PT99398B

PT99398B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo compostos triciclicos com accao imunossupressora

Info

Publication number: PT99398B
Application number: PT99398A
Authority: PT
Inventors: Shigeo Nakanishi; Sotoo Asakura; Michiyo Fukae; Yasuto Koyama; Youhei Kiyota
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1999-04-30
Also published as: CN1069194C; AU8692291A; IE913813A1; HU343891D0; IE66592B1; CN1061153A; AU655603B2; EP0483842B1; HUT60924A; UA43820C2; JPH059117A; EP0483842A1; ES2064856T3; CA2054629A1; DE69105915T2; CA2054629C; ATE115400T1; HU217540B; RU2084222C1; US5955469A

Description

A presente invenção diz respeito a composições farmacêu ticas contendo um composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico representado pela fórmula geral I, posteriormente descrita, que é considerada como exibindo actividade imunos_ supressora. Mais particularmente, refere-se a composições sob a forma de emulsão que mantêm um estado emulsionado estável em uma solução de cloreto de sódio fisiológica, solução de glucose injec tável, ãgua, sumo de fruto ou outro meio e, deste modo, podem apli.car-se por injecçao endovenosa, intramuscular, administração local tal como, por exemplo, em gotas oculares, assim como sob várias formas de administração incluindo a administração oral ou rectal, ou a composições sob a forma de solução em um dissolvente orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que são esta veis sob a forma líquida em si mesmas, mostram menos resistência para a administração como composições orais e têm absorbabilidade satisfatória no tubo digestivo.

-2-/

Ί'

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os compostos representados pela fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são conhecidos como substâncias que exibem actividade imunossupressora (vide a patente de invenção japonesa Laid-Open Sho

61(1976)-148181 e a patente de invenção europeia Laid-Open

NQ 0323042) , sendo de esperar a sua aplicação em várias áreas médicas, incluindo a transplantação de órgãos, tais como coração, fígado, rim, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestino delgado, músculos, nervos e membros :

em que os pares vicinais e 1^, R^ e R^ e e Rg representam

ou formam, cada um, independentemente, dois átomos de hidrogénio vicinais ou uma segunda ligação entre os átomos de carbono adjacentes aos quais se encontram ligados, respectivamente; e adicionalmente aos significados definidos antes

R₂ representa um grupo alquilo;

Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e eventualmente protegido ou alquiloxi ou R? e R^, conside rados conjuntamente, representam um grupo oxo;

Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;

^R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando, eventualmente, um ou mais grupo(s) hidroxi como substituinte(s), alcenilo comportando, eventualmente, um ou mais grupo(s) hidroxi como substituinte(s) ou alquilo comportando como substituinte um grupo oxo;

X representa um grupo oxo, (átomo de hidrogénio, grupo hidroxi), (átomo de hidrogénio, átomo de hidrogénio) ou -CH₂O-;

Y representa um grupo oxo, (átomo de hidrogénio, grupo hidroxi), (átomo de hidrogénio, átomo de hidrogénio) ou um grupo de fórmula geral -N-NR-qR-]^ ^ou “N-OR-^^ ^em Q^{ue R}11 ^{e R}12 ^reP^resentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou tosilo;

^R13’ ^R14’ ^R15’ ^R16* ^R17* ^R18’ ^R19* ^R22 ^{e R}23 ^reP^resentam> cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo;

R£q e R22. representam, cada um, independentemente, um grupo oxo ou C^Oa’ átomo de hidrogénio) ou átomo de hidrogénio), respectivamente, em que R2Q_a ^e ^21a representam, cada um, independentemente, um grupo hidroxi, alcoxi ou OCI^OCE^C^OCHg ou R-2]._a representa um grupo hidroxi protegido; podendo adicionalmente I<20a ^{e R}21a representarem, considerados conjuntamente, átomos de oxigénio em um núcleo epóxido;

n representa um número inteiro de 1 a 3; e adicionalmente aos significados definidos antes

Y, R-^θ e R^ considerados conjuntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados, representam um núcleo heterocíclico pentagonal ou hexagonal eventualmente

,7 *

.¾ saturado que contêm um átomo de azoto, enxofre ou de oxigénio e comporta como substituinte(s) um ou mais grupo(s) escolhido(s) entre grupos alquilo comportando, eventualmente, um ou mais grupos(s) hidroxi como substituinte(s), hidroxi, alquiloxi, benzilo ou -C^SeCCgE^) .

Estes compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são preparados do modo descrito nas duas patentes de invenção mencionadas anteriormente. Particularmente, os macrolidos, que são preparados por fermentação de Streptomyces tsukubaensis N° 9993 (FERM BP-927) ou Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis Νθ 7238 (FERM BP-928), são referenciados por FR-900506, FR-900520, FR-900523 e FR-900525.

RESUMO DA INVENÇÃO

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (aqui a expressão compostos de fórmula geral I é representativamente utilizada para os designar) são menos solúveis na ãgua e, deste modo, quando sao utilizados como uma solução farmacêutica podem considerar-se como solubilizados com o auxílio de um agente de solubilização em água correntemente utilizado, tal como o etanol ou o polietilenoglicol.

