KR20000057242A

KR20000057242A - 의약 조성물

Info

Publication number: KR20000057242A
Application number: KR1019990704614A
Authority: KR
Inventors: 하타다케히사; 도쿠나가유지; 시모조후미오; 기무라스미히사; 히로세다케오; 우에다사토시
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2000-09-15
Also published as: ATE367150T1; TW426516B; AR008927A1; CN1149979C; AU726451B2; RU2197226C2; HUP0000587A1; EP0943327B1; DE69737936T2; DE69737936D1; HU228680B1; AU5136998A; CA2274485C; ZA9710927B; EP0943327A4; HUP0000587A3; ES2286835T3; CN1245424A; US6346537B1; JP4284706B2

Abstract

물에 난용성의 약물, 계면활성제 및 고형기제를 함유하고, 우수한 용출특성과 경구 흡수성을 갖는 의약 조성물을 제공한다.

Description

의약 조성물{Medicinal composition}

물에 난용성인 약물 제제, 특히 경구제제를 제공함에 있어서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체와 약물을 고용화(固溶化)한 고체 분산체를 조제하는 것이 행하여지고 있으며, 예를 들어 우수한 면역 억제 작용이 잘 알려져 있고, 물에 대해서 난용성인 하기 FK506(또는 FR-900506)에 대해서도 마찬가지로, 그와 같은 고체 분산체가 제공되고 있다(특개소 62-277321호).

일반명 : 타크롤리무스

화학명 : 17-알릴-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온

그러나, 그들 고체 분산체의 경구 흡수성은 약간 변화하는 경향이 있다고 일컬어지고 있다. 본 발명의 발명자들은 예의 연구의 결과, 물에 난용성인 약물(난수용성 약물)이라도, 우수한 용출 특성이나 높은 흡수 및/또는 변화가 적은 흡수성 등과 같은 우수한 특성을 갖는 의약 조성물을 발명함에 이르렀다.

본 발명은, 난수용성 약물, 계면활성제 및 고형기제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것으로, 매우 우수한 용출 특성이나 경구 흡수성 등을 갖는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 의료 분야에서 이용된다.

도 1은, 패들법에 의한 용출시험의 결과를 도시한 도면이다.

본 발명은, 난수용성 약물, 계면활성제 및 고형기제를 함유하는 의약 조성물과 그 제조 방법을 발명의 요지로 한다. 이하에 상세히 설명한다.

본원의 의약 조성물에 있어서 적용할 수 있는 「난수용성 약물」이란, 물에 대해서 난용성인 약물이라면 좋고, 예를 들어 상기 FK506를 대표 화합물로 하는 하기 트리시클로화합물 (Ⅰ) 또는 의약으로서 허용되는 그의 염을 들 수 있다.

(식중, R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶의 인접하는 각각의 쌍은, 각각 독립적으로,

a) 2개의 인접하는 수소원자를 나타내거나, 또는

b) 결합하고 있는 탄소원자와의 사이에서 또하나의 결합을 형성할 수 있고, 더욱이 R²는 알킬기일 수 있으며,

R⁷은 수소원자, 히드록시기, 보호된 히드록시기, 또는 알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R¹과 같이 되어 옥소기를 나타낼 수 있고,

R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소원자, 히드록시기를,

R¹⁰은 수소원자, 알킬기, 1 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬기, 알케닐기, 1 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알케닐기, 또는 옥소기에 의해 치환된 알킬기를,

X는 옥소기, (수소원자, 히드록시기), (수소원자, 수소원자), 또는 식 -CH₂O-로 표시되는 기를,

Y는 옥소기, (수소원자, 히드록시기), (수소원자, 수소원자), 또는 식 N-NR¹¹R¹²또는 N-OR¹³으로 표시되는 기를,

R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 토실기를,

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²²및 R²³은 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를,

R²⁰및 R²¹은 독립적으로 옥소기, 또는 각각 독립적으로 (R²⁰a, 수소원자) 및 (R²¹a, 수소원자)일 수 있고, R²⁰a 및 R²¹a는 독립적으로 히드록시기, 알킬옥시기, 또는, 식 OCH₂OCH₂CH₂OCH₃로 표시되는 기, 또는 R²¹a는 보호된 히드록시기를 나타내고, 또한 R²⁰a 및 R²¹a는 다같이 에폭시드환중의 산소원자를 나타낼 수 있으며,

n은 1 또는 2을 나타낸다.

상기의 의미에 덧붙여, 또한 Y, R¹⁰및 R²³은 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 다같이 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원환으로 이루어지는 질소원자, 황원자 및/또는 산소원자를 함유하는 복소환기를 나타낼 수 있거나, 그 복소환기는 알킬기, 히드록시기, 1 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬기, 알킬옥시기, 벤질기 및 식 -CH₂Se(C₆H₅)로 표시되는 기 중에서 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환될 수 있다).

화합물(Ⅰ) 또는 의약으로서 허용되는 그의 염은, 면역 억제 작용을 갖는 물질로서 공지되어 있고(특개소 61-148181호 공보, 유럽특허공개 제0323042호 참조), 특히 FK506는, 심장, 간장, 신장, 골수, 피부, 각막, 폐장, 췌장, 소장, 근, 신경, 사지 등의 장기 이식에 있어서의 거절 반응이나 각종 자기 면역 질환의 치료·예방 등에 있어서의 이용이 이루어지고 있다.

상기화합물(Ⅰ)과 의약적으로 허용되는 그의 염은, 상기의 2 개의 특허 공보에 개시된 것과 동일한 방법으로 얻을 수 있다. 특히, 스트렙토미세스·쓰쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) No. 9993(FERM BP-927 호)이나 또는 스트렙토미세스·하이그로스코피커스·서브스페시스·야쿠시마엔시스 (Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis) No. 7238 (FERM BP-928 호)의 배양에 의해 제조된 트리시클로화합물은 FR-900506, FR-900520, FR-900523, FR-900525로 번호가 붙여져 있다(특개소 61-148181호).

우선 일반식(Ⅰ)에 있어서 사용되고 있는 각 정의 및 그 구체예, 및 그 바람직한 실시 형태를 이하 상세히 설명한다.

「저급」이란, 특별히 지시가 없으면, 탄소원자 1∼6 개를 갖는 기를 의미하는 것으로 한다.

「알킬기」의 바람직한 예로서는, 직쇄 또는 분지쇄 지방족탄화수소 잔기를 들 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등의 저급알킬기를 들 수 있다.「알케닐기」의 바람직한 예로서는, 1 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족탄화수소 잔기를 들 수 있고, 예를 들어 비닐, 프로페닐(알릴 등), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐 등의 저급알케닐기를 들 수 있다.

