TW426516B - An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds - Google Patents

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TW426516B
TW426516B TW086118225A TW86118225A TW426516B TW 426516 B TW426516 B TW 426516B TW 086118225 A TW086118225 A TW 086118225A TW 86118225 A TW86118225 A TW 86118225A TW 426516 B TW426516 B TW 426516B
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hydroxy
alkyl
pharmaceutical composition
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Takehisa Hata
Yuji Tokunaga
Fumio Shimojo
Takeo Hirose
Sumihisa Kimura
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

4 265 1 6 1 /ίν 明 説 明 發 五 性洛 活之 藥意 轚滿 之當 水相 於人 溶令 不有 含具 物其 成 ， 組體 藥載 醫體 種固 一 及 於劑 關性 係活 明面 發表 本 -物 域 領 療0 於 用 可 物 成 組 藥0 明 發 本 ° 等 度 牧 吸 口Μ 性sfi 解d 尤素 隹 1 物纖 性基 活甲 藥基 齧丙 之羥 水如 於用 溶使 不般 含一 其 ， 劑物 製成 藥組 發橥 種醫 一 之 供予 提投 為口 為
性 活 藥 發 與 物或 合Μ 聚 5 之FR 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 1 基 ::己 名名環 般學氣 1 化甲 八 十 而 然 待 本 Η /IV 水
基 14烯 1,乙8-- 基 2’ 基基1 -3 甲 1 丙 I I 烯-1基 I kltfr 甲 四 基 羥 二 為於 物溶 敗不 分但 型力 典潛 ，制 物抑 環三 吖酮 4 四 I - §16 p 1 二0, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 'π 基 羥 基 氣 甲 傾 之 化0 有 收 吸 之 物 散 分 體 6 __, 1 固 0,此 1’後 3 r 9 予 -2投 基口 烯知 8 已 本紙張尺度遍用中《阁家糅率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐> 4 265 1 6 A7 B7五、發明説明（2 ) 向。本發明者經致力研究已成功地研發出一種轚藥組成 物，其當活性組成物為不溶於水時（即不溶於水之醫藥 活性物）仍可保證具有如極佳溶解性，高吸收度及/或 低變異吸收等令人相當滿意之待質。 發明椹示 本發明主為提供一種醫藥製劑其含不溶於水之酱藥活 性物，表面活性劑及固體載醱，及該組成物製法，本發 明將詳述如下。 用於本申請書中醫藥組成物之不溶於水之轚藥活性 物”可含所有不溶於水之S藥活性物，如前述FK5Q6所示 式（I)三環化合物及其製藥容許鹽： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印聚
(式中相鄰之一對R1及R2，|^及^4，及R5及Re各為 U)二掴相鄰氫原子，或 、 (b)於連結硝原子間形成S —個鍵結， 又，R 2可為烷基， 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐> 4 2 S5 1 6 A7 B7 五、發明説明（3 ) R7為氫原子，羥基，被保護羥基或烷氧基，或與ΙΪ1成 為氣基； 及8®各為m原子或羥基； 氫原子，烷基，烷基取代以一以上羥基，烯基， 烯基取代以一以上羥基或烷基取代以氧基； X為氧基，（氫原子及羥基），（氫原子及氫原子），或下 式基：~CH2 Y為氣基，（氫原子及羥基），（氬原子及氫原子），或下 式基：N-NRUfi12 或 N-OR13 ; R11及RU各為氮原子，烷基，芳基或甲苯磺醛基； R13，R14，R15，R1S ,R17 ,ϋ18 ,R19 .R22 及 R23 各為氫原子 或烷基； R20及21各為氣基或（R20 a及氫原子）或a及氫原子）， 其中R20 a及R2Ia各為羥基，烷氧基，或下式基： -OCH a OCH 2 〇HC a OCB 3 ,或 R^a 為被保護羥基，或 及R2 4可於環氣環中共表為氧原子； η為1或Z之整數；且 除上述定義外，Ϊ , ^^及^23與建結硪原子共形成飽和 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或未飽和5或6員之含N, S及/或0之雜環，其可任意 取代以一以上選自烷基，羥基，烷基取代以一以上羥基 ,烷氣基，苄基及下式基：-CH2 Se(C6 Hs })。 式（I)三環化合物及其製藥容許鹽已知為免疫抑制劑 (日本待開昭61-148181, EP0323042),且FK506尤可用 以防治器官如心，肝，腎，骨饉，皮虜，角膜，肺，胰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4洗格（210X297公釐） 426516 A7 B7__ 五、發明説明（4 ) ，小腸，肌肉，神經，四肢等移植之排斥反應及各種自 體免疫疾病β 上述化合物（I)及其製藥容許鹽可依上述二偁專利公 報刊載之方法提供。尤給予由培養strePt〇B〇yces tsukubaensis號碼 9993 (FERM-BP 927}或 Streptonyces hygroscopicus subsp.vakushi麗aensis號碼 7238(FERM-BP 928)所得三環化合物辨識號碼FR-900500，FR-9G0520 ，FR-900523，及 FR-900525(日本特開昭 61-148181)。 首先，上述式（I)之定義及其專一較佳例將詳述如下。 ”低”一詞若無待別說明傺指C i - 6 <* ”烷基”之較佳例為直鐽或分枝腊族烴基如低烷基，如 甲基，乙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基及 己基。 •烯基”之較佳例為含一鴒雙鍵之直鐽或分枝脂族烴基 如低烯基，如乙烯基，丙烯基（如烯丙基），丁烯基，甲 基丙烯基，戊烯基及己烯基。 "芳基之較佳例含苯基，甲苯基，二甲苯基，茴番基 -1 ^^^1 —^1« —^1 - -I IJH I n —^^1 - I I, I . --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 三 如 基 烷 低 X) 基 硫 烷 低 /V - 11 為 基 護 保 佳 。