-6Contudo, uma solução farmacêutica preparada pelos meios mencionados anteriormente pode causar algumas vezes a cristalização do composto de fórmula geral I quando este se dilui com um líquido corporal na porção aplicada e origina uma redução da biodisponibilidade deste composto de fórmula geral I.

A presente invenção tem em vista as situações relatadas e constitui um objectivo desta invenção proporcionar composições farmacêuticas, em particular emulsões ou soluções em dissolvente orgânico, que não provoquem a cristalização do composto de fórmula geral I quando em contacto com líquidos corporais.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm como componente activo um composto de fórmula geral I referido anteriormente, um agente emulsionante aceitável em farmácia ou um componente de fase oleosa e particularmente uma emulsão do tipo óleo em água (0/A) ou uma sua composição em solução num dissolvente orgânico.

I

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 ilustra graficamente a variação da concentração sanguínea após a administração oral a ratos, determinada de acordo com o Exemplo 5, descrito posteriormente.

-7DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Em seguida, apresentam-se pormenores para as várias definições utilizadas para a fórmula geral I, exemplos apropriados e ilustrações que são explicadas pormenorizadamente.

A designação inferior utilizada nesta descrição, significa, a menos que indicado de outro modo, um grupo com 1 a 6 átomos de carbono.

J

São exemplos preferidos de grupos alquilo os restos hidrocarbonados alifáticos, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, um grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo, etc..

São exemplos preferidos de grupos alcenilo os restos hidrocarbonados alifáticos, de cadeia linear ou ramificada, com uma ligação dupla, por exemplo, grupos alcenilo inferior, tais como vinilo, propenilo, butenilo, metilpropenilo, pentenilo, hexenilo, etc..

Os exemplos preferidos de grupos arilo incluem, por exemplo, fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo, etc..

São grupos protectores preferidos nos grupos hidroxi protegidos os grupos 1-alquil(inferior)-tioalquilo inferior tais ccmoos grupos alquil-(inferior)-tiometilo, por exemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butil. tiometilo, isobutiltiometilo e hexiltiometilo, de preferência, grupos alquil(C-^-C^)-tiometilo, com maior preferência o grupo metiltiometilo; grupos sililo tris substituídos, tais como um grupo trialquil(inferior)-sililo, por exemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, e tert.-butildimetilsililo ou tri-tert.-butilsililo; ou alquil(inferior)-diarilsililo, por exemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo e tert.-butildifenilsililo; com maior preferência para os grupos trialquil-(C^-C^)-sililo e grupos alquil(C^-C^)-difenilsililo, com maior preferência para os grupos tert.-butildimetiisililo e tert.-butildifenilsililo; ou um grupo acilo, tal como um grupo acilo alifático ou aromático derivado de um ácido carboxílico, de um ácido sulfónico ou de um ácido carbamico, ou um grupo acilo alifãtico que comporta como substituinte um grupo aromático.

São exemplos de grupos acilo alifãticos os grupos alcanoílo inferior, eventualmente comportando um ou mais substituintes apropriados, tais como grupos carboxi, por exemplo, grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo e carboxi-hexanoílo; grupos cicloal-

coxi(inferior)-alcanoílo inferior, comportando, eventualmente, um ou mais substituintes, tais como um grupo alquilo inferior, por exemplo, os grupos ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, ciclo-heptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoílo e mentiloxi-hexanoílo; um grupo canforsulfonilo ou um grupo alquil(inferior ) -carbamoí lo comportando um ou mais substituintes, tais como um grupo carboxi eventualmente protegido, por exemplo, carboxi-alquil(inferior)-carbamoílo, como, por exemplo, os grupos carboximetilcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo, carboxipropilcarba moílo, carboxibutilcarbamoílo, carboxipentilcarbamoílo e carboxi-hexilcarbamoílo, grupos carboxi-alquil(inferior)-carbamoílo protegido, tais como os grupos trialquil(inferior)-silil-alcoxi(inferior)-carbonil-alquil-(inferior)-carbamoílo, por exemplo, trimetilsilil-metoxicarboniletilcarbamoílo, trimetilsilil-etoxicarbonilpropilcarbamoílo, trietilsilil-etoxicarboxilpropilcarbamoílo, tert^-butildimetilsilil-etoxicarbonilpropilcarbamoílo e trimetilsilil-propoxicarbonilbutilcarbamoílo, etc..

São exemplos de grupos acilo aromáticos os grupos aroílo comportando eventualmente um ou mais substituintes apropriados, tais como o. grupo nitro, por exemplo, benzoílo, toloílo, xiloilo, naftoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo e nitronaftoílo; ou um grupo areno-sulfonilo comportando eventualmente substituintes apropriados, tais como átomos de halogêneo, por exemplo, benzeno-sulfonilo, tolueno-sulfonilo, xileno-sulfonilo,

-10naftaleno-sulfonilo, fluorobenzeno-sulfonilo, clorobenzeno-sulfonilo, bromobenzeno-sulfonilo e iodobenzeno-sulfonilo.

Os exemplos de grupos acilo alifãticos contendo como substituinte um grupo aromático incluem os grupos aralcanoílo inferior comportando eventualmente um ou mais substituintes, tais como os grupos alcoxi inferior ou tri-halogeno-alquilo inferior, por exemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo,

2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo e 2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo.