「아릴기」의 바람직한 예로서는, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프틸 등을 들 수 있다.

「보호된 히드록시기」에 있어서의 적합한 보호기로서는, 예를 들어 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등의 저급알킬티오메틸기와 같은 1-(저급알킬티오) (저급)알킬기, 더욱 바람직한 것으로서 C₁∼C₄알킬티오메틸기, 가장 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기:

예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 삼급부틸-디메틸실릴, 트리삼급부틸실릴 등의 트리(저급)알킬실릴, 예를 들어 메틸-디페닐실릴, 에틸-디페닐실릴, 프로필-디페닐실릴, 삼급부틸-디페닐실릴 등의 저급알킬-디아릴실릴 등과 같은 트리치환실릴기, 보다 바람직한 것으로서 트리(C₁∼C₄)알킬실릴기 및 C₁∼C₄알킬디페닐실릴기, 가장 바람직한 것으로서 삼급부틸-디메틸실릴기 및 삼급부틸-디페닐실릴기:

카르본산, 설폰산 및 카르바민산으로부터 유도되는 지방족아실기, 방향족아실기 및 방향족기로 치환된 지방족아실기와 같은 아실기: 등을 들 수 있다.

지방족아실기로서는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카르복시아세틸, 카르복시프로피오닐, 카르복시부티릴, 카르복시헥사노일 등의 카르복시와 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 가질 수 있는 저급알카노일기, 예를 들어 시클로프로필옥시아세틸, 시클로부틸옥시프로피오닐, 시클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등의, 저급알킬과 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 가질 수 있는 시클로(저급)알콕시(저급)알카노일기, 캄파설포닐기, 예를 들어 카르복시메틸카르바모일, 카르복시에틸카르바모일, 카르복시프로필카르바모일, 카르복시부틸카르바모일, 카르복시펜틸카르바모일, 카르복시헥실카르바모일 등의 카르복시(저급)알킬카르바모일기, 또는 예를 들어 트리메틸실릴메톡시카르보닐에틸카르바모일, 트리메틸실릭메톡시카르보닐에틸카르바모일, 트리에틸실릴에톡시카르보닐프로필카르바모일, 삼급부틸디메틸실릴에톡시카르보닐프로필카르바모일, 트리메틸실릴프로폭시카르보닐부틸카르바모일기 등의 트리(저급)알킬실릴(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬카르바모일기 등의 보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일기 등과 같은 카르복시 또는 보호된 카르복시와 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 갖는 저급알킬카르바모일기 등을 들 수 있다.

방향족아실기로서는, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등의 니트로와 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 가질 수 있는 아로일기, 예를 들어 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프타렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요도벤젠설포닐 등의 할로겐과 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 가질 수 있는 아렌설포닐기 등을 들 수 있다.

방향족기로 치환된 지방족아실기로서는, 예를 들어 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등의 저급알콕시 및 트리할로(저급)알킬과 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 가질 수 있는 아르(저급)알카노일기 등을 들 수 있다.

상기 아실기중, 보다 바람직한 아실기로서는, 카르복시를 가질 수 있는 C₁∼C₄알카노일기, 시클로알킬부분에 (C₁∼C₄)알킬을 2 개 갖는 시클로(C₅∼C₆)알킬옥시(C₁∼C₄)알카노일기, 캄파설포닐기, 카르복시(C₁∼C₄)알킬카르바모일기, 트리(C₁∼C₄)알킬실릴(C₁∼C₄)알콕시카르보닐(C₁∼C₄)알킬카르바모일기, 니트로기를 1개 또는 2 개 가질 수 있는 벤조일기, 할로겐을 갖는 벤젠설포닐기, C₁∼C₄알콕시와 트리할로(C₁∼C₄)알킬을 갖는 페닐(C₁∼C₄)알카노일기를 들 수 있으며, 그들중에서 가장 바람직한 것으로서는, 아세틸, 카로복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄파설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸을 들 수 있다.

「5원 또는 6원환으로 이루어지는 질소원자, 황원자 및/또는 산소원자를 함유하는 복소환기」의 바람직한 예로서는, 피롤릴기, 테트라히드로푸릴기 등을 들 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 의약적으로 허용되는 염으로서는 무독의, 의약으로서 허용되는 관용의 염으로, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염, 암모늄염, 예를 들어 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등의 아민염과 같은 무기 또는 유기염기의 염을 들 수 있다.

화합물(Ⅰ)에 있어서는, 컨포머(conformer) 또는 부제 탄소원자 및 이중 결합에 기인하는 광학 이성체 및 기하 이성체와 같은 한 쌍 이상의 입체 이성체가 존재하는 경우가 있으며, 그와 같은 컨포머 또는 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.

화합물(Ⅰ) 및 그의 염은 용매화물을 형성할 수 있지만, 그 경우도 본 발명의 범위에 포함된다(바람직한 용매화물로서는, 수화물 및 에탄올레이트를 들 수 있다.

트리시클로화합물(Ⅰ)의 보다 바람직한 것은, R³및 R⁴, R⁵및 R⁶의 인접하는 각각의 쌍이 그들이 결합하는 탄소원자와의 사이에 형성된 또하나의 결합을 형성하고 있으며, R⁸과 R²³은 독립적으로 수소원자, R⁹는 히드록시기, R¹⁰은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴기, X는 (수소원자, 수소원자) 또는 옥소기, Y는 옥소기, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹와 R²²는 각각 메틸기, R²⁰과 R²¹은 독립적으로 (R²⁰a, 수소원자) 또는(R²¹a, 수소원자), (단, R²⁰a와 R²¹a는 각각 히드록시기 또는 알콕시기, 또는 R²¹a는 보호된 히드록시기), n은 1 또는 2로 표시되는 화합물이다. FK506은 트리시클로화합물(Ⅰ)중에서 가장 바람직한 화합물이지만, 그 외에 바람직한 예로서, 하기의 것을 들 수 있다.

1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,17,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9] 옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1,14-디히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

17-알릴-1,14-디히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-12-[2-[4-(3,5-디니트로벤조일옥시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸비닐]-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

17-알릴-12-[2-[4-[(-)-2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세톡시]-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸비닐]-1,14-디히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온,

17-에틸-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(FR900520), 및

17-에틸-1,14,20-트리히드록시-12-[2-(3,4-디히드록시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온.