較 基之 及 基 苯 基 羥 護 保 被 經濟部中央梯率局貝工消費合作社印裝 一張 紙 本 基 甲 硫 基丁 甲 -硫基 烷甲 低硫 4 代 ，1-4®* C1三院 為矽 丙宜 異， 基-甲 ， 硫基0 ^ 硫 —己 基 甲 硫 丁 異 基 甲 碕 乙 基 甲 硫 甲 如 基 甲 0 烷 基 甲 硫 甲 基 烷 矽 烷第 低 ， 三基 如烷 基矽 烷丁 矽三 車 '摞 家 固 國 I中 用 適 乙 三 基 烷 - 矽 甲 ο3 宜如 最t 三 一釐 公 97 2 X ο 矽 丁 三 三 基 烷 矽 甲 4 2651 6 A7 B7 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( Γ ) 1 1 院 基 t 等 )或低烷二芳矽烷基（如 甲 二 笨 矽 院 基 9 乙 二 苯 1 1 矽 烷 基 * 丙 二 苯 矽 院 基 1 第 二 丁 二 苯 矽 烷 基 1 等 ), 宜 1 | 為 三 (C 1 -4 )院砂院基及Cl -4 烷 二 苯 矽 院 基 1 以 第 二 丁 請 1 f 二 甲 矽 院 基 及 第 Z： 丁 - 苯 矽 院 基 為 宜 ， 及 m 基 如 脂 族 或 先 閱 1 1 讀 1 1 芳 族 m 基 S 其 可 源 自 羧 酸 9 磺 酸 或 胺 甲 酸 〇 背 面 1 1 之 1 脂 族 醻 基 之 例 如 低 烷 m 基 且 任 意 含 —- 以 上 如 羧 基 之 睡 意 1 ! 當 取 代 基 » 如 甲 酵 基 « 乙 m 基 * 丙 酵 基 » 丁 m 基 > 異 丁 事 項 Ί 1 再 1 ( 醯 基 » 戊 m 基 S 異 戊 m 基 » 待 戊 醯 基 己 m 基 羧 乙 m 填 基 本 私 9 羧 丙 酸 基 > 羧 丁 m 基 9 羧 己 醯 基 等 *· 頁 1 1 璟 低 院 氣 低 烷 酵 基 且 任 意 含 一 以 上 如 低 院 基 之 逋 當 取 代 1 1 基 * 如 環 丙 氣 乙 醯 基 I 璟 丁 氣 丙 m 基 環 庚 氣 丁 m 基 » 1 I 氧 乙 酵 基 9 氣 丙 m 基 9 Μ 氣 丁 m 基 1 Έ 氣 戊 m 基 % 1 I 訂 1 氣 己 醯 基 » 等 樟 腦 磺 m 基 或 低 院 胺 甲 酵 基 含 一 以 上 如 羧 酸 或 被 保 護 羧 酸 之 適 當 取 代 基 » 如 羧 低 院 胺 甲 醯基 ί I (如羧甲胺甲酵基， 羧乙胺甲醒基， 羧丙按甲酵基， 羧 J 1 丁 胺 甲 醒 基 * 羧 戊 胺 甲 隹 基 » 羧 己 胺 甲 醛 基 * 等 ), 三 1 1 低 院 矽 烷 低 院 氧 鞭 基 低 院 胺 甲 醏 基 (如三甲矽烷甲氣羰 I 基 乙 胺 甲 m 基 9 二 甲 矽 烷 乙 氧 羰 基 丙 胺 甲 m 基 » 三 乙 矽 I 1 烷 乙 氣 m 基 丙 胺 甲 m 基 9 第 丁 二 甲 矽 院 乙 氣 羰 基 丙 胺 1 I 甲 酵 基 * 甲 矽 烷 丙 氣 羰 基 丁 胺 甲 酵 基 等 )等0 Ί | 芳 族 酵 基 之 例 如 芳 m 基 且 任 意 含 一 以 上 如 硝 基 之 適 當 1 取 代 基 * 如 苄 m 基 > 甲 苯 m 基 t 二 甲 苯 整< 基 * 萊 醯 基 9 1 I 硝 苄 醯 基 9 二 硝 醯 基 » 硝 m 基 ，等} ， 及 芳 磺 m 基 i I 且 任 意 含 以 上 如 鹵 素 之 適 7 當 取 代 基 » 如 苯 磺 m 基 t 甲 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（匚奶>六4規格（210>〇«7公觭） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 265 1 6 A7 B7 五、發明説明（6 ) 苯磺醯基，二甲苯磺酵基，萊磺醯基，氟苯磺醯基，氮 笨磺酷基，溴苯磺醯基，碘苯磺醯基，等β 脂族醯基取代以芳基之例含芳低烷醯基且任意含一以 上如低烷氣基或三鹵低烷基之適當取代基，如苯乙醯基 ，苯丙醯基，苯丁酷基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙 醯基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酵基，2-三氟甲基-2-丙氣基-2-苯乙醛基，等。 前述酵基之較佳例為Ch4烷醒基且任意含羧基，環 Cs-e烷氣（Ci-4 >烷醯基含二個Ci-4烷基於環烷基部 份，樟腦磺篚基，羧（¢:^4)烷胺甲醯基，三（Ci-4)烷 矽烷（(^-4)烷氧羰基（Ch4)烷胺甲醯基，苄醏基且任 意含一或二値硝基，含鹵素之苄磺酷基，或苯（CP4) 院酵基含Cl-4院氣基或三齒（Cl-4)院基〇其中，最宜 為乙醯基，羧丙醯基，甲氣乙酷基，樟腦磺酵基，芣 醯基，硝苄醯基，二硝苄醯基，碘苯磺酵基及2-三氟甲 基-2-甲氣基-2-苯乙醅基。 '_5或6員之含N,S及/或0雜環”之較佳例為吡咯基 及四氫呋喃基。 化合物（I)之製藥容許鹽為習用無毒及製藥容許鹽， 含與無機或有機鹼之鹽，特言之，鹼金屬鹽如納鹽及鉀 鹽等，鹺土金屬鹽如鈣鹽及鎂鹽等，銨鹽及胺鹽如三乙 胺鹽及N-苄基-N-甲胺鹽。 、 需知化合物（I)可因不對稱硝原子及燹鍵而含一以上 如光學異構物及幾何異構物之立體異構物，且所有異構 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2!0'〆297公釐> 4 2S5 1 6 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（7 ) 物及其混物皆於本發明範圔内。 式（I)化合物及其鹽可為媒合物之形式，其亦於本發 明範圍内。媒合物宜為水合物及乙酵合物。 三環化合物（I)之較佳例為相鄰一對R3及R4,或R5 及Rs之各於連結磺原子間形成另一個鍵結； R8及R22各為氫原子； R 9為羥基； R1(5為甲基，乙基，丙基，或烯丙基； X為（氫原子及氬原子），或氣基； Y為氣基； R14，R15 ,ίί16，R17 ,R出，R19 及 R22 各為甲基； R 20及R η各為（fi 20 a及氫原子）或U 21 a及氬原子 >，其中 R20 a及R2i a各為羥基或烷氣基，或R2i a為被保護羥基； η為1或2之整數。三環化合物U)中PK506為最佳化合 物<•其它較佳化合物如下所示。 1,14-二羥基-12-〔 2-(4-羥基-3-甲氣環己基）-1-甲 基乙烯基〕-23,25-二甲氣基-13, 17,19,21,27-五甲基 -11，28-二枵-4-吖三環〔22.3_1.04,9〕二十八-18-烯 基-2，3, 10 , 16-四 _ 12-〔 2-(4-乙醯氣基-3-甲氣環己基>-1-甲基乙烯基〕 -17-烯丙基-1,14-二羥基- 23, 25-二甲氣基-13,19,21,27 -四甲基-11,28-二1辱-4-吖三環〔22_3_1/04以〕 二十八-18-烯基-2,3,1❶，16 -四酮 17-烯丙基-1,14-二羥基- 23,25-二甲氧基-13,19,21, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 4 2 6 5 1 6 A7 B7 五、發明説明（8 ) 27-四甲基-12-〔 2-〔 4-(3,5-二硝苄醯氣基）-3-甲氣環 己基）-1-甲基乙烯基]-11,28 -二枵-4-ί 丫三環 Ί- 9 八 十 基 烯 酮 四 基 丙 烯 基 氣 甲 t 2- 基 甲 氟三 基 氣 醏 乙 苯 基 己 環 氧 甲 基 烯 乙 基 甲 基 羥二 基 氣 甲 基 甲 四 環三 ίτ - 4- 号 0二 八 基 烯 銅 四 基7 0 ] 二基 4-烯 1’乙 -1基 基甲 乙1-7 1 t—s 基 己 環 氧 甲 3- 基 羥 基 氧 甲 (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 四 環三 ίγ I 4 Ϊ fi二 八 基 烯 酮 四 及 ，基 7稀 基乙 乙基 7-甲 基 羥三 基 氣 甲二 基 己 環 羥 二 甲 四 基 環三 吖 - 4-二 二 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製