Os grupos acilo a que se dã maior preferência entre os grupos acilo anteriormente mencionados são os grupos alcanoílo C-^-C^ contendo eventualmente um grupo carboxi, cicloalcoxi(C^-Cg)- alcanoílo C^-C^, contendo dois grupos alquilo C^-C^ no grupo cicloalquilo, grupos camforsulfonilo, grupos carboxialquil(Ci-C^) -carbamoílo, trialquil(C^-C^) -qililalcoxi(C-^-G^) -carbonilalquiKC-^-C^j-carbamoílo, grupos benzoílo comportando eventualmente como substituinte(s) um ou dois grupos nitro, grupos benzeno-sulfonilo tendo um átomo de halogéneo ou um grupo fenil-alcanoílo C^-C^ contendo um grupo alcoxi C^-C^ e grupos tri-halogenoalquilo C^-G^. Entre estes grupoa, os grupos mais preferidos são, por exemplo, os grupos acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, camforsulfonilo, benzoílo, nitrobenzoílo, nitrobenzoílo, iodobenzeno-sulfonilo e 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo.

ζΖ

-ΗOs exemplos preferidos de grupos heterocíclicos com anel pentagonal ou hexanol que contém átomos de azoto, enxofre e/ou oxigénio incluem os grupos pirrolilo e tetra-hidrofurilo.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I incluem sais aceitáveis em farmácia não tóxicos convencionais, tais como os sais de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, um sal de um metal alcalino tal como um sal de sódio ou um sal de potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou um sal de magnésio, e um sal de amónio ou um sal de amina, tal como um sal de trietilamina ou um sal de N-benzil-N-metilamina.

No que se refere aos compostos de fórmula geral I da presente invenção estes podem apresentar uma ou mais conformações ou pares estereoisoméricos, tais como os isõmeros õpticos ou os isõmeros geométricos, devido à presença de um átomo de carbono assimétrico e de uma ligação dupla, e estas conformações ou isõmeros são também abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

Irá descrever-se também o agente emulsionante utilizado na presente invenção.

Como agente emulsionante, prefere-se utilizar agentes emulsionantes naturais ou sintéticos aceitáveis em farmácia. Entre estes, podem utilizar-se vários agentes emulsionantes de

origem animal ou vegetal como agentes emulsionantes naturais entre os quais se incluem, por exemplo, lecitina de gema de ovo, lecitina de soja ou os seus produtos de hidrogenação, fosfatodH colina, fosfatidilserina, esfingomielina, goma arábica ou gelatina sem qualquer restrição particular. Podem também utilizar-se agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos, não ionicos ou outros, como agentes emulsionantes sintéticos. Os agentes tensioactivos não iõnicos são particularmente preferidos e os seus exemplos típicos incluem os agentes tensioactivos do tipo óleo de rícino, preferencialmente, o HCO (óleo de rícino endurecido com polietileno) e com maior preferência, HCO-60, HCO-50 e HCO-40 (marca registada, preparado por Nikko Chemicals Co., respectivamente) tendo em vista um longo período de armazenagem. Além dos exemplos citados anteriormente, podem também utilizar-se derivados de ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano tais como o polissorbato 80, derivados de ésteres de ácidos gordos da glicerina, tais como monocaprilato de glicerina e derivados de ésteres de ácidos gordos e polioxietileno, tais como o monoestearato de polioxietileno 40, mono ou diglicéridos de ácidos gordos de cadeia média (por exemplo, mono ou diglicéridos de ácidos gordos com 6 a 12 átomos de carbono, tais como os monoglicéridos do ãcido caprílico, diglicéridos do ácido caprílico e diglicéridos do ãcido caprónico) e glicêridos polioxietilados, tais como os glicêridos do ácido oleico polioxietilados.

-13->

Os agentes emulsionantes referidos anteriormente, são utilizados como agentes emulsionantes primários e a utilização eventual de um agente emulsionante auxiliar está também incluída no âmbito da presente invenção. Não existe restrição particular para todas as espécies de agentes emulsionantes auxiliares e os seus exemplos típicos, incluem nomeadamente, o colesterol, agar, hidróxido de magnésio, metilcelulose ou pectina. Para ambos os agentes, emulsionante primário e agente emulsionante auxiliar, cada um dos tipos de agentes emulsionantes exemplificados pode utilizar-se em associação, respectivamente.

Em relação ao componente da fase oleosa utilizado na presente invenção, todos aqueles componentes aceitáveis em farmácia podem utilizar-se e os seus exemplos típicos incluem, mas não estão limitados a, óleos vegetais, (por exemplo, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, azeite, óleo de açafrão, óleo de milho, óleo de semente de colza, óleo de amendoim, etc.); triglicéridos de ácido gordo de cadeia média (por exemplo, triglicéridos de um ácido gordo com 6 a 12 átomos de carbono, (por exemplo, do ácido caprílico, ácido caprónico ou do ácido lãurico), tais como Panasate 800, 810, 1000, 1200, preparados por Nippon Yushi Co.); hidrocarbonetos líquidos (por exemplo parafina líquida, esqualeno e esqualano), que podem ser utilizados em associação.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm os componentes citados anteriormente. Em particular, pode preparar-se uma emulsão fina do modo descrito a seguir nos exemplos típicos no caso da utilização de lecitina de gema de ovo, como agente emulsionante e utilizando o õleo de soja como componente da fase oleosa, de tal modo que se obtêm composições farmacêuticas muito estáveis contendo o composto de fórmula geral I.