또한, 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 난수용성 약물의 다른 예로서는, 하기 요소 유도체(Ⅱ) 및 그 의약으로서 허용되는 염을 들 수 있다.

(식중, R²⁴는 할로겐, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 저급알콕시 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 아릴,

R²⁵는 수소; 알킬; 시클로알킬; 또는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알케닐, 복소환기 또는 할로겐, 히드록시 및 저급알콕시 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아릴로 치환된 저급알킬:

R²⁶은 수소, 저급알킬 또는 할로겐, 니트로, 아미노 또는 저급알킬아미노로 치환될 수 있는 아릴,

R²⁷은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴,

R²⁸은 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 아릴,

A는 단결합 또는 저급알킬렌,

Z는 O, S 또는 NH, 를 각각 의미한다)

상기 요소 유도체(Ⅱ)의 일반식에 있어서 사용되는 여러 정의 및 그 바람직한 구체예를 이하 설명한다.

「저급」이란, 특기하지 않는 한, 탄소원자수 1 내지 6 을 의미한다.

「시클로(저급)알킬」에 있어서의 저급 부분이란, 탄소원자수 3 내지 6을 의미한다. 「시클로(저급)알케닐」에 있어서의 저급 부분이란, 탄소원자수 3 내지 6 을 의미한다.

「알킬」에는, 저급알킬 및 고급알킬이 포함된다.

「시클로알킬」에는, 시클로(저급)알킬 및 시클로(고급)알킬이 포함된다.

「저급알킬」및「저급알킬아미노」및「아르(저급)알킬」에 있어서의 저급알킬 부분의 적합한 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼급부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 분지 알킬을 들 수 있고, 그중에서도 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸 또는 이소펜틸이다.

적합한 「시클로(저급)알킬」로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 들 수 있다. 적합한 「시클로(저급)알케닐」로서는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 들 수 있다.

「고급」이란, 특기하지 않는 한, 탄소원자수 7 내지 20 을 의미한다.

적합한 「고급알킬」로서는, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 메틸헵틸, 메틸옥틸, 메틸노닐, 메틸데실, 에틸헵틸, 에틸옥틸, 에틸노닐, 에틸데실 등의 직쇄 또는 분지 알킬을 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 탄소원자 7 내지 10 개를 갖는 것, 가장 바람직한 것은 헵틸 또는 노닐이다.

적합한 「시클로(고급)알킬」로서는, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로트리데실, 시클로테트라데실, 시클로펜타데실, 시클로헥사데실, 시클로헵타데실, 시클로옥타데실, 시클로노나데실, 시클로에이코실을 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 탄소원자 7 내지 10 개를 갖는 것, 가장 바람직한 것은 시클로헵틸이다.

적합한 「저급알콕시」로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 삼급부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지 알콕시를 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 메톡시이다.

적합한 「할로겐」으로서는, 불소, 염소, 브롬 및 옥소를 들 수 있고, 그 중에서도 바람직한 것은 불소 또는 염소이다.

적합한 「아릴」로서는, 페닐, 나프틸, 저급알킬로 치환된 페닐(예를 들어 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐, 디이소프로필페닐 등) 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 페닐 또는 저급알킬로 치환된 페닐이다.

적합한 「저급알킬아미노」로서는, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등의 모노 또는 디(저급알킬)아미노를 들 수 있고, 그 중에서도 바람직한 것은 디메틸아미노이다. 적합한 「아르(저급)알킬」로서는, 페닐(저급)알킬(예를 들어 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등), 벤즈히드릴, 트리틸, 토릴메틸, 크실릴메틸, 메시틸메틸, 쿠메닐메틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 페닐(저급)알킬이고, 가장 바람직한 것은 벤질이다.

적합한 「저급알킬렌」으로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 에틸에틸렌 등의 직쇄 또는 분지 알킬렌을 들 수 있다. R²⁴, R²⁶및 R²⁷에 있어서의 아릴기는, 상기 치환기 1 내지 5 개로 치환될 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1, 2 또는 3 개다.

R²⁵에 있어서의 저급알킬의 치환기로서의 아릴기는, 상기 치환기 1 내지 5 개로 치환될 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1, 2 또는 3 개다.

적합한 「할로겐으로 치환된 아릴」로서는, 클로로페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리클로로페닐 또는 트리플루오로페닐을 들 수 있다.

적합한 「복소환기」로서는, 질소원자, 산소원자 또는 황원자 등의 헤테로원자를 적어도 1 개 갖는 포화 또는 불포화의 단환 또는 다환식 복소환기를 들 수 있다.

상기와 같이 정의한 「복소환기」의 바람직한 예로서는, 질소원자 1 내지 4 개를 갖는 3 내지 8 원, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원의 불포화 복소단환기, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라지닐, 테트라졸릴 등; 질소원자 1 내지 4 개를 갖는 3 내지 8 원, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원의 포화 복소단환기, 예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등; 질소원자 1 내지 5 개를 갖는 불포화 축합복소환기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌릴디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등; 산소원자 1 내지 2 개 및 질소원자 1 내지 3 개를 갖는 3 내지 8 원의 불포화 복소단환기, 예를 들어 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 등; 산소원자 1 내지 2 개 및 질소원자 1 내지 3 개를 갖는 3 내지 8 원의 포화 복소단환기, 예를 들면 모르폴리노, 시드노닐 등; 산소원자 1 내지 2 개 및 질소원자 1 내지 3 개를 갖는 불포화 축합복소환기, 예를 들면 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴 등; 황원자 1 내지 2 개 및 질소원자 1 내지 3 개를 갖는 3 내지 8 원의 불포화 복소단환기, 예를 들어 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 등; 황원자 1 내지 2 개를 갖는 3 내지 8 원의 불포화 복소단환기, 예를 들면 티에닐 등; 황원자 1 내지 2 개 및 질소원자 1 내지 3 개를 갖는 불포화 축합복소환기, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등; 산소원자 1 개를 갖는 3 내지 8 원의 불포화 복소단환기, 예를 들면 푸릴 등; 황원자 1 내지 2 개를 갖는 불포화 축합복소환기, 예를 들어 벤조티에닐 등; 산소원자 1 내지 2 개를 갖는 불포화 축합복소환기, 예를 들면 벤조푸라닐 등; 등을 들 수 있다.

복소환기로서 바람직한 것은, 피리딜 또는 푸릴이다.

「아실아미노」에 있어서의 적합한 아실 부분으로서는, 카르복시; 에스테르화된 카르복시; 저급알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 및 히드록시 중에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일; 저급알카노일; 복소환카르보닐; 저급알킬설포닐; 등을 들 수 있다.

