NO325103B1 - Farmasoytisk blanding - Google Patents

Farmasoytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO325103B1
NO325103B1 NO19994003A NO994003A NO325103B1 NO 325103 B1 NO325103 B1 NO 325103B1 NO 19994003 A NO19994003 A NO 19994003A NO 994003 A NO994003 A NO 994003A NO 325103 B1 NO325103 B1 NO 325103B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pharmaceutical mixture
diseases
fatty acid
mixture according
Prior art date
Application number
NO19994003A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994003D0 (no
NO994003L (no
Inventor
Masayuki Yamanaka
Fumio Shimojo
Satoshi Ueda
Toshihiko Toyoda
Rinta Ibuki
Norio Ohnishi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of NO994003D0 publication Critical patent/NO994003D0/no
Publication of NO994003L publication Critical patent/NO994003L/no
Publication of NO325103B1 publication Critical patent/NO325103B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk blanding omfattende en tricyklisk forbindelse med generell formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som utviser stabilitet, fortreffelig absorberbarhet og/eller et redusert irritasjonspotensiale. Denne farmasøytiske blandingen er av verdi for behandling eller forhindring av betennelse eller hyperproliferative hudsykdommer eller kutane manifestasjoner ved immunologisk-medierte sykdommer.
Den tricykliske forbindelsen (I) og dets farmasøytiske akseptable salt som skal anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse er kjent for å ha meget god immunsuppresiv aktivitet, antimikrobiell aktivitet og andre farmakologiske aktiviteter og er følgelig av verdi for behandling eller forhindring av avstøtningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev, graft-vs.hostsykdommer, autoimmune sykdommer og infeksiøse sykdommer [Japanese Kokai Tokkyo Koho S61-148181, EP-A-0323042, osv.].
Spesielt de formene for tricyklisk forbindelse (I) som er betegnet FR900506 (=Fk506 forbindelse), FR900520, FR900523 og FR900525 er produkter produsert av mikroorganismer fra slekten Streptomyces, så som Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 [deponert til National Institute of Biosciense and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (tidligere Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology) ved 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, deponeringsdato 5. oktober, 1984, aksesjonsnummer FERM BP-927] eller Streptomyces hydroscopicus subsp. yakushimaensis nr. 7238 [deponert til National Institute of Biosciense and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (tidligere Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology) ved 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, deponeringsdato 12. januar, 1985, aksesjonsnummer FERM BP-928]. FK506 forbindelse med følgende kjemiske formel er spesielt en representativ forbindelse. Kjemisk navn: 17-allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22,3,1,0<4,9>]oktakos 18-ene-2,3,10,16-tetraon.
Det er blitt demonstrert at ovennevnte FK506 forbindelse har meget god immunsuppressiv aktivitet og er nyttig for behandling eller forhindring av avstøting av organtransplantasjoner og behandling eller forhindring av sykdommer innenfor området optalmologi.
Japansk Kokai Tokkyo Koho H1-157913 beskriver at en oppløsning av FK506 forbindelsen i etanol er effektiv for hemming av betennelse og at FK506 forbindelsen kan blir formulert til en væske, gel eller krem. Ingen spesifikke doseringsformer av typene er beskrevet.
Japansk Kokai Tokkyo Koho H5-17481 beskriver en salve omfattende en tricyklisk forbindelse (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt, minst en tilstrekkelig mengde av en oppløsnings-/absorbsjonspromoter for å oppløse denne og en salvebase.
W094/28894 beskriver en lotion omfattende en tricyklisk forbindelse (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt, en oppløsnings-/absorbsjonspromotor, et flytende medium og eventuelt et emulgeringsmiddel og/eller et fortykningsmiddel (reologimodifiserende middel).
Frem til nå har salver hovedsakelig blitt anvendt for behandling av hudsykdommer. Forskjellige doseringsformer egnede for forskjellige kliniske manifestasjoner og forskjellig anvendelsessteder er det behov for.
Oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse har studert mulige farmasøytiske blandinger av forbe blandinger av forbindelse med formel (I), FK506, og funnet en doseringsform med mange ønskelige karaktertrekk så som høy stabilitet, høy transdermal absorberbarhet og/eller redusert hudirritasjon. Foreliggende oppfinnelse er derfor rettet mot en hydrofil halv-fast blanding for ytre anvendelse inneholdende nevnte tricykliske forbindelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en farmasøytisk blanding omfattende en tricyklisk forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salt, en oljeforbindelse, et overflateaktivt middel, en hydrofil forbindelse og vann, og videre eventuelt et pH kontrolleringsmiddel.
Den tricykliske forbindelsen som anvendes i foreliggende oppfinnelse er uttrykt ved følgende formel (I): 17-allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4,9>]oktakos 18-ene-2,3,10,16-tetraon.
Ovennevnte forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptabelt salt kan bli tilveiebrakt ved samme teknologi som den som er beskrevet i de to patentangivelsene referert til ovenfor. De tricykliske forbindelsene produsert av fermenterende Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 (FERM BP-927) eller Streptomyeces hygroscopicus subsp. yakushimaensis nr. 7238 (FERM BP-928) er kjente med identifikasjonsnumrene FR-900506, FR-900520, FR-900523 og FR-900525 (Japansk Kokai Tokkyo Koho S61-148181).
Farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelse (I) innbefatter konvensjonelt ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabelt salt så som saltet med uorganiske eller organiske baser, spesielt et alkalimetallsalt så som natriumsalt og kaliumsalt, et alkalijordmetallsalt så som kalsiumsalt og magnesiumsalt, et ammoniumsalt og en aminsalt så som trietyl-aminsalt og N-benzyl-N-metylaminsalt.
Med hensyn til forbindelsen (I) er det å bemerke at det kan være konformer og en eller flere stereoisomerer så som optiske og geometriske isomerer på grunn av asymmetrisk karbonatom(er) eller dobbeltbinding(er), og slike konformere og isomerer er også innbefattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen med formel (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt kan være i form av et solvat, som er inkludert innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Solvatet innbefatter fortrinnsvis et hydrat og et etanolat.
Oljeforbindelsen som skal anvendes i foreliggende oppfinnelse trenger bare å være en forbindelse som har evne til å oppløse den tricykliske forbindelsen (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt. Foretrukne er for eksempel fettsyreestere og alkoholer.
- Monohydriske alkoholfettsyreestere
(isopropylmyristat, oktyldodecylmyristat, isopropylpalmitat, isostearylpalmitat, isopropyl-isostearat, isocetylisostearat, butylstearat, isocetylstearat, cetylisooktanoat, etyllinoleat, isopropyllinoleat, heksyllaurat, etyloleat, decyloleat, oleyloleat, oktyldodecylmyristat, heksyldecyldimetyloktanoat, oktyldodecylneodekanoat, osv.)
- Dibasiske syrediestere
(diisopropyladipat, dimetyladipat, dietyladipat, diisobutyladipat, dietylsebakat, diisopropylsebakat, dipropylsebakat, dietylftalat, dietylpimelat, osv.)
- Alkoholer
(oljealkohol, cetanol, stearylalkohol, 2-oktyldodekanol, osv.)
I foreliggende oppfinnelse kan ovennevnte oljeforbindelser bli anvendt uavhengig eller i en kombinasjon av to eller flere former. Spesielt med hensyn på stabiliteten til doseringsformen, absorberbarheten og/eller irritasjonspotensiale, er det i mange tilfeller foretrukket å anvende en mengde av slike oljeforbindelser i kombinasjon. Den foretrukne kombinasjon kan for eksempel være en blanding av en monohydrisk alkoholfettsyreester (for eksempel isopropylmyristat) og en dibasisk syrediester (for eksempel dietylcebakat) i et egnet vektforhold (for eksempel 0,1 ~ 10:1 (w/w), fortrinnsvis 0,5 ~ 2:1 (w/w). Det mest foretrukne vektforholdet er 1:1 (w/w).
Andel av oljeforbindelse i den farmasøytiske blandingen er fortrinnsvis 2 ~ 50% (w/w), mest foretrukket er 20 ~ 30%.
Det overflateaktive midlet som anvendes i foreliggende oppfinnelse er nå beskrevet.
