegyületek továbbá hasznos gyógyászati aktivitásuk, mint kemoterápiás hatást fokozó aktivitásuk, citomegalovirusos fertőzést megelőző vagy kezelő aktivitásuk, gyulladásgátló aktivitásuk és hasonló következtében különböző betegségeknél használhatók.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. 17-allil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraont vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely

- gyógyászatilag elfogadható emulgeálószerként tojássárga-lecitint, szójalecitint vagy azok hidrogénezett származékát, foszfatidil-kolint, foszfatidil-szerint, szfingomielint, arab mézgát, zselatint, polioxietilénnel keményített ricinusolajat, polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztert, glicerin-zsírsavésztert, polioxietilén-zsírsavésztert, közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó mono- vagy diglicerideket, vagy polioxietilezett glicerideket, és

- gyógyászatilag elfogadható olaj fázis-komponensként szójaolajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, napraforgóolajat, kukoricaolajat, repceolajat, földimogyoróolajat, közepes lánchosszúságú zsírsavat tartalmazó triglicerideket vagy folyékony szénhidrogéneket tartalmaz, ahol az emulgeálószer és az olajfázis-komponens tömegaránya 0,5:100 és 50:100 közötti szemcseppek előállítása esetén, vagy 10:100 és 400:100 orális készítmények esetén.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
2. Olaj/víz típusú emulziókészítmény, amely az 1. igénypontban meghatározott gyógyszerkészítményt tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható emulgeátorként természetes emulgeátort tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény, amely olaj fázisú adalékként növényi olajat tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
5. Gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószeres oldatkészítmény, amely az 1. igénypontban meghatározott gyógyszerkészítményt tartalmazza.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
6. Az 5. igénypont szerinti oldatkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható olaj fázisú adalékként közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó triglicerideket tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
7. Olaj/víz típusú emulziókészítmény, amely az 5. igénypontban meghatározott oldatkészítményt tartalmazza.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószerként etanolt tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható emulgeátorként szintetikus emulgeátort tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amely szintetikus emulgeátorként polioxietilezett gliceridet tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
11. Eljárás 17-allil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil]-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciklo[22.3.1.0⁴-⁹]oktakoz-18-én-2,3,10,16-tetraont vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a triciklusos vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját

- egy gyógyászatilag elfogadható emulgeálószerrel, előnyösen tojássárga-lecitinnel, szójalecitinnel vagy azok hidrogénezett származékaival, foszfatidil-kolinnal, foszfatidil-szerinnel, szfingomielinnel, arab mézgával, zselatinnal, polioxietilénnel keményített ricinusolajjal, polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterrel, glicerin-zsírsavészterrel, polioxietilén-zsírsavészterrel, közepes lánchosszúságú zsírsavakat tartalmazó mono- vagy digliceridekkel, vagy polioxietilezett gliceridekkel, és

- egy gyógyászatilag elfogadható olajfázis-komponenssel, előnyösen szójaolajjal, szezámolajjal, gyapotmagolajjal, napraforgóolajjal, kukoricaolajjal, repceolajjal, földimogyoróolajjal, közepes lánchosszúságú zsírsavat tartalmazó trigliceridekkel vagy folyékony szénhidrogénekkel keverjük, ahol az emulgeálószer és az olajfázis-komponens tömegaránya szemcseppek előállítása esetén 0,5:100 és 50:100 közötti, vagy orális készítmények esetén 10:100 és 400:100 közötti.

(Elsőbbsége: 1991. 10. 31.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható olaj fázisként szójaolajat használunk.

(Elsőbbsége: 1991.10.31.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható emulgeálószerként tojássárga-lecitint használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 10.31.)
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható olaj fázisként közepes lánchosszúságú zsírsavat tartalmazó trigliceridet használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 10.31.)
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható emulgeálószerként polioxietilezett gliceridet használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 10.31.)
16. Eljárás gyógyászati etanololdat előállítására, azzal jellemezve, hogy all. igénypont szerint előállított gyógyászati készítményt etanolban oldjuk.