에스테르화된 카르복시로서는, 치환 또는 비치환 저급알콕시카르보닐(예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 2-요도에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 치환 또는 비치환 아릴옥시카르보닐(예를 들어 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등), 치환 또는 비치환 아르(저급)알콕시카르보닐(예를 들면 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐) 등을 들 수 있다.

저급알카노일로서는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등을 들 수 있고, 그 중에서도 바람직한 것은 아세틸이다.

「복소환 카르보닐」에 있어서의 복소환 부분으로서는, 「복소환기」로 예시한 것과 같은 것을 들 수 있다.

저급알킬설포닐로서는, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 메틸설포닐이다.

적합한 「아실아미노」로서는, 저급알카노일아미노 및 저급알킬설포닐아미노를 들 수 있고, 그 중에서도 바람직한 것은 아세틸아미노 또는 메틸설포닐아미노이다.

화합물(Ⅱ)의 의약으로서 허용되는 염의 적합한 예로서는, 관용의 무독성의 염, 예를 들어 무기산부가염(예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 유기산부가염(예를 들면 포름산염, 초산염, 트리플루오로초산염, 말레인산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염 등), 알칼리금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등) 등을 들 수 있다.

상기 요소 유도체(Ⅱ) 또는 그 의약으로서 허용되는 염은, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 아테롬성 동맥 경화증의 예방, 치료에 유용한 화합물로서, 예를 들어 특개평 5-140102호 등에 의해 공지되어 있으며, 그들의 기재 방법에 의해 제조할 수 있다.

다음에 본 발명에서 이용하는 계면활성제에 관해서 설명한다.

계면활성제로서는 의약으로서 허용되는 천연이나 합성의 계면활성제를 사용할 수가 있지만, 이 중 천연의 계면활성제로서는, 동물 또는 식물을 기원으로 하는 여러 가지의 것을 사용할 수가 있으며, 또한 합성의 계면활성제로서는 양이온성, 음이온성, 비이온성 등의 여하를 막론하고 이용할 수 있다.

예를 들어, 바람직한 것으로서 다음과 같은 계면활성제를 들 수 있다.

·폴리옥시에틸렌알킬에테르

(폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(라우로마크로골(Japanese Pharmacopoeia) 등)

·폴리옥시에틸렌비탄지방산에스테르

(상표명 : Tween 20, 상표명 : Tween 40, 상표명 : Tween 60, 상표명 : Tween 65, 상표명 : Tween 80 등)

·폴리옥시에틸렌글리세릴모노지방산에스테르

(모노스테아린산폴리옥시에틸렌세린 등)

·폴리옥시에틸렌프로필렌글리콜모노지방산에스테르

(모노스테아린산폴리옥시에틸렌프로필렌글리콜, 모노올레인산폴리옥시에틸렌프로필렌글리콜 등)

·폴리옥시에틸렌솔비톨지방산에스테르

(테트라올레인산폴리옥시에틸렌솔비트, 헥사스테아린산폴리옥시에틸렌솔비트, 모노라우린산폴리옥시에틸렌솔비트, 폴리옥시에틸렌솔비트 비스왁스 등)

·천연유지, 왁스류의 폴리옥시에틸렌 유도체

(폴리옥시에틸렌피마자유, 폴리옥시에틸렌경화피마자유(상표명 : HCO-40, HCO-60, 크레모포 RH40, 크레모포 RH60 등), 폴리옥시에틸렌라놀린 등)

·폴리에틸렌글리콜지방산에스테르

(모노올레인산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아린산폴리에틸렌글리콜(스테아린산폴리옥시 40(Japanese Pharmacopoeia) 등), 모노라우린산폴리에틸렌글리콜 등)

·프로필렌글리콜 모노- 또는 디-지방산에스테르

(모노카프린산프로필렌글리콜(상표명 : Sefsol-218 등), 디카프린산프로필렌글리콜(상표명 : Sefsol-228 등), 모노카프린산프로필렌글리콜, 디카르린산프로필렌글리콜(상표명 : Sefsol-220 등), 모노라우린산프로필렌글리콜, 모노이소옥탄산프로필렌글리콜(상표명 : Sefsol-2126 등), 디이소옥탄산프로필렌글리콜(상표명 : Sefsol-2226 등), 미글리올 840(상표명) 등)

·솔비탄지방산에스테르

(모노올레인산솔비탄(상표명 : Span 80 등), 모노스테아린산솔비탄(상표명 : Span 60 등), 모노팔미틴산솔비탄(상표명 : Span 40 등), 모노라우린산솔비탄(상표명 : Span 20 등), 모노카프린산솔비탄(상표명 : Sefsol-418 등) 등)

·슈크로스 지방산에스테르

(상표명 : DK-SS, DK-Fl60, DK-F140, DK-Fl10(Daiichi Kogyo Seiyaku) 등)

·폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 및 블록코폴리머형 계면활성제(상표명 : 플루로닉 F87, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68, 플루로닉 L44, 플루로닉 P123, 플루로닉 P85, 폴록사머 188, 폴록사머 235, 폴록사머 403, 폴록사머 407 등)

·알킬황산에스테르염(라우릴황산나트륨 등)

·인지질(정제 난황 레시친, 정제 레시친 등)

·담즙산염(타우로콜산나트륨, 글리코콜산나트륨 등)

·지방산(올레인산, 리놀산 등)

·일가 알코올 지방산에스테르

(미리스틴산이소프로필, 미리스틴산부틸, 미리스틴산이소세틸, 미리스틴산옥틸도데실, 팔미틴산이소프로필, 팔미틴산이소스테아릴, 이소스테아린산이소프로필, 이소스테아린산이소세틸, 스테아린산부틸, 스테아린산이소세틸, 이소옥탄산세틸, 리놀산에틸, 리놀산이소프로필, 라우린산헥실, 올레인산에틸, 올레인산데실, 올레인산올레일, 미리스틴산옥틸도데실, 디메틸옥탄산헥실데실, 네오데칸산옥틸도데실 등)

·에틸렌글리콜지방산에스테르

(모노카프린산에틸렌글리콜(상표명 : Sefso1-118 등), 디카프린산에틸렌글리콜(상표명 : Sefso1-128 등), 모노이소옥탄산에틸렌글리콜(상표명 : Sefsol-1126 등), 디이소옥탄산에틸렌글리콜(상표명 : Sefsol-1226 등) 등)

·기타 다가 알코올지방산에스테르

모노카프린산테트라글리세린(상표명 : Sefsol-618 등), 헥사카프린산테트라글리세린(상표명 : Sefsol-668 등) 등)

·이염기산디에스테르

(아디핀산디이소프로필, 아디핀산디이소부틸, 스테아린디에틸, 스테아린산디이소프로필, 프탈산디에틸 등)

·알코올류

(올레일알코올, 세탄올, 스테아릴알코올 등)

·기타(스쿠알란, 스쿠알렌 등).