Det overflateaktive midlet som kan bli anvendt innbefatter farmasøytisk akseptable ioniske eller ikke-ioniske overflateaktive midler, men er fortrinnsvis et ikke-ionisk overflateaktivt middel med et HLB tall som ikke er mindre enn 10. Mer foretrukket kan følgende eterserier og esterserieoverflateaktive midler bli nevnt.
Etere
- Polyoksyetylenalkyletere
(polyoksyetylenoljeeter, polyoksyetylenstearyleter, polyoksyetylencetyleter, polyoksyetylenlauryleter (Lauromacrogol J. P.), polyoksyetyelnbehenyleter, osv.).
Estere
- Polyoksyetylensorbitanfettsyreestere
Polyoksyetylensorbitanmonostearat, polyoksyetylensorbitanmonooleat, osv.
(for eksempel Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, osv., alle varemerker).
- Polyetylenglykolfettsyreestere
(polyetylenglykolmonooleat, polyetyelnglykolmonostearat (for eksempel polyoksylstearat 40 J.P.), polyetylenglykolmonolaurat, osv.).
- Pentaglyceroifettsyreestere
Pentaglycerolmonolaurat, pentaglycerolmonomyristat, pentaglycerolmonooleat, pentaglycerolmonostearat, osv.
- Glycerolfettsyreestere
Glycerylmonostearat osv.
Ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse kan ovennevnte overflateaktive midler bli anvendt uavhengige eller i en kombinasjon av to eller flere arter. Andel av det overflateaktive midlet i den farmasøytiske blandingen er fortrinnsvis 0,1 ~ 15%
(w/w) og mer foretrukket er 0,5 ~ 5% (w/w).
Den hydrofile forbindelsen som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse kan være en hvilken som helst forbindelse som er farmasøytisk akseptabel og har evne til å tilveiebringe viskositet til væskene, for derved å innbefatte følgende organiske eller uorganiske hydrofile forbindelser.
(1) Organiske forbindelser
Naturlige polymerer... gummiarabikum, guargummi, karrageenin, gummi-tragakant, pektin, stivelse, gummixantan, gelatin, kasein, dekstrin, cellulose. Halv-syntetiske polymerer... metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium, karboksymetylcellulose-kalsium, karboksymetylstivelse, natriumalgenat, propylenglykolalginat,
Syntetiske polymerer karboksyvinylpolymer (Carbopol), polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, polyvinylmetyleter, natriumpolyakrylat (2) Uorganiske forbindelser
Bentonit, syntetisk magnesiumsilikat, magnesiumaluminosilikat, silisiumoksid osv.
Andel av den hydrofile forbindelse i den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse blir valgt ifølge ønsket viskositet til den farmasøytiske blandingen og er fortrinnsvis 0,1 ~ 10% (w/w) og mer foretrukket 0,5 ~ 2%.
I foreliggende oppfinnelse blir den farmasøytiske blandingen fortrinnsvis opprett-holdt ved konstant pH ut i fra sikkerhetshensyn. Derfor kan et pH kontrolleirngsmiddel så som en buffer, en vandig oppløsning av natriumhydroksid eller lignende bli tilsatt i en egnet mengde. pH området er fortrinnsvis 3,5 ~ 6 og mer foretrukket 4-5.
Hvor nødvendig kan i tillegg til ovennevnte ingredienser bli anvendt konvensjo-nelle eksipienter (for eksempel petrolatum, propylenglykol, osv.), stabiliseringsmidler (antioksideringsmiddel osv.), fargemiddel, søtningsstoff, smaksstoff, fortynningsmiddel, antiseptisk middel (for eksempel parahydroksybenzoater, benzalkoniumklorid, sorbin-syre, osv.), og andre medikamentforbindelser som er effektive overfor sykdommer på huden bli tilsatt.