Por outro lado, no caso da preparação de composições farmacêuticas sob a forma de solução num dissolvente orgânico, de acordo com a presente invenção, podem-se utilizar quaisquer dos dissolventes orgânicos desde que estes dissolvam o composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável em farmácia, sendo o mais preferido o etanol, Neste caso, o agente emulsionante preferido pode incluir um óleo de rícino endurecido com polioxietileno, tal como HCO-60, ou um agente emulsionante sintético, tal como os glicéridos polioxietilados, (por exemplo, glicéridos do ácido oleico polioxietilados).

Como componente para a fase oleosa preferida, pode mencionar-se os triglicéridos de ácido gordo de cadeia média.

Neste caso, o composto de fórmula geral I é dissolvido numa mistura de dissolventes que contém um dissolvente orgânico e um triglicerido de ácido gordo de cadeia média ou dissolve-se primeiro um composto de fórmula geral I num dissolvente orgânico

a que se adiciona o triglicêrido de ácido gordo de cadeia média, juntando-se depois o agente emulsionante e misturando-se até à obtenção da homogeneidade. Pretende-se para o agente emulsionante sintético que o triglicêrido de ácido gordo de cadeia média forme uma emulsão em contacto com uma solução digestiva para melhorar a absorçao do composto de fórmula geral I. Os triglicéridos de ácido gordo de cadeia média têm excelente solubilidade para o composto de fórmula geral I quando se comparam com os triglicéridos de ácido gordo de cadeia longa (por exemplo, azeite), mas não são miscíveis com o agente emulsionante sintético e não podem proporcionar uma solução farmacêutica homogénea. Tendo em vista o que se referiu anteriormente, utiliza-se conjuntamente um dissolvente orgânico, sendo particularmente preferido o etanol, para permitir que o triglicêrido de ácido gordo de cadeia média e o agente emulsionante sintético se misturem homogeneamente e reduzir a viscosidade da solução total, facilitando a administração (fácil usabilidade) da composição farmacêutica.

Além dos componentes descritos anteriormente, podem utilizar-se conjuntamente agentes que controlam a pressão osmótica que corresponde à parte do organismo em que se aplica a composição, estando este aspecto também abrangido pelo âmbito da presente invenção. Estes agentes controladores da pressão osmótica podem incluir, por exemplo, um álcool de açúcar tal como a glicerina, sorbitol, inositol, xilitol e manitol. Se for necessário, pode também misturar-se, agentes anti-sépticos (por

exemplo, cloreto de benzalcónio, vários tipos de paraoxibenzoatos, cloreto de benzetónio e clorobutanol).

Como referido anteriormente, as composições da presente invenção são composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula geral I, o agente emulsionante e o componente de fase oleosa como componentes essenciais e o teor de cada um destes componentes essenciais deverá agora ser explicado. Vantajosamente o teor do composto de fórmula geral I será fixado de acordo com o sítio em que se deseja aplicar a composição. 0 teor recomendado situa-se entre 0,05 e 50 mg/ml para injecção endovenosa, entre 1 e 50 mg/ml para injecção intramuscular, entre 0,1 e 50 mg/ml para gotas oculares e entre 0,1 e 50 mg/ml para administração oral. Pode diluir-se o componente em meios aquosos por exemplo, ãgua, solução fisiológica de cloreto de sódio, solução de glucose injectável, sumo de frutos ou leite, de acordo com a administração a que a composição se destina, de modo que a concentração seja inferior aos valores indicados anteriormente.

Não existe restrição especial para a relação de mistura do componente fase oleosa nestas composições farmacêuticas mas prefere-se que o componente fase oleosa se misture na composição sob a forma de emulsão numa proporção compreendida entre 5 7 e 50 7, de preferência entre 5 7 e 20 7 (p/p).

-17Também para o teor do agente emulsionante, no caso de uma composição injectável ou gotas oculares, prefere-se um valor compreendido 0,5 e 50 partes em peso, com maior preferência entre 1 e 30 partes em peso e, ainda com maior preferência entre 2 e 20 partes em peso com base em 100 partes de peso do componente fase oleosa utilizado.

No caso de uma composição oral, utilizam-se 10 a 400 partes, de preferência 50 a 200 partes em peso e com maior preferência 80 a 120 partes em peso, tendo como base 100 partes de peso dos componentes da fase oleosa.

Também, no caso de uma composição sob a forma de solução num dissolvente orgânico a quantidade de dissolvente orgânico utilizado deve situar-se entre 0,002 e 2 ml, de preferencia entre 0,01 e 1 ml e com particular preferência entre 0,02 e 0,5 ml relativamente a 1 mg de composto de formula geral I.