본 발명에 있어서, 상기 기재의 계면활성제는 단독으로, 또는 복수로 병용하여 사용할 수 있다. 보다 바람직한 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 슈크로스지방산에스테르, 프로필렌글리콜 모노- 또는 디지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르 등이며, 그 중에서도 폴리옥시에틸렌경화피마자유와 프로필렌글리콜 모노- 또는 디지방산에스테르와의 조합이 더욱 바람직하다.

본 발명에서 이용하는 「고체 분산체」인 용어는 잘 알려져 있으며, 예를 들어 J. Pharma. Sci., 60 (9), 1281∼(1971) (인용하여 명세서 기재의 일부로 한다)로서 설명되어 있는 바와 같이, 약물이 비정질의 형태로 불활성기제나 그 매트릭스내에 분산하고 있는 고체 상태를 가리킨다.

본 발명에 있어서 이용되는 고형기제는, 의약으로서 허용되며 또한 난수용성 약물과 동시에 고체 분산체를 형성할 수 있는 고체의 기제라면 사용 가능하고, 예를 들어 다음과 같은 구체예를 들 수 있다.

·중합체

[폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 셀룰로오스폴리머(히드록시프로필렌메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정성셀룰로오스 등), 펙틴, 시클로덱스트린류, 갈락토만난, 평균 분자량 4000 이상의 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴 등]

·당류

(덱스트로오스, 슈크로스, 갈락토오스, 솔비톨, 말토오스, 크실리톨, 만니톨, 락토스 등)

·산

(구연산, 호박산 등)

·기타

(경질무수규산, 펜타에리스리톨, 펜타에리스리틸테트라아세테이트, 요소, 히드록시알킬크산틴류, 우레탄 등)

또한, 사용할 때에는 그들의 단일 또는 2 종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다. 보다 바람직한 고형기제로서는, 셀룰로오스폴리머나 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 수용성중합체, 당류, 경질무수규산 등의 수용성의 것이 있으며, 가장 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 경질무수규산, 또는 그들의 조합이다.

또한, 상기 이외의 성분으로서, 임의로, 상용의 부형제(예를 들어, 전분 등), 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 미세정 셀룰로스, 크로스포비돈 등), 착색제, 감미제, 방향제, 희석제, 산화방지제(비타민 E 등)나 활택제(예를 들어, 합성규산알루미늄, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크 등) 등을 첨가할 수 있다.

한편, 본 발명의 의약 조성물을 조제하는 방법은 다음과 같다.

난수용성 약물 및 계면활성제를 유기 용매(예를 들어, 에탄올 등)에, 완전히 용해한 후, 고형기제를 적량첨가하여, 얻어지는 혼합물을 잘 반죽한다. 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 건조·분쇄함으로써, 고형상태의 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수가 있다, 또한 상기와 같이 반죽할 때, 필요에 따라서 부형제나 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC-21) 등의 붕해제 등을 더욱 가하여도 좋다.

난수용성 약물의 유효 투여량은, 그 약물의 종류, 치료하는 환자 개개의 연령 및 질병의 종류, 그 정도, 또는 그 밖의 요인에 의해 변화하지만, 통상 유효성분 1일 약 0.01∼1000㎎, 바람직하게는 0.05∼500㎎, 더욱 바람직하게는 O.1∼1OO㎎이 질환의 치료에 이용되고, 일반적으로 1회 평균 약 O.l㎎, 0.5㎎, 1㎎, 5㎎, 10㎎, 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎이 투여된다.

본 발명의 의약 조성물중의 각 성분의 배합 비는, 그들의 종류에 따라서 여러 가지 설정되는 것이 바람직하지만, 예를 들어 다음과 같은 배합 비가 바람직하다.

의약 조성물중에 있어서의 난수용성 약물의 배합 비는, 전량에 대하여, 0.01∼20%, 바람직하게는 0.1∼10%로 하는 것이 추천된다.

난수용성 약물, 계면활성제 및 고형기제의 바람직한 중량비는, 1:0.1∼100:1∼300, 보다 바람직하게는 1:1∼50:5∼150이고, 가장 바람직하게는 1:4∼40 :10∼100이다.

또한, 다른 성분으로서 붕해제를 첨가하는 편이 바람직한 경우가 대부분이고, 그 때에는 예를 들어 전량에 대하여 1∼60%, 보다 바람직하게는 2∼30% 이다.

이하의 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1(조성물 A)

특개평 5-140102 호의 실시예 6(2)과 같이 하여 제조되는 N-벤질-N-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸벤조푸란-2-일메틸]-N'-(2,4,6-트리플루오로페닐)요소(이하 화합물 M으로 약기) 벌크 분말을 이용하여 하기 조성물을 조제한다.

화합물 M 벌크 분말 10㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜(Sefsol-218) 60㎎

슈크로스지방산에스테르(DK-SS) 100㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스(TC-5RW) 330㎎

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC-21) 500mg

계 10OO㎎

에탄올(25㎖)에 화합물 M 벌크 분말(100㎎), 모노카프릴산프로필렌글리콜 (0.6g) 및 슈크로스지방산에스테르(1g)를 가하고, 이들을 완전히 용해시킨다. 여기에, 히드록시프로필메틸셀룰로스(3.3g)를 가하여 충분히 팽윤시킨 후, 반죽하고, 다시 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(5g)를 가하여 반죽한다. 이것을 스테인레스 트레이에 옮기고, 하루종일 진공 건조시킨 후, 유발(乳鉢)을 이용하여 분쇄한다.

이 분말을 32 메쉬의 체로 걸른 후, 재차 하루종일 진공 건조하여 조성물 A를 얻는다.

실시예 1과 같이 하여 하기 실시예 2 및 3의 각 조성물을 각각 조제한다.