本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX29?公釐） 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 4 6 A7 B7 五、發明説明（9 ) ，琿低烯基，雜環基，或芳基其可含鹵素，羥基，及低 氧基之取代基；R26為氫，低烷基，或芳基其可取代以 齒素，硝基，胺基或低烷胺基； R27為氬，齒素，低烷基，低烷氣基，或芳基其可取 代以鹵素； R28為氫，鹵素，低烷基，或芳基， A為單鍵或伸低烷基， Z 為 0，S 或 NH〕 上述式（II)脲衍生物之各種定義及較佳例詳述如下β 此處所用”低κ 一詞若無待別説明傜指任何含C ^ 6之 基。 該”環低烷基”中Ν低”一詞僳指C 3 _6。該"環低烯基Β 中”低”一詞偽指C 3 _ e。 此處所用”烷基”係指低烷基及高烷基。 "璟烷基M可指環低烷基及環高烷基β 較佳”低烷基Η及該"低烷胺基”或”芳低烷基”之”低烷 基”部份含直餹或分枝烷基如甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，第三丁基t戊基，異戊基及己基 。較佳低烷基為甲基，乙基，丙基，異丙基，戊基及異 戊基。 較佳"琿低烷基"含環丙基，琿丁基，環戊基，及瑗己 基。較佳"環低烯基”含環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基 ,及琿己烯基。 眈處所用”高"一詞若無待別說明像指任何含C 7_ 2〇 «> -11*" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 '-° 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央棹率局負工消費合作社印裂 4 265 1 6 A7 B7 五、發明説明（^ ) 較佳”高烷基”含直鏈或分枝烷基如庚基，辛基，壬基， 癸基，十一基，十二基，十三基，十四基，十五基，十 六基，十t基，十八基，十九基，二十基，甲基庚基， 甲基辛基，甲基壬基，甲基癸基，乙基庚基，乙基辛基 ，乙基壬基，及乙基癸基等。宜為C7 -20烷基且以庚基 或壬基最宜。 較佳B琿高烷基’'含環庚基，環辛基，環壬基，環癸基 ，環十一基，環十三基，環十四基，環十五基，環十六 基，環十t基，環十八基，琿十九基，及瓌二十基β宜 為20琿烷基。以環庚基最宜。 較佳”低烷氣基”含直鍵或分枝烷氣基如甲氣基，乙氣 基，丙氣基，異丙氧基，丁氧基，異丁氣基，第三丁氧 基，戊氣基，己氣基等，以甲氣基最佳。 較佳”鹵素"含？，Cl,Br,及I，宜為F或C1。 較佳_'芳基__含苯基，萘基，及苯基取代以低烷基（如 甲苯基，二甲苯基，三甲笨基，茴香基，二異丙苯基等） 。宜為苯基或苯基取代以低烷基β 較佳"低烷胺基‘'含單或二（低烷基）胺基，如甲胺基， 乙胺基，二甲胺基，二乙胺基，等，宜為二甲胺基。 較佳”芳低烷基"含苯低烷基（如苄基，苯乙基，苯丙 基等），二苯甲基，三苯甲基，甲苯甲基，二甲苯甲基 ，三甲苯甲基，及茴香甲基，但不限於此，其中宜為苯 低烷基，以苄基最宜。 較佳伸低烷基”含直鏈或分枝伸烷基如亞甲基，伸乙 -1 2- 本紙依尺度遘用中《國家榡车（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V. -訂_ 4 2S5 1 6 經濟部中央榡準局員工消費合作社印聚 Μ Β7五、發明説明（Μ ) 基，三亞甲基，伸丙基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲 基，及乙基伸乙基。R24, R26,及ϋ27可取代以1〜5個 上述取代基。較佳數目為1，2,或3。 較佳”芳基取代以鹵素”含氣苯基，二氯苯基，二氟苯 基，三氣苯基，及三氟苯基。 較佳”雜環基（雜璟基為含一以上選自Ν，0,及S雜原 子之飽和或未飽和單環或多環雜環基。 上述較佳"雜環基"含有1〜4摘Ν之3~8員，宜5或6 員，未飽和雜單環基，如毗咯基，眯唑基，毗唑基，毗 啶基，毗啶氣化物，二氫吡啶基，四氫吡啶基，嘧 啶基，吡阱基，塔阱基，三阱基，三唑基，四阱基，四 唑基，等； 含1〜4假Ν之3〜8員，宜5或6員，飽和雜單環基， 如吡咯啶基，眯唑啶基，哌聢基，哌畊基，等，含1~5 傾Ν之3未飽和稠合雜環基，如吲哼基，異吲呤基，吲 阱基，苯駢味唑基，胯啉基，異睹啉基，吲唑基，苯駢 三唑基，等； 含1〜2偵0及1〜3傾Ν之3〜8員未飽和雜單環基，如 枵唑基，異垮唑基，鸣二唑基，等；含1〜2個0及丨〜3 摘Ν之3〜8員飽和雜單環基，如嗎啉基，雪梨酮基等； 含1~ 2楢0及1〜3铜Ν之3〜8員未飽和稠合雜環基，如 苯駢呜唑基，苯駢鸣二唑基，等； ‘ 含1〜2値S及1〜3痼Ν之3〜8員未飽和雜單環基，如 哮唑基，異瞎唑基，哮二唑基，等；含1~2痼S之 -1 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 4 2651 6 A7 B7 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 五、發明説明 1 ( ) 1 I J1 1 | 3 ' 、8 飽和 雜 單 環 基 ， 如 喀 吩 基 含 1 ' -2® S 及 1， 〜C m 1 N 之 未 飽 和 稠 合 雑 瓌 基 * 如 苯 駢 瞎 唑 基 y 苯 駢 哮 二 唑 基 ! | > 等 ； 含 1 m 0 之 3〜ε 員 未 飽 和 雜 單 環 基 r 如 呋 喃 基 * >—、 請 1 I 含 1 ' -2鳊 S 之 未 飽 和 稠 合 雜 環 基 9 如 苯 駢 瞎 盼 基 . 