I mellomtiden kan den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse bli produsert ifølge en fremgangsmåte som omfatter følgende trinn. (1) Et trinn som omfatter fremstilling av en løsning bestående av nevnte tricykliske forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, oljeforbindelse og overflateaktivt middel; (2) et trinn som omfatter blanding av løsningen med vann for å tilveiebringe en emulsjon; og (3) et trinn som omfatter blanding av emulsjon med nevnte hydrofile forbindelse og ytterligere valgfritt pH kontrolleringsmiddel, med omrøring. Som et alternativ kan dette trinnet omfatte blanding av nevnte hydrofile forbindelse og ytterligere eventuelt pH kontrolleringsmiddel med vann og deretter blanding av forblandingen med emulsjonene fremstilt som ovenfor med omrøring.
Trinn (1) blir fortrinnsvis utført ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved 50 ~ 90°C, fortrinnsvis 60 - 80°C.
I trinn (2) blir anvendt vann fortrinnsvis oppvarmet på forhånd til en temperatur nære opp til løsningen dannet i trinn (1), og den resulterende emulsjonen blir fortrinnsvis avkjølt til en egnet temperatur, for eksempel 30°C, før trinn (3) blir utført.
Dosering av tricyklisk forbindelse (I) eller dets farmasøytisk akseptable salt avhenger av alderen til den individuelle pasienten og type og hvor alvorlig sykdommen er, men vanlig daglig terapeutisk dose er omtrent 0,001 ~ 1000 mg, fortrinnsvis 0,005 ~ 500 mg, mer foretrukket omtrent 0,01 ~ 100 mg, som aktivt ingrediens. Vanligvis blir et gjennomsnitt på omtrent 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg eller 50 mg pr dose administrert.
Anbefalt andel av tricyklisk forbindelse (I) i den farmasøytiske blandingen er 0,001 ~ 20% (w/w), fortrinnsvis 0,01 ~ 10% (w/w) av den totale blanding.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse i ytterligere detalj.
Eksempel 1
Følgende ingredienser (a), (b) og (c) ble først blandet sammen ved 60 ~ 80°C for å fremstille en løsning, hvortil (d) på forhånd varmet til 60 ~ 80°C ble tilsatt. Blandingen ble jevnt emulgert med en homoblander og den resulterende løsningen ble avkjølt til 30°C. Deretter ble (e) tilsatt til emulsjonene og hele blandingen ble omrør for å tilveie-bringe en farmasøytisk blanding i form av en lett spredbar krem (formulering (1)).
Eksempel 2
En farmasøytisk blanding (formulering (2)) ble fremstilt ifølge en lignende måte som i eksempel 1 med unntakelse av at etter tilsetning av (e) ble blandingen justert til pH omtrent 4,0 med en egnet mengde 1N-vandig løsning av NaOH (f).
Eksempel 3
Farmasøytiske blandinger (formuleringene (3) og (4)) ble fremstilt ifølge en lignende måte som den i eksemplene 1 og 2.
Eksempel 4
Farmasøytiske blandinger (formuleringene (5) - (8)) ble fremstilt på lignende måte som eksemplene 1 og 2.
Eksempel 5
Farmasøytiske blandinger (formuleringene (9) - (12)) ble fremstilt ifølge en lignende metode som den anvendt i eksemplene 1 og 2.
Eksempel 6
Farmasøytiske blandinger (formuleringene (13) - (16)) ble fremstilt på lignende måte som i eksemplene 1 og 2.
Eksempel 7
Følgende ingredienser (a), (b) og (c) ble blandet ved 60 ~ 80°C for å fremstille en løsning hvortil (di) forvarmet til 60 ~ 80°C ble tilsatt. Blandingen ble jevnt homogenisert med en homoblander og deretter avkjølt til 30°C.
Til en emulsjon ble det tilsatt en del fremstilt fra (d2) og (f) og blandingen ble grundig omrørt for å tilveiebringe en farmasøytisk blanding i form av en lett spredbar krem (formulering (17)).
Eksempel 8
En farmasøytisk blanding (formulering (18)) ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 7.
Eksempel 9
En farmasøytisk blanding (formuleringene (19)-(18)) ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 7. (f) 1N NaOH vandig løsning q.s. q.s. q.s.
Eksempel 10
Protokollen og resultatene av et transdermalt absorberbarhetseksperiment ved anvendelse av farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.
Transdermal absorberbarhetstest
Ved anvendelse av formuleringene 2, 3, 7,12 og 20 fremstilt i foregående eksempler ble et in vivo transdermalt absorberbarhetseksperiment utført.