실시예 2

(1)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

폴리비닐피롤리돈 95㎎

계 1OO㎎

(2)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 95㎎

계 1OO㎎

(3)

FK506 1㎎

모노올레인산폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween 80) 10㎎

락토스 89㎎

계 1OO㎎

(4)

FK506 1㎎

모노올레인산폴리옥시에틸렌솔비탄 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 89㎎

계 1OO㎎

(5)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

락토스 85㎎

계 1OO㎎

실시예 3

(1)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 45㎎

계 1OO㎎

(2)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 45㎎

계 1OO㎎

(3)

FK506 1㎎

모노올레인산폴리옥시에틸렌솔비탄 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 39㎎

계 1OO㎎

(4)

FK506 1㎎

모노올레인산폴리옥시에틸렌솔비탄 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 39㎎

계 1OO㎎

(5)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(6)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 6㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 33㎎

계 1OO㎎

(7)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노라우린산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(8)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

디카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(9)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 5㎎

디카프릴산프로필렌글리콜 5㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(10)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 8㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 31㎎

계 1OO㎎

(11)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프린산프로필렌글리콜 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(12)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노라우린산프로필렌글리콜 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(13)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

디카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(14)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 5㎎

디카프릴산프로필렌글리콜 5㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 35㎎

계 1OO㎎

(15)

FK506 1㎎

정제 대두 레시친 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 39㎎

계 1OO㎎

(16)

FK506 1㎎

정제 대두 레시친 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 39㎎

계 1OO㎎

(17)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 50㎎

락토스 20㎎

크로스카르멜로오스나트륨 15㎎

계 1OO㎎

(18)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50㎎

락토스 20㎎

크로스카르멜로오스나트륨 15㎎

계 1OO㎎

(19)

FK506 0.2㎎

모노카프리산프로필렌글리콜 5㎎

슈크로스지방산에스테르 2㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 60㎎

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 32.8㎎

계 1OO㎎

(20)

FK506 2㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 20㎎

경질무수규산 10㎎

크로스포비돈 5㎎

옥수수 전분 적당량

계 12O㎎

(21)

FK506 1㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 30㎎

크로스포비돈 5㎎

스테아린산칼슘 0.24㎎

옥수수 전분 적당량

계 12O㎎

(22)

FK506 3㎎

폴리옥시에틸렌경화피마자유 4㎎

모노카프릴산프로필렌글리콜 10㎎

폴리비닐피롤리돈 30㎎

크로스포비돈 5㎎

옥수수 전분 적당량

α-토코페롤 0.3㎎

계 12O㎎

실시예 4(용출시험)

용출시험을 Japanese Pharmacopoeia의 제 2 법(패들법)에 따라서 행한다. 시험액은, 물 900㎖로 하고, 패들의 회전수는, 50 rpm으로 하였다. 실시예 1에서 제조한 조성물을 시험액에 첨가후, 5, 15, 30, 60, 90 및 120분에 시험액 0.3㎖를 채취한다. 이것을 10000 rpm에서 3 분간 원심 분리하고, 그 상층 0.1㎖를 채취하여 0.4㎖의 메탄올이 들어 있는 플라스틱관에 가하고 혼화후, 0.5㎛의 필터로 여과후 고속 액체크로마토그라피로 분석한다. 이상의 조작을 실시예 1의 조성물 A에 대하여, 계 3 회(n=3) 행한다.

결과를 도 1에 나타낸다.

또한, 특개소 62-277321호의 실시예 4와 같이 하여 조제한 화합물 M 벌크 분말(10㎎), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (40㎎), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (50㎎)로 이루어지는 고체 분산체를 대조 조성물로 하여 이용하였다.

도 1의 결과로부터, 본 발명의 조성물이 우수한 가용화능을 갖는 것이 분명하다.

실시예 5(경구흡수성 평가)

(1) 시험 방법

하기 시험 및 대조 조성물을, 3∼6 마리의 수컷 비글 개에게 경구 투여하여 그 경구 흡수성을 비교하였다. 개는 체중이 12㎏ 전후의 것을 이용하며, 약제 투여(FK506의 투여량으로서는, 1㎎/개가 된다)의 24시간 전에 음식물을 제거하였지만, 물의 섭취는 실험 개시전 및 약제 투여후를 통하여 자유롭게 하였다. 약제의 투여는, 거의 오전 9시 반에 행하고 그 때 동시에 물 40㎖ 주었다. 약제 투여후, 소정 시간마다 멸균 시린지를 이용하여 전완부의 정맥에서 1㎖의 혈액을 채취하고, 헤파린을 포함하는 플라스틱관에 옮기고, 약물 농도 측정을 행하기 까지의 사이에 약 -80℃로 저장하였다. 전혈중 약물 농도의 측정은 특개평 1-92659호로 공지인 FK506 특이 효소 면역시험(enzyme immunoassay)(EIA 법)에 의해 행하였다. 최고 혈중 농도(Cmax)는, 각 측정 시점에서의 전혈중 약물 농도의 최대치로 하고, 혈중 약물 농도대 시간 곡선 하면적(AUC)은, 사다리꼴법을 이용하여 계산하였다.

또한, 경구 흡수성의 변동폭(불균형)의 지표로서, CV 치(표준편차/평균치)도 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

(2) 시험 조성물

·실시예 3 (19)에서 조제한 조성물

·대조 조성물

국제 출원 WO 91/19495의 실시예 1 및 2와 같이 하여 조제(하기(a)∼(d)로부터 이루어지는 고체 분산체에 (e), (f)를 가하여 캡슐화)된 하기 처방으로 이루어지는 조성물(1㎎ 캡슐).

(a) FK506 1㎎

(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1㎎

(c) 락토스 2㎎

(d) 크로스카르멜로오스나트륨 1㎎

(e) 락토스 59.35㎎

(f) 스테아린산마그네슘 0.65㎎

조성물	Cmax	AUC_0-8hr(ng·hr/㎖)
조성물	평균	CV(%)	평균	CV(%)
실시예3(19)	5.1	30	14.9	20
대조조성물	〈 3.0	〉 50	〈 5.0	〉 50

표 1의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물은 흡수가 높고, 더구나 그 흡수성의 변동폭이 적은 우수한 경구 흡수성을 갖는 것이 분명하다.

또한, 본 발명에서 인용하는 특허, 특허 출원 및 문헌의 개시를 인용하여 명세서 기재의 일부로 한다.

본 발명의 의약 조성물은, 안정성, 조작성이 우수하며, 높은 가용화능, 및/또는 높은 흡수와 변동폭이 적은 등 뛰어난 경구 흡수성 등이 우수한 특성을 갖는 고체 분산체이다. 본 발명에 의해서, 물에 난용성의 화합물이기 때문에 충분한 용해성, 또는 안정한 경구 흡수성을 얻을 수 없고, 경구제로서의 개발을 단념하지 않을수 없거나, 의약으로서의 유용성이 충분히 발휘되지 않는 화합물을 경구제로서 제공하는 것이 가능하게 되었다.