Podem também obter-se composições farmacêuticas quando os compostos descritos nos documentos referidos em seguida são utilizados, tais como na patente de invenção europeia EP-A-353678, pedido de patente de invenção japonesa NQ HEI 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262, patente de invenção europeia EP-A-413532, PCT/JP91/00314, pedido de patente de invenção britânica NQ 9012963.6, pedido de patente de invenção britânica NQ 9014136.7, pedido de patente de invenção britânica NQ 9014681.2,

pedido de patente de invenção britânica NQ 9014880.0, pedido de patente de invenção britânica NQ 9014881.8, pedido de patente de invenção britânica NQ 9015098.8, pedido de patente de invenção britânica N2 9016115.9, pedido de patente de invenção britânica N2 9016693.5, patentes de invenção europeias EP-A-323865,

EP-A-349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317,

EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400,

EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428565, EP-A-356399, EP-A-402931 e EP-A-427680 e na patente de invenção britânica GB 2225576A.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Composto de fórmula geral I na qual :

R_p ^R2’ ^R8 ^{e R}23 apresentam, cada um, um átomo de hidrogénio;

Ry e Rg representam, cada um, um grupo hidroxi;

^R10 representa um grupo alilo;

R₁₄, K.

grupo metilo;

16’ 17’ ±8’ ^R19 ^e ^22 ^reP^resentam> cada um, um

R2Q representa (R^Oa’ ^^tomo he hidrogénio) e ^reP^{resenta um} grupo metoxi;

I<2p representa (R^la’ ^^tomo he hidrogénio) e ^reP^{resenta um} grupo hidroxi;

X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio, n representa 2;

R^ e R^ formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono vizinhos aos quais estão ligados;

R5 e Rg formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono vizinhos aos quais estão ligados;

e os símbolos representados pelas linhas a cheio e pelas linhas a tracejado representam uma ligação dupla, sendo utilizados numa forma livre. 0 composto apresenta uma excelente actividade imwnns supressora e é referido aqui por EK506.

Mistura-se 0,5 g de FK506 com 200 g de óleo de soja e 24 g de lecitina de gema de ovo e aquece-se a cerca de 80° C para se obter uma solução homogénea.

EXEMPLO 2

Adiciona-se uma solução aquosa a 2,5 X de glicerina (1,6 litros), sob aquecimento a uma temperatura compreendida entre 70° C e 80° C, à solução homogénea obtida no Exemplo 1 e emulsiona-se por agitação durante 30 minutos a 6000 rotações por minuto, num homomixer TK (fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Japão), enquanto se mantêm a temperatura entre 70° C e 80° C. Em seguida, emulsiona-se a uma temperatura compreendida entre 75° C e 80° C em um homogenizador Manton Gaurin (fabricado por Manton Gaurin Co., -2

EUA) sob uma pressão de 316 kg/cm (4500 psi) e com um numero de passagens de 10 vezes. Após arrefecimento da emulsão até à temperatura ambiente, adicionou-se água destilada para perfazer a quantidade total de 2 litros.

EXEMPLO 3

Após a agitação de 0,5 g de FK506 em 100 ml de uma emulsão gorda comercial para injecçao endovenosa (nome comercial, Intralipid 10 X; fabricado por Ohtsuka Seiyaku) durante uma noite à temperatura ambiente filtra-se por um filtro de 0,45 ytm de Milipore Co. para se obter uma emulsão gorda para injecção endovenosa contendo FK506 na concentração de 0,293 mg/ml.

-21EXEMPLO 4

Depois de preparar uma solução (exemplo de comparação), suspensão (exemplo de comparação) e emulsão (Exemplo 3) comparam-se relativamente â sua transferabilidade no olho do rato, obtendo-se os resultados apresentados no Quadro I. Como se mostra no Quadro, a emulsão 3 apresenta execelente transferabilidade no olho do rato e considera-se que a emulsão de acordo com a presente invenção não provoca deposição do componente activo quando em contacto com o líquido corporal. As condições de administração são 5 gotas, cerca de 10 /tl, e os dados apresentados no Quadro I mostram a concentração em cada tecido uma hora após a administração (n = 4, valor médio + desvio padrão).

-2^QUADRO 1

	Solução	Suspensão (dimensão das partículas: 6,5 yjtfn)	Emulsão (emulsão gorda para injecção endovenosa)
Preparação FK506	0,05 mg	1 mg	0,293 mg
HPMC	3,5	3,5	-
D-manitol	-	-	-
Polissorbato 80	10	-	-
Hidrogeno fosfato de sódio	0,184	0,184	-
Di-hidrogenofosfato de sódio	15,47	15,47	-
Ácido fosfórico	0,0032'	0,0032	-
Cloreto de sódio	2,88	2,88	-
Cloreto de benzal-	0,2	0,2
cónio	0,2	0,2	-
Õleo de soja	-	-	100
Lecitina de gema de ovo	-	-	12
Glicerina	-	-	25
Água destilada	até 1 ml	até 1 ml	até 1 ml
Transfera Córnea	192,9+48,5	141,3+21,7	762,8+60,6
bilidade no olho Retina	2,6+ 1,8	2,5+ 0,7	26,2+ 3,2
do rato [ng/líqui Coróide do (g)] cristalino	n. d.	n. d.	1,9+ 0,7

EXEMPLO 5

A emulsão preparada de acordo com o Exemplo 3 contendo FK506 e uma solução preparada por suspensão de 30 mg de FK506 em pó fino em 100 ml de solução fisiológica de cloreto de sódio (suspensão FK506 com partículas de dimensão 10,3ytf<m são administradas por via oral a cada um dos ratos e avalia-se a absorção oral de FK506.