及 含 先 閲 I I 1 | 1 ' -2 锢 0 之 未 飽 和 稠 合 雜 環 基 » 如 苯 駢 呋 喃 基 〇 背 1 | 之 I 雜 環 基 宜 為 咄 啶 基 或 呋 喃 基 〇 t 1 1 該 ”醯胺基” 之 較 佳 醯 基 部 份 含 羧 基 ; 酯 化 羧 基 胺 甲 事 項 1 I 再 1 I 挺 基 其 可 任 3S& 含 選 白 低 烷 基 璟 低 院 基 芳 基 及 羥 基 之 填 1 醯 写 本 取 代 基 ： 低 院 基 雜 璟 m 基 ; 及 低 院 磺 m ηα 基 〇 頁 1 I 酯 化 羧 基 可 為 已 取 代 或 未 取 代 低 烷 氣 羰 基 [ 如 甲 氣 m 1 1 基 * 乙 氣 羰 基 > 丙 氣 羰 基 9 丁 氧 羰 基 9 己 氧 羰 基 2- 碘 ! I 乙 氧 m 基 1 2， 2， 2， 二 氣 乙 氧 羰 基 等 i 已 取 代 或 未 取 代 1 1 芳 氣 W 基 [ 如 苯 氣 m 基 9 4 - 硝 苯 氣 羰 基 t 2 - 萘 氧 羰 基 等〕 1 丁 1 1 及 已 取 代 或 未 取 代 芳 低 院 氣 羰 基 > C 如 苄 氣 羰 基 9 苯 I I 乙 氧 m 基 1 二 苯 甲 氧 羰 基 > 4 - 硝 苄 氧 羰 基 ， 等 I 但 不 1 ί 限 於 此 〇 1 1 "低烷醯基" 可 為 甲 m 基 * 乙 m 基 t 丙 醛 基 * 丁 m 基 » ί I 異 丁 m 基 t 戊 m 基 9 異 戊 m 基 9 待 戊 m 基 9 及 己 酷 基 ♦ 1 1 但 不 限 於 此 〇 宜 為 乙 m 基 〇 1 t 該 ”雜環親基" 之 雜 璟 基 部 份 可 如 上 述 ”雜環基" 所 示 Q Ί I 較 佳 "低烷磺酯基” 含 甲 磺 m 基 ♦ 乙 磺 酷 基 i 及 丙磺 1 1 m 基 > 但 不 限 於 此 4 而 宜 為 甲 磺 醒 基 〇 ί I I 較 佳 ”醯胺基u 含 低 院 m 胺 基 及 低 院 磺 m 胺 基 宜 為 乙 I 1 m 胺 基 或 甲 磺 醯 胺 基 〇 I 1 -1 4 - 1 1 I 1 本紙張尺度適用中國圉家螵单（（'NS M4規格（210X297公釐） 4 265 1 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 A7 B7五、發明説明（Η ) 化合物（I)之較佳製藥容許鹽含習用無毒鹽，如成無 機酸加成鹽[如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，辚酸鹽等〕 ,有機酸加成鹽〔如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，檸 樺酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸 鹽等]，及齡金屬鹽〔如納鹽，鉀鹽等〕。 上述脲衍生物（II)及其製藥容許鹽由日本特開平 H5-14G1G2已知，其可用以防治高膜固醇血症，高脂血 症，及動脈硬化，且可由其方法製得。 依本發明所用表面活性劑如下所述。 所用表面活性劑含製藥容許天然或合成表面活性劑。 天然表面活性劑中可使用源自動物或蔬菜之各種表面活 性劑。可使用不論為陰，陽或非離子之合成表面活性劑。 下列為表面活性劑之較佳例。 •聚氣乙烯烷IS (聚氧乙烯十八基醚，聚氧乙烯硬脂醚 ，聚氣乙烯十六基醚，聚氧乙烯十二基ffi 〔拉洛馬可 (Laurofflacrogol)(日本藥典）等〕 •聚氣乙烯山梨糖脂肪酯（Tween 20™, Tween 40™, Tween 60™ , Tween 65™ . T« e e η 8 0™ I?) •聚氧乙烯單脂肪酸甘油酯（聚氣乙烯單硬脂酸甘油酯 等} *聚氣乙烯單脂肪酸丙二醇酯（聚氧乙烯單硬脂酸丙二 醇酯，聚氧乙烯單油酸丙二醇酯等） ' •聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯（聚氣乙烯四油酸山梨醇_ ，聚氧乙烯六硬脂酸山梨醇酯，聚氣乙烯單十二酸山梨 -1 5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iv -β 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 2 65 1 6 經濟部中央椋率局員工消費合作社印製 A7 B7 i'發明説明（κ) 鮮81,聚氣乙烯蜂嫌，山梨醇酯等） •夫然油及《之聚氧乙烯衍生物（聚氣乙烯蓖麻油，聚 氣乙烯氫化 II 麻油（HC0-40, HC0-60, Creiophor RH40 * CreB〇Phor RH60等；商品名），聚氣乙烯綿羊油等） •聚乙烯脂肪酸乙二醇酯（聚乙烯單油酸乙二酵酯*聚 乙烯單硬脂酸乙二醇酯（硬脂酸聚氣酯4Q(日本藥典）等） ，聚乙烯單十二酸乙二酵酯等） .脂肪酸單或二丙二醇_ (單辛酸丙二醇酯（Selsol-218™ 等），二辛酸丙二酵酯（Selsol-228™等），單己酸丙二 酵二己酸丙二酵酯（Selsol- 2 2 0™等），單十二酸丙 二酵ϋ,單異辛酸丙二酵S(Sefsol-2126™等），二異辛 酸丙二醇酯（S e f s ο 1 - 2 2 2 6 ™ 等），M i g 1 y 〇 1 8 4 0 ™ 等） *脂肪酸山梨糖_ (箪油酸山梨糖酯（Span 80™ )等，單 硬脂酸山梨耱酯（Span 60™等），單十六酸山梨糖酯 <Span 等），單十二酸山梨糖酯（Span 20™等>, 單辛酸山梨糖酯（Sefsol-418™等），等） •脂肪酸蔗糖酯（D & - S S , D K - F 1 6 0 , D K - F 1 1 0，為第一製 _工業商品名） •聚氣乙烯-聚氣丙烯共聚物及粗礙共聚物表面活性劑 (Pluronic F87TO , Pluronic F127™, Pluronic F68™ ,Pluronic L 1 4 4™ , Pluronic L 1 2 3™ , Pluronic P85™ ,Poloxamer 188™ , Poloxaier 235™ , Poloxaaer 403™ ， Poloxaaer 407™ ,等） •硫酸烷醣鹽（硫酸十二酯納鹽） •磷脂（純化蛋黄卵磷脂，鈍化大豆卵磷脂，等） * 1 6 - 本紙张尺度適用中囷國家標準〈CNS) Α4規格（2【〇 x297公* > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •ΐτ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 426516 A7 B7 五、發明説明（W ) *膽酸鹽（牛膽酸納，甘擔酸納，等） *脂肪酸（油酸，十二酸，等） •脂肪酸單氫醇酯（十四酸異丙酯，十四酸異丁酯，十 四酸異十六酯，十四酸十八酯，十六酸異丙酯，十六酸 異硬脂酸酯，異硬脂酸異丙酯，異硬脂酸異十六酯，硬 脂酸丁酯，硬脂酸異十六酯，異辛酸十六酯，十二酸乙 酯，十二酸異丙酯，十二酸己酯，油酸乙酯，油酸癸酯 ，油酸油酯，十四酸十八酯，二甲基辛酸己基癸酯，新 癸酸辛基癸酯，等） *脂肪酸乙二酯（單癸酸乙二酯（Sefsol-U8™等），二 癸酸乙二酯（Sefsol-128™等），單異辛酸乙二酯（sefsol -1126™等），二異辛酸乙二酯（Sefso卜1 2 2 6™等），等 •其它脂肪酸聚氮酵酯[單癸酸四甘油醋（Sefs〇l-618™等) ，六癸酸四甘油酯（Sefsol-618™等），等〕 •二員酸二酯（己二酸二異丙酯，己二酸二異丁酯，癸 二酸二乙酯，癸二酸二異丙酯，肽二酸二乙酯，等） •醇（油醇，十六醇，硬脂醇，等） *其他（角鯊烯，角鯊烷等 依本發明，上逑表面活性劑可單獨或混合使用。 較佳表面活性剤為聚氣乙烯氫化蓖麻油，脂肪酸蔗糖 酯，脂肪酸單或二丙二酯，脂肪酸聚氣乙烯山梨糖酯， 等，以聚氣乙烯氫化蓖麻油及脂肪酸單或、二丙二酯之組 合最宜。