또한, 본 조성물은 외용, 주사, 점안, 점비 등의 투여 경로에서도 사용할 수 있다. 특히 경구제로서 사용하는 경우는, 본 조성물을 캡슐제 또는 정제, 과립제, 세립제 등으로서 직접 복용하거나, 또는, 미리 물, 쥬스 등에 분산하여 액제로 하여 복용한다. 외용제로서 이용하는 경우에는, 미리 물 등에 분산하여 로션제로 하여 사용할 수 있다. 주사제로서 이용하는 경우에는, 본 조성물을 물, 생리식염수 등에 분산하여 투여한다. 점비제로서 이용하는 경우에는, 미리 물 등에 분산하여 점비한다. 점안제로서 이용하는 경우는, 미리 물, 등장완충액 등에 분산하여 점안할 수 있다.

또한, 각 성분(특히 고형기제)을 적당히 선택함으로써, 약물의 용해 속도 및/또는 방출 속도를 조절하여, 서방화(徐放化)제제로 하는 것도 가능하다.

더욱이, 난수용성 약물으로서 상기 트리시클로화합물(Ⅰ) 을 사용한 경우, 그 약리작용으로부터, 본 발명의 의약 조성물은 하기 질환이나 하기 상태의 치료 및 예방에 유용하다.

심장, 신장, 간장, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 수족, 근육, 신경, 추간판, 기관, 근아(筋芽)세포, 연골 등의 장기 또는 조직의 이식시의 거절반응;

골수 이식에 의한 이식 편대 숙주 반응;

만성관절류마티즘, 전신성홍반성랑창, 교본갑상선염, 다발성경화증, 중증근무력증, Ⅰ당뇨병 등의 자기면역질환;

및 병원성 미생물(예를 들어, 아스페르길루스·푸미가투스, 푸사리움·옥시스포룸, 트리코피톤·아스테로이데스 등)에 의한 감염증.

더욱이 트리시클로화합물(Ⅰ)의 제제는, 다음 질환의 치료 및 예방에도 유용하다.

염증성 및 증식 항진성 피부병 및 면역학적 중개 피부질환(예를 들어, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진상 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포창류 천포창, 표피수포증, 심마진, 혈관성 수종, 맥관염, 홍반, 피부호산구증가증, 홍반성랑창, 좌창 및 원형탈모증);

자기 면역 질환의 안질환(예를 들어, 각결막염, 춘계결막염, 베체트병 관련의 포도막염, 각막염, 헤르페스성 각막염, 원추형 각막염, 각막상피이영양증, 각막백반, 안천포창, 모아 궤양, 강막염, 그레이브스 안장해, 포크토-코야나기-하라다증후군, 건성각결막염(드라이 아이), 플리크텐, 홍채모양체염, 류육종증, 내분비눈장해 등);

가역적 폐색성 기도질환[천식(예를 들어, 기관지천식, 알레르기성천식, 내인성천식, 외인성천식 및 진애성천식), 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들면, 지발형천식 및 기도반응성항진) 및 기관지염 등];

점막 및 혈관의 염증(예를 들어 위궤양, 허혈증 및 혈전증에 의한 혈관 손상, 허혈성 장질환, 장염, 괴사성 전장염, 화상에 의한 장손상, 로이코트리엔B4-중개질환);

장의 염증/알레르기(예를 들어, 소아지방편증, 직장염, 호산성위장염, 비만세포증, 크론병 및 궤탕성대장염);

위장관으로부터 원격의 부위에 증후성 증상 발현을 하는 음식물 관련 알레르기질환(예를 들면 편두통, 비염 및 습진);

신증(예를 들어, 간질성신염, 굳파스쳐증후군, 용혈성요독증증후군 및 당뇨병성신증);

신경성질환(예를 들어 다발성근염, 귈라인바레증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성신경염, 단발성신경염, 뇌경색, 알츠하이머증, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증(ALS) 및 신경근장해);

뇌허혈질환, 두부장해(예를 들어, 뇌출혈(예를 들면, 거미막하출혈, 뇌내출혈), 뇌혈전, 뇌색전증, 심정지, 뇌졸중, 일과성뇌허혈발작, 고혈압성뇌증);

내분비질환(예를 들어, 갑상선기능항진증 및 바세도우병);

혈액질환(예를 들어, 순적아구병, 재생불량성빈혈, 형성불량성빈혈, 특발성혈소판감소성자반병, 자기면역성용혈성빈혈, 무과립구증, 악성빈혈, 거적아구성빈혈 및 적혈구형성부전증);

골질환(예를 들어, 골다공증);

호흡기계통질환(예를 들어, 사르코이도시스(류육종증), 폐섬유증 및 특발성간질성폐염);

피부질환(예를 들어, 피부근염, 심상성백반증, 심상성어린선, 광선과민증 및 피부 T 세포 임파종);

순환기계통질환(예를 들어, 동맥경화증, 아테롬경화증, 대동맥염증후군, 결절성다발성동맥염 및 심근증);

교원병(예를 들어, 강피증, 웨게너육아종 및 셰그렌증후군);

지방과다증; 호산구성근막염; 치주병[예를 들어, 치육, 치주, 치조골, (치의) 시멘트질의 손상];

네프로제증후군(예를 들어, 사구체신장염); 남성형탈모증 또는 노인성탈모증; 근디스트로피; 농피증 및 세자리증후군; 염색체이상증(예를 들어, 다운증후군); 애디슨병;

활성산소중개질환[예를 들어, 장기손상(보존, 이식 또는 허혈성질환(혈전증, 심근경색 등)시에 생기는(심장, 간장, 신장, 소화관 등의) 장기의 허혈성혈류손상):

장질환(예를 들어 엔도톡신쇼크, 위막성대장염, 약제 또는 방사선에 의한 대장염):

신성질환(예를 들어 허혈성급성신부전, 만성신부전):

폐질환(예를 들어 폐중산소 또는 약제(예를 들어 파라코트, 블레오마이신)에 의한 중독, 폐암, 폐기종):

안병(예를 들어 백내장, 철침착증(안구철장증), 망막염, 색소침착증, 노인성반점변질, 유리체반흔, 알칼리화상각막):

피부염(예를 들어, 다형성홍반, 면상면역글로불린 A 피부염, 시멘트피부염): 및 그 밖의 질환(예를 들어 치육염, 치주염, 패혈증, 췌염, 또는 환경오염(예, 대기오염), 노화, 발암물질, 암전이, 고산병에 의한 질환)];

히스타민 또는 로이코트리엔 C4 유리에 의한 질환;

관동맥의 재협착, 술후의 장관유착;

자기면역질환 및 염증상태(예를 들어, 원발성점막수종, 자기면역성위축성위염, 조발성폐경, 남성불임증, 약년형당뇨병, 심상성천포창, 유천포창, 교감성안염, 수정성포도막염, 특발성백혈구감소증, 활동성만성간염, 특발성간경변, 원판상홍반성랑창, 자기면역성정소염, 관절염(예를 들어, 변형관절염), 또는 다발성연골염);

인간면역부전윌스(HIV)감염증, 후천성면역부전증후군(AIDS);

알레르기성결막염;

외상, 열상, 수술 등에 의한 비후성반흔이나 켈로이드 등.