Som eksperimentelle dyr ble tre hann 7-uker gamle SD rotter anvendt. Med rotte i supinposisjon på en stereotaktisk apparatur ble hårmanken i abdominalregionen klippet av med en elektrisk klipper og deretter ble en depilatorisk krem (Eva-krem, oppnådd fra Tokyo Tanabe Pharmaceutiacal) påført. Hudområdet behandlet på denne måten ble vasket med vann 10 minutter etter påføring av hårfjerningskremen. Rotten ble tilbakeført til buret og latt hvile i 24 timer. Deretter var rotten i supinposisjon på det stereotaktiske apparatet, et rektangulært område med målene 2,5 x 4 cm ble avmerket ved fire hjørner på abdominalområdet hvor håret var fjernet på rotten og 50 mg av testprøven ble påført over kvadratet. Etter 1, 3, 5, 8, og 24 timer av påføringen ble 0,3 ml blod tappet fra subklavianvenen med en EDTA-forbehandlet sprøyte. Etter grundig blanding med EDTA ble blodet lagret i frossen tilstand frem til bruk.
Ved anvendelse av ovennevnte blodprøver blefullblod FK506 forbindelses-konsentrasjon bestemt ved enzym-koblet immunosorbentanalyse ved anvendelse av peroksidase som enzym (for eksempel vist i japansk Kokai Tokkyo Koho H1-92659).
Transdermalt absorbsjonsparameter ble beregnet for hver testprøve. Resultatene er vist i tabell 1.1 tabell 1 representerer AUC [0-241] areal under blodkonsentrasjon-tidkurven over 0-24 timer etter applikasjon.
Effekter ifølge oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan det bli tilveiebrakt en farmasøytisk blanding av den tricykliske forbindelsen (I), spesielt en hydrofil halv-fast blanding for ytre applikasjon som er stabil, lett å anvende, akseptabel følelse ved bruk og med et lavt irritasjonspoetensiale og/eller forbedret dermal penetrering.
Den farmasøytiske blandingen ifølge oppfinnelsen er nyttig for behandling eller forhindring av inflammatoriske eller hyperproliferative hudsykdommer eller kutane manifesteringer av immunologisk-medierte sykdommer (for eksempel psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, eksematoid dermatitt, seborreisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, bullos pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikaria, angiodem, vaskulitt, erytem, dermal eosinofili, lupus erytematose, akne og alopecia areata) på grunn av de farmakologiske aktivitetene til den tricykliske forbindelsen (I).
Det aktive ingrediensete, tricyklisk forbindelse (I), anvendt i den farmasøytiske blandingen er nyttig for terapi eller profylakse av følgende sykdommer.
Avstøtningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev så som hjerte, nyre, lever, benmarg, hud, hornhinne, lunge, bukspyttkjertel, tynntarm, ben, muskel, nerve, intervertebralskive, trachea, myoblast, brusk osv.;
graft-versus-host reaksjoner etter benmargstransplantasjon;
autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupuserytematose, Hashimotos tyriodititt, multippel sklerose, myastenia gravis, type I diabetes osv;
og infeksjoner forårsaket av patogene mikroorganismer (for eksempel Aspergillus fumigatus, Fusarium oksysporum, Trichofyton asteroider, osv.);
autoimmune sykdommer i øyet (for eksempel keratokonjunktivit, vernal konjuktivit, uveitis assosiert med Behcets sykdom, keratitt, herpetisk keratitt, konikal keratitt, korneal epitelial dystrofi, keratol laukom, okular prefigus, Moorens ulcer, skleritt, Graves oftalmopati, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, keratokonjuktivitsikka (tørt øye), flyktenul, iridocyklitt, sarkoidose, endokrin oftalmopati osv.);
reversible obstruktive luftveissykdommer (astma (for eksempel bronkial astma, allgerisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma og støvastma), spesielt kronisk eller inveterat astma (for eksempel sen astma og luftveihyper-overreagerbarhet) bronkitt, osv.);