本發明所用”固體分散物"為已知，其為固體而其中S -η - 本紙悵尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4現格（Ή0Χ297公釐） „---- ^-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11Τ 4 265 1 6 經濟部中央標率局貝工消費合作社印聚 A7 B7五、發明説明（4 ) 藥活性物依如 J . P h a r m S c i . 6 0 ( 9 > P 1 2 8 1 - ( 1 9 7 1 )所述 以不定形分散於惰性載體或其基質。 本發明所用''固體載體”含所有製藥容許固醱截體，其 可舆不溶於水之轚藥活性物形成固體分散物，但宜選自 下述物質。 •聚合物（聚乙烯吡咯啶酮，聚乙烯吡咯啶嗣，繼维素 聚合物（羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基繼維素酞酸酯 ,甲基纖維素，乙基戡維素，羧甲基繼維素鈉，羥乙基 纖維素，羥丙基_維素，結晶纖維素，等），果膠，環 糊精，半乳糖配甘露聚糖，聚乙醇其平均分子量不低於 4 0 0 0，明睽等> •多糖（葡萄糖，簾糖，半乳糖，山梨醇，麥穿糖，木 糖醇，甘露醇，乳糖，等） *酸（檸樣酸，丁二酸，等） •其它(輕矽酐，異戊四醇，四乙酸異戊四醱，尿素，羥 烷基黃嗦昤，尿烷，等） 此載體可單镯或潺合使用。較佳固體載體為水溶性者 ，如水溶性聚合物（如纖維素聚合物，聚乙烯吡咯啶_ ，等）；多糖；輕矽酐；等。以羥丙基甲基纖維素，聚 乙烯毗咯啶酮，乳糖，軽矽酐，或其組合最宜。 除上述成份外，可任意加入習用賦形劑（如澱粉等）， 崩散劑（如交建羧甲醚纖雒素納，羧甲基纖維素鈣，低 被取代羥丙基纖維素，澱粉乙二酸鈉，微晶纖維素，交 連聚乙烯吡咯啶_，纖維素納，等），著色劑，甜味劑 -1 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 426516 A7 B7五、發明説明（‘7 ) ，芳香劑，稀釋劑，抗氣化劑（如維他命E等）及潤滑_ (如合成矽酸鋁，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，等）。 下述為製造本發明翳藥紐成物之技術。 將不溶於水之酱藥活性物與表面活性劑充份溶於有機 溶劑（如乙醇）號加入適量固體載體。將混合物充份捏塑 。除去有機溶_後，乾燥殘渣並粉化可得本發明固體醫 藥組成物。於上述捏塑過程，可視需要加入賦形_及崩 散劑（如低被取代羥丙基繼維素（L-HPC-21))。 上述該不溶於水之醫藥活性物之有效劑童可視該物質 種類，病人年齡，疾病種類，病情，及其它因子而定， 有效物之每日劑量約為0.01〜lOOOag,宜為0.05〜500*g ，且供治療用宜為0.1〜lOOig^平均單一劑量約為Q.lag ,0 . 5 b g , 1 IB g , 5 b g , 1 0 a g , 5 0 m g , 1 0 Q hi g , 2 5 0 i g gj 5 0 0 b g 0 本發明醫藥組成物代表成份之比例宜依其種類而定， 但下列處方為較佳例。 該不溶於水之醫藥活性物相對於總組成物之建議比例 為 0.01〜2096，宜為 0.1 〜10%。 不溶於水之醫藥活性物，表面活性劑及固體載體之較 佳重量比例為1: 0.1〜100: 1〜3G0，宜為1: 1〜50: 5 〜150。最宜為1: 4〜40: 10〜100。 又，宜加入崩散劑為組成物。此時，該崩散劑相對於 總重量比例為1〜6Q%，宜為2〜3G%。 下列實施例可用以闡明本發明，但本發明範圍不限於 此。 -L 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度邁中HS家標準（CNS ) A4规格（2!〇X：297公釐） A7 B7 五、發明説明（彳） 例1 (組成物A) 使用散裝N -苄基-N-〔 3-(4 -氛苯基）-5 -甲基苯駢呋喃 -2 -基甲基〕-Ν’ - (2,4 ,6 -三氟苯基）脲（此後簡稱為化合 物Η)粉末，其你依日本待開平Η5-140102中例6(2)之方法 製得，加入下列組成物。 化合物Μ 1 0 Bg 單辛酸丙二酯（Sef so卜2 18™ ) 6 0 ng 脂肪酸蔗糖酯（DK-SS™) lOOig 羥丙基甲基纖維素（TC-5RWTO ) 33〇Bg 低被取代羥丙基繼維素U-HPC-21™) 5 0 0 ig (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 總共 1 0 0 0 B g 將化合物Μ大量粉末UOOag),單辛酸丙二酯（0,6g)及 脂肪酸遮糖酯Ug)加至乙醇（25b1>並充分溶解。加入羥 丙基甲基纖維素（3. 3g)並使之充份膨脹。捏塑並加入低 被取代羥丙基纖維素（5g)後再捏塑。將混合物移至不銹 鏑盤，真空乾燥24小時，於研缽中粉化。將粉化之粉過 32孔篩並真空乾燥24小時可得組成物A。 下列例2及3組成物可依例1之方法製得。 例2 (1) FK506 lug 聚氣乙烯氫化蓖麻油 聚乙烯吡咯啶酮 95ag 訂 總共1 〇〇Bg ---2-9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2!0X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 426516五、發明説明（β ) (2) FK506 聚氧乙烯氫化蓖麻油 羥丙基甲基纖雒素 A7 B7 lag 4 lg 9 5 n g 總共1 QOng (3) FK δ 0 6 lug 單油酸聚氣乙烯20山梨糖酷（Tween 80) l(Ug 乳糖 8 9 g -------ΓI--私 — I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4) FR506 單油酸聚氧乙烯20山梨糖酯 羥丙基甲基纖維素 總共1 Q 0 m g 1 a g 1 0 B g 8 9 m g
、1T (5} FK 5 0 6 聚氣乙烯氮化M麻油 單辛酸丙二醇 乳糖 總共10〇Bi 1 b g 4 ϊ g 1 fl g 8 5 B g 總共lGOag -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4«l格（2] 0 X 297公釐） 4 265 1 6五、發明説明（ 例3 (1) A7 B7 FK506 聚氣乙烯氫化Μ麻油 聚乙烯毗咯啶酮 乳糖 lag 4 n g 5 0麗g 4 5 n g (2) FK506 聚氣乙烯氫化Μ麻油 羥丙基甲基縝維素 乳糖 總共1 OOng leg 4 g 5 0 B g 4 5 n g {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 FR5Q6 單油酸聚氣乙烯20山梨耱酯 聚乙烯吡咯啶酮 乳糖 總共lOOag 1 tg 1 0 *g 5 0 g 3 9 i g 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4現格（210X297公釐） 總共lOflmg (5) 4 265 1 6 A7 B7 五、發明説明（>〇 (4) FK 5 0 6 1 Eg 單油酸聚氧乙烯20山梨糖酯 10ig 羥丙基甲基纖維素 50ng 乳糖 3 9 b g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 