더욱이, 트리시클로화합물(Ⅰ)의 제제는, 간장재생작용 및/또는 간세포의 비대 및 과형성의 자극작용을 갖는다. 따라서, 본원의 의약 조성물은, 간질환[예, 면역원성질환(자기면역성간장병, 원발성담즙성간경변 또는 경화성담관염과 같은 만성자기면역성간장병),부분적간장절제, 급성간장괴사(예를 들어, 독물, 윌스성간염, 쇼크 또는 무산소증에 의한 괴사), B형간염, 비A비B형 간염, 간경변 및 간기능부전(예, 극증간염, 지발성간염 및 급성에서 만성으로 이행한 간기능부전)]의 치료 및 예방에 유용하다.

더욱이 또 트리시클로화합물(Ⅰ)의 제제는, 화학요법작용의 증강작용, 사이토메갈로윌스 감염의 예방 및 치료작용, 항염증작용, 펩티딜-프롤릴이소메라아제 또는 로타마아제의 저해활성, 항말라리알활성, 항종양활성 등과 같은 약리작용에 의해 여러가지 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

또한, 해당 명세서 4페이지 11∼l2 행에 기재된 스트렙토미세스·쓰쿠바엔시스 No. 9993(기탁번호 FERM BP-927 호)는 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술연구소(구명칭: 통상산업성 공업기술원 미생물공업기술연구소)(수신자: 일본국 이바라키켄 쓰쿠바시 히가시 1가 1번 3호, 기탁일: 1984년 10월 5일)에 기탁되어 있고, 또한 동 페이지 12∼14 행 기재의 스트렙토미세스·하이그로스코피커스·서브스페시스·야쿠시마엔시스 No. 7238(기탁번호 FERM BP-928 호)도 전기의 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술연구소(기탁일: l985년 1월 12일)에 기탁되어 있다.

Claims

난수용성 약물, 계면활성제 및 고형기제를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 고형기제가 고형중합체인 의약 조성물.
제 2 항에 있어서, 고체분산체인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 난수용성 약물이, 하기 화학식 I을 갖는 트리시클로화합물 또는 의약으로서 허용되는 그의 염인 의약 조성물:

[화학식 I]

식중, R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶의 인접하는 각각의 쌍은, 각각 독립적으로,

a) 2개의 인접하는 수소원자를 나타내거나, 또는

b) 결합하고 있는 탄소원자와의 사이에서 또하나의 결합을 형성할 수 있고, 더욱이 R²는 알킬기일 수 있으며,

R⁷은 수소원자, 히드록시기, 보호된 히드록시기, 또는 알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R¹과 같이 되어 옥소기를 나타낼 수 있으며,

R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소원자, 히드록시기를,

R¹⁰은 수소원자, 알킬기, 1 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬기, 알케닐기, 1 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알케닐기, 또는 옥소기에 의해 치환된 알킬기를,

X는 옥소기, (수소원자, 히드록시기), (수소원자, 수소원자), 또는 식 -CH₂O-로 표시되는 기를,

Y는 옥소기, (수소원자, 히드록시기), (수소원자, 수소원자), 또는 식 N-NR¹¹R¹²또는 N-OR¹³으로 표시되는 기를,

R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 토실기를,

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²²및 R²³은 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를,

R²⁰및 R²¹은 독립적으로 옥소기, 또는 각각 독립적으로 (R²⁰a, 수소원자) 및 (R²¹a, 수소원자)이어도 좋고, R²⁰a 및 R²¹a는 독립적으로 히드록시기, 알킬옥시기, 또는, 식 OCH₂OCH₂CH₂OCH₃로 표시되는 기, 또는

R²¹a는 보호된 히드록시기를 나타내고, 또한 R²⁰a 및 R²¹a는 함께 되어 에폭시드환중의 산소원자를 나타낼 수 있으며,

n은 1 또는 2을 나타내고,

상기의 의미에 덧붙여, 또한 Y, R¹⁰및 R²³은 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 다같이 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원환으로 이루어지는 질소원자, 황원자 및/또는 산소원자를 함유하는 복소환기를 나타낼 수 있으나, 그 복소환기는 알킬기, 히드록시기, 1 이상의 히드록시기에 의해 치환된 알킬기, 알킬옥시기, 벤질기 및 식 -CH₂Se(C₆H₅)로 표시되는 기에서 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
제 4 항에 있어서, 트리시클로화합물(Ⅰ)이, R³및 R⁴, R⁵및 R⁶의 인접하는 각각의 쌍이 그들이 결합하는 탄소원자와의 사이에 형성된 또하나의 결합을 형성하고 있으며,

R⁸과 R²³은 독립적으로 수소원자,

R⁹는 히드록시기,

R¹⁰은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴기,

X는 (수소원자, 수소원자) 또는 옥소기,

Y는 옥소기,

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹와 R²²는 각각 메틸기,

R²⁰과 R²¹은 독립적으로 (R²⁰a, 수소원자) 또는(R²¹a, 수소원자), (단, R²⁰a와 R²¹a는 각각 히드록시기 또는 알콕시기, 또는 R²¹a는 보호된 히드록시기), 그리고

n은 1 또는 2로 표시되는 화합물인 의약 조성물.
제 5 항에 있어서, 트리시클로화합물(Ⅰ)이 17-알릴-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0^4,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 난수용성 약물 및 계면활성제를 용해시킨 유기용매에, 고형기제를 가하여 반죽하는 공정, 그리고 얻어진 혼합물로부터 유기용매를 제거하여, 건조, 분쇄하는 공정을 포함하는 의약 조성물의 제조방법.