A experiência de absorção ê realizada de acordo com o método seguinte.

Ratos machos, série SD, com oito semanas de idade e 300 g de peso do corpo, privados de alimentos no dia anterior, são fixados na parte posterior e administra-se por via oral e por meio de uma sonda 1 mg/kg, utilizando-se quatro ratos por amostra.

Da aorta femoral ligada a uma cânula, recolhem-se 0,2 ml de sangue a tempos determinados (30 minutos, 1, 2, 4, 8 e 24 horas) e conservam-se as amostras de sangue sob refrigeração e com adição de heparina a 1 Z. Após o descongelamento destas, determina-se a concentração de FK.506 do sangue total através de um imunoensaio ligado a enzima.

Os resultados apresentam-se na Figura 1. Gomo se vê na Figura, verifica-se que, no caso da emulsão da presente invenção, .¾ se obtém uma absorção máxima para FK506 mais rapidamente e com maior concentração no sangue do que a que se obtem com a administração da suspensão.

EXEMPLO 6

FK506 2 mg

HCO-60 100 mg

Etanol 0,2 ml

Triglicérido de ácido de cadeia média atê 1 ml (Migriol 812 (nome comercial) preparada por Huls AG)

EXEMPLO 7

Examina-se a estabilidade durante a armazenagem da composição sob a forma de solução em etanol obtida no Exemplo 6 (Quadro 2).

-25QUADRO 2

FORMA FARMACÊUTICA: composição sob a forma de solução em etanol

N2 DO LOTE: Exemplo 6

PREPARAÇÃO

FK506 2 mg

HCO-60 100 mg

Etanol absoluto 0,2 ml

Triglicérido de ácido gordo de cadeia média para 1 ml

Condições de armazenagem	Percentagem (Z) de FK506
Inicial	? 100,0 (4,87)
80° C 3 dias	89,2
5 dias	84,3
10 dias	75,9 (4,42)
60° C 10 dias	95,3
17 dias	94,2
1 mês	88,8 (4,45)
40° C 1 mês	99,2 (4,77)
3 meses	96,4 (4,54)
energia de activação (kcal/mole)	22,9
Tg_Ok valor previsto à
temperatura de 25° C	4,4 anos

Os valores entre parênteses representam os valores de pH para a solução diluída cerca de 5 vezes com água.

-26Λ»

Como se mostra no Quadro 2, confirma-se que é possível conservar durante um longo período a solução em etanol que se obteve de acordo com o Exemplo 6.

EXEMPLO 8

FK506 2 mg

Glicérido de ãcido oleico 420 mg polioxietilado (labrafil, M1944CS nome comercial, fabricado por Gatte fassé Co.)

Glicérido de ãcido gordo de cadeia média 400 mg

Etanol até 1 ml

Prepara-se uma composição, contendo os componentes mencionados supra, capaz de formar uma emulsão após a aplicação, de acordo com um método convencional.

EXEMPLO 9

FK506

Monoglicérido do ãcido caprílico mg

0,2 ml

-27Triglicêrido de ácido gordo de cadeia média 0,6 ml

Etanol até 1 ml

Prepara-se uma composição, contendo os componentes indicados supra, capaz de formar uma emulsão após o uso, de acordo com um método convencional.

EFEITO DA INVENÇÃO

Como as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção não originam cristalização dos componentes activos quando contactam com os líquidos corporais, confirmou-se que as referidas composições apresentam excelentes biodisponibilidades e estabilidade. Além disso, as composições de acordo com a presente invenção têm ainda a vantagem de serem agradáveis ao paladar de crianças, sendo fácil o ajustamento da dosagem.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, devido à actividade farmacológica dos compostos tricíclicos de fórmula geral I, são utilizáveis para o tratamento e prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunológico, tais como as transplantações de órgãos e tecidos tais como o coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestino delgado, membros, músculo, nervos, etc.; as doenças devidas a transplantação de medula óssea causadas no hospedeiro; doenças de

auto-imunidade como a artrite reumatóide, o lupus eritematoso sistémico, a tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes de tipo I, etc.; e ainda doenças infecciosas provocadas por microrganismos patogénicos.