總共1 GOng (6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FK50 6 1 lg 聚 氣 乙 烯 氣 化 萬麻油 6 mg 單 辛 酸 丙 二 醇 10 fflg 聚 乙 烯 毗 咯 啶 酮 50 »g 乳 糖 33 fflg 總共lOOBg -23- FS50 6 lug 聚 氧 乙 烯 氮 化 蓖麻油 4 ffl g OD 军 辛 酸 丙 二 醇 1 0 e g 聚 乙 烯 毗 咯 淀 酮 5 0 a g 乳 糖 3 5 a g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!Ox 29了公釐} 426516 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ >> ) (7) FK 5 0 6 lag 聚 氧 乙 烯 氳 化 Μ 麻 油 4 B1 g E3B 军 十 二 酸 丙 二 醇 1 0 * g 聚 乙 烯 吡 咯 啶 m 5 0 m g 乳 糖 3 5 ffl g 總 共 1 0 0 ffi g (8) FK 50 6 lag 聚 氧 乙 烯 氳 化 m 麻 油 4 H g 二 辛 酸 丙 二 酵 1 0 nt g 聚 乙 烯 吡 咯 淀 m 5 0 a g 乳 糖 3 5 in g m 共 1 0 0 ffl g (9) FK5 0 6 11 g 聚 氣 乙 烯 氫 化 m 麻 油 4 B g C3d 早 辛 酸 丙 二 酵 5 B g 二 辛 酸 丙 二 醇 5 IB£ 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 5 0 »g 乳 糖 3 5 b g 總共1 OOBg -24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 426516 A7 B7 五、發明説明（Η ) (10) FK506 lag 聚氧乙烯氪化蓖麻油 8ng 單辛酸丙二醇 l〇*g 羥丙基甲基纖維素 35mg 乳糖 3 1 n g 缠共1 OGag (11) FK506 lug 聚氣乙烯氫化蓖麻油 4ug 單辛酸丙二醇 long 羥丙基甲基纖維素 50 mg 乳糖 3 5 g (靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 總共lQGeg 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (12) FK506 log 聚氧乙烯氫化S麻油 4Bg 單十二酸丙二酵 l〇Bg 羥丙基甲基纖維素 5〇Bg 乳糖 3 5 a g 總共lDOeg -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） 426516 A7 B7 五、發明説明（4 ) (13) FK 5 0 6 1 mg 聚氧乙烯氫化II麻油 4mg 二辛酸丙二醇 l〇Bg 羥丙基甲基纖維素 50 ng 乳糖 3 5 n g 總共1 G 0 m g U4 ) FK 5 0 6 1 mg 聚氧乙烯氫化蓖麻油 4»g 單辛酸丙二醇 Sag 二辛酸丙二醇 羥丙基甲基纖維素 SOlHg 乳糖 3 5 b g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 緦共10 0 ag 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印繁 (15) FK 5 0 6 1 ng 純化大豆卵磷脂 4 m g 單辛酸丙二醇 Sag 聚乙烯吡咯啶酮 5〇Bg '乳糖 3 9ag 總共lflOng 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2】0X297公釐） -26- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 4 2 651 6 A7 B7 五、發明説明（< ) (16) FK 5 0 6 1 B g 純 化 大 豆 m 磷 脂 1 0 tn g 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 5 0 m g 乳 糖 3 9 IB g 澳 共 1 0 0 ffi g (17) FK 5 0 6 1 B g 聚 氣 乙 烯 氫 化 Μ 麻 油 4 ® g 單 辛 酸 丙 二 醇 1 0 a g 聚 乙 烯 毗 咯 啶 酮 5 0 ® g 乳 糖 2 0 m g 交 連 羧 甲 m m 維 素 納 1 5 g 總 共 1 0 0 m g (18) FK 50 6 1 ra g 聚 氧 乙 烯 氫 化 Μ 麻 油 4 a g B0 早 辛 酸 丙 二 醇 1 0 n g m 丙 基 甲 基 m 維 素 5 0 b g 乳 糖 2 0 ng 交 連 羧 甲 醚 纖 維 素 納 1 5 IB g 總共1 0 0 B g -27- - —II I - n^i 1— i - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（rNS ) A4規格（210X297公釐） 426516 A7 B7 五、發明説明（4 ) (19) FK50 6 0 . 2 B g 單 辛 酸 丙 二 醇 5 IB g 脂 肪 酸 蔗 糖 酯 2 n g 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 6 0 粗g 低 被 取 代 羥 丙 基 纖維素 32.8 i g 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 總 共 1 0 0 Bi g (20 ) FR5 D 16 2 n g 聚 氧 乙 烯 氫 化 蓖 麻 油 4 π g aa 早 辛 酸 丙 二 醇 1 0 1 g 聚 乙 烯 吡 咯 啶 m 2 0 m g 淡 無 水 偏 矽 酸 1 0 IB g 交 連 聚 乙 烯 吡 咯 啶 麵 5 IB g 玉 米 粉 q . S . 總 共 1 2 0 i g (21) FK50 6 1 B g 聚 氣 乙 烯 氫 化 m 麻 油 4 π g no 早 辛 酸 丙 二 醇 1 0 m g 聚 乙 烯 毗 咯 啶 m 3 0 in g 交 連 聚 乙 烯 咄 咯 啶 酮 5 is g 硬 脂 酸 m 0 .2 4 in g 玉 米 粉 q . S . 總共1 20mg - 2 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .—，年
'1T 本紙張尺度過用中S®家標準（CNS ) Α4現格（2丨0X 297公釐） 4 2 B5 1 δ A7 B7 五、發明説明（〇 ) (2 2 ) FK506 3 IDg 油 _ 麻啶 S酮咯 化醇啶吡 氫二咯烯 稀丙吡乙 乙酸烯聚粉 氧辛乙連米 聚單聚交玉α 素 生 維