Além disso, os compostos tricíclicos de fórmula geral I são também úteis para o tratamento e profilaxia de doenças inflamatória e hiperprolíferantes da pele e manifestações cutâneas de doenças ligadas ao sistema imunológico, como a psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto e também dermatites eczematosas, seborreias, Lichen planus, pênfigo, penfigóide boihoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculites, eritemas, eosinofilias cutâneas, Lupus eritematoso, acne e Alopecia areata; varias doenças do olho como as doenças de autoimunidade, etc., (por exemplo, queratoconjuntivite, conjutivite vernal, uveite associada à doença de Behcet, queratite, queratite herpética, córnea cónica, distrofia epitelial da córnea, leucoma córneo, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, esclerite grave, oftalmopatia, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, etc.); doenças obstructivas das vias aéreas, que incluem a asma (por exemplo, a bronquite asmática, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca e asma dos pós), particularmente asma crónica ou inveterada (por exemplo, asma tardia e hiperactividade das vias aéreas), bronquite, etc.; inflamações das mucosas e dos vasos sanguíneos, tais como a úlcera gástrica, os danos vasculares causados por doenças esquémicas e trombose, doença esqué-29/y mica do intestino, doença inflamatória do intestino, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas a queimaduras, doenças mediadas por leucotrieno B^; inflamações intestinais e alergias como a doença Coelica, proctite, gastroentrite eosinófila mastocitose, doença de Crohn e colite ulcerosa; doenças alérgicas provenientes da alimentação com manifestações sintomáticas remotas do trato gastrointestinal, por exemplo, enxaqueca, renite e eczema; doenças renais como a nefrite interesticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémica-hemolítica e nefropatia diabética; doenças nervosas como a miosite múltipla, síndrome de Guillian-Barré, doença de Ménière e radiculopatia; doenças endócrinas como o hipertiroidismo e a doença de Basedow; doenças hemáticas como a aplasia dos glóbulos vermelhos, anemia aplástica, anemia hipoplãstica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose e aneritroplasia; doenças ósseas como a osteoporose; doenças respiratórias como a sarcoidose, pulmão fibróide e pneumonia interesticial idiopática; doenças cutãneas como dermatomiosite, leucodermia vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade alérgica â luz e linfoma cutâneo de células T; doenças circulatórias como a arterioesclerose, ateroesclerose, síndrome aortite, poliarterite nodosa, e miocardose; doenças do colagénio tais como esclerodermia, granuloma de Wegener e síndrome de Sjogren; adipose; fasciite eosinófila; doença perio.dontal como as lesões da gengiva, periodontium, osso alveolar, substância óssea dentis; síndrome nefrótica como a glomerulonefrite; alopecia masculina e alopecia senil; distrofia

-30muscular; síndrome de Sezary e Piodermia; doenças induzidas pelo oxigénio activo, por exemplo, lesões orgânicas, tais como as lesões de órgãos com reperfusão isquémica (por exemplo, coração, fígado, rim, trato digestivo), que ocorrem no período de resguardo, nas transplantações ou doenças isquémicas (trombose, enfarte cardíaco); doenças intestinais como o choque por endotoxinas, colite pseudomembranosa, colite provocada por fármacos ou radiações; doenças renais como a insuficiência renal isquémica aguda, insuficiência renal crónica; doenças pulmonares como a toxinose provocada por oxigénio do pulmão ou fármaco (por exemplo, paracort, bleomicinas), cancro do pulmão, enfisema pulmonar; doenças oculares como as cataratas, siderose, retinite, pigmentosa, degeneração macular senil, escaras do corpo vítreo, queimaduras da córnea provocadas por substâncias alcalinas; dermatites, tais como o eritema multiforme, dermatite bolhosa de I A linear,

S dermatite provocada pelo cimento; e outras tais como gengivite, periodontite, sepsia, pancreatite, doenças provocadas pela poluição do ambiente (por exemplo, poluição do ar), idade, carcinogénese, metastase de carcinoma, hipobaropatia, doenças causadas por histamina ou libertação de leucotrieno C^, etc..

Além disso, os compostos tricíclicos de fórmula geral I apresentam actividade de regeneração hepática e/ou actividades que estimulam a hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos.

Portanto, são úteis para o tratamento e prevenção de doenças hepáticas, tais como as doenças imunogénicas (por exemplo, doença

hepática autoimune crónica como o grupo de doenças que inclui hepatite autoimune, cirrose biliar primária e colangite esclerosante), ressecção hepática parcial, necrose hepática aguda (por exemplo, a necrose causada por toxinas, hepatite virai, choque ou anoxia), hepatite de vírus B, hepatite não-A/não-B, cirrose e insuficiência hepática como a insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática tardia, e insuficiência hepática aguda-crónica (insuficiência hepática aguda em situações de doença hepática crónica).

I

Além disso, os compostos tricíclicos de fórmula geral I são utilizáveis para diversas doenças devido à sua util actividade farmacêutica, tal como o aumento da actividade do efeito quimioterapêutico, prevenção ou tratamento de infecções por citomegalovírus, a actividade anti-inflamatória, etc..