Branffl 4 0 0 5 例 定 液 掩 典 溶 藥&驗 本 1'試 日on至 }依90加 驗可用 A 試驗液物 性試溶成 解性驗組 g 解試得 4(溶 α製 1 法 共 方 總 之ES5’ 為 定 度 ϋ S 獎 划 例5 將0¾ 法。D 方 ρ ο Γ 6 漿 ο -5 P 划 -------^---’衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取 液 溶 驗 試 由 後 分 ο ο ο 於 本 JilV 樣 各 將 0 本 βκ. 榡 為 含 至 液1ΒΪ驟 清/U步 上δ述 Rlla 上 .1M覆 ο ^ i ► 重 取液 並混A, 鐘將物 分，成 3 後組 心合之 離混 1 以 並 纸 濾
ο 例 管用 瞜使 塑 。 之析 酵分 3 C 甲 L 次 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 粉 散 物 合 化 含 其 /V 物 散 分 體 固 用 使 1 中 第物 於成 列組 果照 結對 _ 昭(^ 開素 特維 本纗 日基 依甲 偽基 其丙 。 g 释 g m 3J K ο 用 ο 1 έ 5(. ·—, 得 製 S3 法 方 4 例 中 素 維 纖 基 丙 羥 代‘ 取 被 低 及 意 滿 當 相 人 令 有 具 物 成 組 明 發 本 知 可 線 曲 之 圖 。 1 性 第解 由溶 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） 426516 A7 B7 經漪部中央榡準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（W) 1 1 例 5 (評估口服吸收度） 1 I (1)試驗方法 1 1 將下列試驗組成物 及對照 組 成 物 分 別 口投予至雄 小獵 請 1 先 1 犬 (每群3〜6隻}以比 較口投 予 吸 牧 度 0 狗之體重約 為1 2 閲 讀 1 公 斤，且動物於投予 (劑量FK5 0 6 11 g/狗）前禁食2 4小 背 面 1 I 之 1 時 。然而，實驗間可 飲用水 Ο 於 早 上 9 : 30投予組成物 1 1 1 t 同時給予40ial水。 投予後 預 定 間 隔 時 使用無菌針 筒由 事 項 i 再 | 前 臂靜脯取Ini血至含肝磷脂之塑膠管， 並貯於約- 80°C 填 寫 本 %- 直 到測量藥濃度。血 液中活 性 物 濃 度 以 日本待開平 Η 1 - 頁 1 1 9 2 6 5 9所熟知之FK506 專一酶 免 疫 分 析 (E IA)澜定β最高 [ 1 血 中濃度（Ceax)為相 對測定 時 期 之 最 高 血液_濃度 ,並 1 I 以 梯形方法計算血液 濃度曲 線 下 之 面 穑 (AUC)。 1 訂 此外，亦計算作為 口投予 趿 收 度 變 異 指標之CV值 (標準 1 變 異/平均）。結果列於表1 0 1 | (2)試驗組成物 1 f 依例3之組成物（1 9) 1 1 - 對造組成物 健 I 依 W0 9 1 / 1 9 4 9 5例 1 及2之方法（將 (e )及（f )加至 (a ) 1 f (d)分散物並製膠囊）可製 得 下 列 處 方 之組成物（1 ag_ 1 1 囊 )〇 i I (a)FK50 6 In g 1 (b)羥丙基甲基纖維素 In g 1 1 (c )乳糖 2ft g 1 I (e)交連羧甲醚纖維素纳 1st g 1 i (e)乳糖 5 9 . 3 5 ng 1 I (f )硬脂酸鎂 0 . 65 豳g 1 i ϋϋ度適用中國國家標率（CNS ) A4说格厂2?(/1厂297公釐7 4 265 1 6 A? B7 五、發明説明（) 表 1 C η a X A U C0-8hr( n g * h r / Bi 1 ) 組成物 平均 C V ( % ) 平均 c V ( % ) 例 3 ( 1 9 ) 5，1 3 0 14.9 2 0 對照組 <3.0 >50 <5.0 >50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚 由表1可知本發明醫藥組成物具有優異之口吸收度， 其有高吸收度而該吸收之變異極低》本專利，專利申請書及公報可供參考。 太發明效用 本發明醫藥組成物為固體分散物其具各種有利待質如 良好穩定度，良好可用度，高溶解性及/或該吸收之變 異低。本發明使化合物以口投予劑量形式為可行，過去 因口投予後其水溶性不良或吸牧度不良或作為醫藥之潛 力尚未充分顯現而放棄研發口投予産物。 本發明化合物可以各種途徑投予，如外用，非經腸， 或投予至眼或驊。口投予時，將組成物作為膠囊，錠劑 ,九，小丸，或其它劑量形式或將其先分散於水，果汁 等，再以液體形式注入β外用時，可將組成物分散於水 等基質，再以洗劑形式施用。注射用時，將組成物分散 於水，生理食鹽水等再投予。作為鞸滴劑時，將組成 -3 1 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 五、發明説明（ A7 B7 分 物 成 組 將 時 液 用 艮 S33X 0 為眼 作入 。滴 #再 至等 予液 投衝 再緩 水張 於等 散’ 分水 先於 物散 其 制 控 可 。 -物 體成 載組 體之 固率 為放 尤釋 ，得 份欲 成得 對而 相率 擇放 選釋 當或 適 \ -及 者率 再解 溶 ，防 時而 物性 性活 活理 藥藥 S 之 之η 水Μ 物 於合 I * ( 三 物因 合可 。 化物狀 環成症 三組及 該藥病 用豁疾 使明列 當發下 本治 角肌 虜，, 皮赛 t 9 II盤 骨間 ，椎 肝 ， ，經 腎神 » 4, 心肉 如肌 ， f 斥肢 ； 排，等 檀腸骨 移小軟 織 ’, 組胰胞 或，細 官肺母 器，維 膜激 症 瘡 性 斑 紅 性 身 ; 全 應 ， 反炎 間節 主關 寄性 與溼 物風 植如 移病 後疾 植疫 移免 髄體 骨 自 力 無 肌 症 lg11 S 化 硬 發 多 炎 腺 狀 甲 氏 型 形 星 菌 刀 鐮 尖 菌 色 煙 薰 如 /V 物 生 徹 ; 原 等病)0 ，以等 病染菌 尿感癣 糖及髮 疾 列 下 治 防 可 物 成 組 藥 醫 之 Ti ί\ 物 合 化 環 三 該 外 此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 病 經濟部中决榡準局負工消費合作社印掣 皮 病 ， 虜炎 皮慮 介皮 仲疹 疫濕 免 ， 或炎 病虜 嫌皮 皮性 性觸 生接 增 ， 或炎 性· 炎皮 發位 異 癖 乾 如 疹 濕 脂 *多 -過 懈球 鬆血 皮紅 表咿 性噃 泡廉 大皮 ， r 磨斑 皰红 天 -狀炎 球管 ，眤 瘡 ， 皰腫 天水 ，管 癖血 苔 ， 平.疹 扁麻 症病 瘡疾 狼疫 性免 斑體 紅自 , 眼 瘡 痊 髮 罗 狀 簇 及 合 結 炎 膜 結 年 青 炎 膜 合 結 膜 角 如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公着） 4 265 1 6 A7 B7______ 五、發明説明（W ) {讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 以Behcet氏症之Μ萄膜炎•角禊炎，趙疼角膜炎，錐狀 角膜炎，角膜上皮營養不良，角膀白斑，眼天皰瘡， Hooren氏潰钃，硬化，Graves氏眼病，Vogt-Koyanagi -Harada症，乾燥角膜結合膜炎（乾眼），小水皰，虹膜 睫狀醱炎，肉狀瘤病，内分泌眼病*等）； 可逆呼吸道障礙病〔氣喘（如支氣管氣喘，過敏性氣喘 ，内因性氣喘，外因性氣喘，及灰塵氣嗤），尤為慢性 或無脊椎動物氣喘（如悝性氣喘及呼吸道高度反應）支氣 管炎等〕； 粘膜及血管發炎（如胃潰瘍，绝血性或检塞性血管傷害 ，绝血性腸病，腸炎，親死性小腸結腸炎，结合以熱灼 傷之腸傷害，白三烯B4仲介疾病）； 賭發炎/過敏（如腹痛，直腸炎，嚙伊紅血球過多性胃 腸炎，著色性奪麻炎，Crohn氏病及潰瘓性結腸炎>; 食物相鼷，具徵狀且遠離胃腸道之遇敏（如偏頭痛，鼻 炎及濕疹）； 醫病（如慢性腎炎，Goodpasture氏症，溶血性尿毒症， 糖尿性腎病）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 神經性疾病（如多處肌炎，Guillain-Barre症，Henier 氏症，多處神經炎，單一神經炎，腦栓塞，Alzheiner氏 症，帕金森氏（Parkinson's)症，肌萎缩性饍索硬化（ALS) 及神經根病）； 腦絶血病（如頭外傷，腦出血（如蜘蛛膜出血，大腦内出 血），醣栓塞，腦插塞，心動停止，中風，短暫缺血 (ΤΙ A),高磨性腦病）： -33-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426516 A7 B7 五、發明説明（^ ) 内分泌病（如甲狀腺機能亢進及Basedow氏症）； 血病{如純红細胞發育不全症，貧血，成形不金貧血， 自發性血小板減少紫斑病，自體免疫溶血性貧血，粒性 白血球缺乏症，惡性貧血，巨母紅血球貧血，及紅血球 成形不能）； 骨病（如骨質疏鬆症> ; 呼吸疾病（如肉狀瘤病，肺纖維變性，及自發性間質肺 炎）； 皮虜病，如皮肌炎，一般白斑，一般角鳞癖，光過敏， 及皮T -細胞淋巴瘤）； 循環病（如動脈硬化，動眤粥瘤硬化，主動眤炎，多數 結狀動脈炎，及心肌變性病）； 藤原病（如皮硬化，Wegener氏肉芽瘤，及Sjogren氏症）； 肥胖病； 噻伊红血球過多筋膜炎； 牙周病（如牙齦受傷，牙周病，齒槽骨或齒肯質）； 腎炎（血管球性腎炎）； 男性禿鬆，老年禿髮； 肌肉營養不良； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 膜皮病及Sezary症； 染色體異常相關病（如唐氏症）；
Addison 氏症； ‘ 活性氧仲介疾病〔如器宫傷害（如與保存，移植，相開 之器官（如心，肝，腎，消化道等）絶血性循環異常，或 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 4 265 1 6 B7 五、發明説明（W ) 絶血疾病（如栓塞，心梗塞等）>; 腸疾病（如内毒素休克，假膜結腸炎，及藥-或放射性-引發結腸炎）； 醫病（如色血急性腎官能不足，慢性醫衰竭>; 肺病（如肺氣或藥（如paracort, bleonycin等）引發之中 毒，肺癌，氣睡）； 眼病（如内障，鐵貯存疾病（鐵質沈箸病），視網膜炎， 色黏，老年斑，玻璃狀疤，角膜鹺性灼傷）； 皮醱炎（如多形紅斑，線形免疫球蛋白A大泡性皮虜炎 ，堊質皮虜炎）； 及其它疾病（如齒齦炎，牙周炎，敗血病，胰炎，及環 境污染（如空氣污染 >所引起之疾病，老化，致癌劑，皮 虜癌轉移，及低氣壓病）； 因組嫌胺或白三烯C 4釋放所引起之疾病； 血管成形術後及預防手術後粘合之冠狀動脈再狹窄； 自醱免疫疾病及發炎症狀（如初级粘膜水腫，自體免疫 萎縮性Η炎，未成熟停經，男性不孕症，育少年糖尿病 ，尋常天疤瘡，天疤瘡，交威神經糸眼病，眼鏡引發之 葡萄膜炎，自發性白血球減少，活性急性肝炎，自發性 阡硬化，盤狀紅斑性狼瘡，自體免疫睪丸炎，關節炎（如 變形性關節炎），或多處軟骨炎};人免疫不金病毒（HIV) 慼染，ΑΙDS ; 過敏性結合膜炎； 外傷，灼傷或手術引發之肥厚性瘢及瘢瘤^ -3 5 - 本紙張尺度適用中囷國家《卑（CNS ) Α4说格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消费合作社印聚 4 265 1 6 A7 B7五、發明説明（科） 此外，三環化合物（1>具有肝再生活性及/或刺遨肝 肥厚及增生。 因此，本發明醫藥組成物可防治肝病〔如免疫遣傳疾 病（如慢性自體免疫肝病如自體免疫肝病，初级膽硬化 或臛管硬化），部份肝切除，急性肝壞死（如毒素引起漿 死，病毒性肝炎，休克或缺氧症），B型肝炎，非A -非 B-肝炎，肝硬化，及肝衰竭（如暴發性肝炎，後期引發 肝炎及急性之慢性肝衰竭（慢性肝衰竭之急性犴衰竭））〇 此外，本發明醫藥組成物因其有用藥理活性如增強化 學療法效用，巨細胞毒烕染活性，抗發炎活性，胜呔基 -脯胺酵基異構轉化酶或旋轉_、防瘧活性、抗腫瘤活 性等。 圖式之簡述 第1 為划獎方法中溶解試驗結果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .,4 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 426516 /广- —，，Λ ,ν；·>
    經濟部智慧时4局8工消費合作社印製 六、申請專利範圍 第86118225號「非水溶性之環化合物之口服固體分散醫藥 組成物」專利案 (89年11月16日修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種□服固體分散醫藥組成物，內含不溶於水之醫藥 活性物，表面活性劑及固體聚合物，其中不溶於水之 醫藥活性物爲17 -嫌丙基-1,14 -二經基-12-[2-(4 -經 基-3-甲氧環己基）-1-甲基乙烯基]· 23 ,25 -二甲氧基-13，19,21，27-四甲基 _ii,28-二曙-4-吖三環 [22.3.1 ‘04,9]二十八-18·烯基-2 ,3,10,16-四酮；表 面活性劑是選自聚氧乙烯氫化箆麻油，脂肪酸蔗糖酯 ，脂肪酸單或二丙二酯，以及脂肪酸聚氧乙烯山梨糖 酯，或其組合；固體載體是選自水溶性聚合物，多糖 ’以及輕矽酐，或其組合；以及不溶於水之醫藥活性 物’表面活性劑，及固體載體的重量比例是ι:〇.ΐ-1 00:1 - 300 ° 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中表面活性 劑是聚氧乙烯氫化篦麻油和脂肪酸單或二丙二酯之組 合。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中固體載體 是羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯啶酮，乳糖，輕矽 酐，或其組合。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中不溶於水 之醫藥活性物，表面活性劑，以及固體載體的重量比 例是 1 : 4 - 4 0 : 1 0 - 1 00。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中包含崩散 劑（disintegrators) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公嫠） ----------女衣------ΐτ------浓 (请先閱讀背面之注^^項再填寫本頁)
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