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas sob a forma de solução orgânica ou de emulsão do tipo 0/A contendo, como ingrediente activo, um composto tricíclico de fõr mula geral /-33- (I)

5“1· na qual /

os pares vicinais R^ e R^> Rg e R^ e R^ e Rg represen tam ou formam, cada um, independentamente, dois átomos de hidrogénio vicinais ou uma segunda ligação en tre os átomos de carbono adjacentes aos quais se en contram ligados, respectivamente; e adicionalmente aos significados definidos antes;

R₂ representa um grupo alquilo;

R₇ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi eventualmente protegido ou alquiloxi ou R·? e R-, , considerados conjuntamente, representam um gru/ -34

R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando, eventualmente, um ou mais grupo (s) hidroxi como substituinte(s), alcenilo compor tando, eventualmente, um ou mais grupo(s) hidroxi como substituinte(s) ou alquilo comportando como substituinte um grupo oxo;

X representa um grupo oxo, (átomo de hidrogénio, grupo hidroxi), (átomo de hidrogénio, átomo de hidrogénio) ou -CH2⁰-;

Y representa um grupo oxo, (átomo de hidrogénio, grupo hidroxi), (átomo de hidrogénio, átomo de hidrogénio) ou um grupo de fórmula geral -N-NR-^R.^ ou -N-OR^g. em que R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo, arilo ou tosilo;

^R13' ^R14' ^R15' ^R1o' ^R17' ^R18' ^R19' ^R22 ^{e R}23 ^rsprsentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo;

R_2q e R_o^ representam, cada um, independentemente, um grupo oxo ou (R_2Qa, átomo de hidrogénio) ou (^R21a' ^⁰¹¹¹⁰ áe hidrogénio), respectivamente, em /-35.,.....

que R^,Q_a e ^R21a ^reP^resentam, cada um, independente mente um grupo hidroxi, alcoxi ou OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ ou R₂i_a representa um grupo hidro xi protegido; podendo adicionalmente R„_n e R_, representarem, considerados conjuntamente, átomos de oxigénio em um núcleo epõxido; n representa um número inteiro de 1 a 3; e adicionalmente aos significados definidos antes;

Y, e &23' considerados conjuntamente com os átomos de carbono a que estão ligados, representam um núcleo heterocíclico pentagonal ou hexagonal. eventualmente saturado que comporta um átomo de azo to, enxofre ou oxigénio e um ou mais grupo(s) esco Ihido(s) entre grupos alquilo comportando, eventual mente, um ou mais grupo(s) hidroxi como substituinte(s), hidroxi, alquiloxi, benzilo ou -CH₂Se{C_gH₅);

ou um seu sal aceitável em farmácia, com acção imunossupressora, caracterizado pelo facto;

(a) de se misturar o composto tricíclico ou um seu sal com um agente emulsionante e um óleo aceitáveis em farmácia; ou (b) de se dissolver o composto tricíclico ou um seu sal, o agente emulsionante e o óleo aceitáveis em farmácia em um dis solvente orgânico também aceitável em farmácia; e f -³⁶«.«·» (c) de se adicionar um meio aquoso à suspensão obtida em (a) ou à solução orgânica obtida em (b) ;

podendo a quantidade de ingrediente activo variar entre 0,05 e 50 mg/ml.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se obter uma emulsão do tipo óleo em ãgua contendo a suspensão preparada em (a).

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado pelo facto de se utilizar como agente emulsionante aceita vel em farmácia um agente emulsionante natural.

4. - Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, ca racterizado pelo facto de se utilizar como fase oleosa aceitável em farmácia um óleo vegetal.

>

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter uma solução orgânica contendo a suspensão preparada em (a).

6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar como fase oleosa aceitável em farmácia um triglicerido de um ácido gordo de cadeia média.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto ds se obter uma emulsão do tipo óleo em ãgua contendo a solução orgânica preparada em (b).

8. - Processo de acordo com as reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo facto de se utilizar como dissolvente orgânico aceitável em farmácia o etanol.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente emulsionante aceitável em farmácia um agente emulsionante de síntese.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente emulsionante de sín tese o glicerido poli(oxietilado).

11. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto tricíclico de fórmula geral I na qual os pares vicinais Rg e eR- e R_g formam, cada um, independentemente, uma se gunda ligação entre os átomos de carbono a que estão ligados;

Rg e Rg3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio; R_g representa um grupo hidroxi; R-^θ representa um grupo metilo, etilo, propilo ou alilo; X representa (átomo de hi

-38drogénio, átomo de hidrogénio) ou um grupo oxo; Y representa um

R.

grupo oxo; cada um dos símbolos , R^^, ^R16' ^R17' ^R18 ’ e R^2 representa um grupo metilo; ^{e R}21 ^reP^resentam' cada um, independentemente, (^R20a' átomo de hidrogénio) ou (^R2ia' átomo de hidrogénio) em que R20a ^{e R}21a ^reP^resentam' respectiva mente, um grupo hidroxi ou alquiloxi ou R2ia ^reP^{resenta um}po hidroxi protegido; e n representa o número inteiro 1 ou 2 .

12.- Processo de acordo com’as reivindicações 1 a 11, caracterízado pelo facto de se utilizar um composto tricíclico de fórmula geral I na qual R_, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi eventualmente protegido; X representa um gru po oxo; R₂Qa ^reP^{resenta 11111} grupo metoxi e R₂i_a representa um grupo hidroxi eventualmente protegido.

13.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterízado pelo facto de se utilizar como composto tricíclico de fórmula geral I a 17-alil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 4 9

27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo(22,3,1,0 * )octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona ou a 17-etil-l,14-di-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclo-hexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo

4 9 (22_<3«l*O * )octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.