slimhinne eller vaskulære betennelser (for eksempel magesår, ischemisk eller trombotisk vaskulær skade, ischemisk magesykdommer, enterit, nekrotiserende enterokolitt, tarmskader assosiert med termale sår, leukotren B4-medierte sykdomer);
tarmbetennelser/allergier (for eksempel koliakksykdommer, proktitt, eosinofilgastro-enteritt, mastocytose, Crohns sykdom og ulcerativ kolitt);
matvare-relatert allergiske sykdommer med symptomatisk manifestasjon i avstand fra mage-tarmkanalen (for eksempel migrene, rinitt og eksem);
nyere sykdommer (for eksempel tarmnefritt, Goodpasturs syndrom, hemolytisk uremisk syndrom og diabetisk nefropati);
nervesykdommer (for eksempel multippel myositt, Guillain-Barre syndrom, Menieres sykdom, multippel nevritt, solitarinevritt, cerebralinfarkt, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og radiokulopati);
cerebral ischemisk sykdom (for eksempel hodeskade, blødninger i hjerne (for eksempel subaraknoid blødning, intracerebral blødning), cerebral trombose, cerebral embolisme, hjertehemming, slag, forbigående ischemisk angrep (TIA), hypertensiv encefalopati);
endokrine sykdommer (for eksempel hypertyroidisme og Basedows sykdom);
hematiske sykdommer (for eksempel ren rød celleaplasi, aplastisk anemi, hypopiastisk anemi, idiopatisk trombocytopeni purpura, autoimmun hemolytisk anemi, agranulocytose, perniciøs anemi, megaloblastisk anemi og anerytroplasi); bensykdommer (for eksempel osteoporose);
respiratoriske sykdomm (for eksempel sarkoidose, lungefibrose og idiopatisk interstitiell pneumoni);
hudsykdommer (for eksempel dermatomyositis, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, fotosensitivitet og kutan T-cellelymfom);
sirkulatoriske sykdommer (for eksempel arteriosklerose, aterosklerose, aortitt syndrom, polyarterittnodosa og myokardose);
kollagenskdommer (for eksempel skleroderma, Wegeners granulom og Sjøgrens syndrom);
adipose;
eosinofil faskitt;
periodontal sykdommer (for eksempel skade på gingiva, periodontium, alveolar ben eller substantia ossea dentis);
nefrotisk syndrom (for eksempel glomerulonefritt);
alopecia med hannkjønnsmønster, alopecia senil;
muskulær dystrofi;
pyoderm og Sezary syndrom;
Addisons sykdom;
kromosome abnormalitets-assosierte sykdommer (for eksempel Downs syndrom); aktive oksygen-medierte sykdommer (for eksempel organskade (for eksempel ischemiske sirkulasjonsforstyrrelser i organer (for eksempel hjerte, lever, nyre, fordøyelseskanalen osv.) assosiert med preservering, transplantasjon eller ischemiske sykdommer (for eksempel trombose, hjerteinfarkt, osv.)); tarmsykdommer (for eksempel endoksinsjokk, pseudomembrankolitt og medikament- eller bestrålningsindusert kolitt);
nyresykdommer (for eksempel ischemisk akutt nyreinsuffisiens, kronisk nyresvikt); lungesykdommer (for eksempel toksikose forårsaket av lungeoksygen eller medikamenter (for eksempel parakort, belomycin osv.), lungekreft og lungeemfysem);
okulære sykdommer (for eksempel katarakt, jern-lagersykdom (siderosebulbi), retinitt, pigmentosa, senile plakk, vitreøs arrdannelse, korneal alkali brannsår); dermatitt (for eksempel erytema multiform, lineær immunoglobulin A bullos dermatitt, sementdermatitt);
og andre sykdommer (for eksempel gingivitt, periodontitt, sepsis, pankreatitt og sykdommer forårsaket av omgivende forurensning (for eksempel luftforurensning), elding, karcinogen, metastaser av karcinomer og hypobaropati));
sykdommer forårsaket av histamin frigjøring eller leukotrien C4 frigjøring;
restenose av koronararterier etter angioplasti og forhindring av postkirurgiske adhesjoner;
autoimmune sykdommer og betennelsestilstander (for eksempel primær mukosalt endem, autoimmun atrofisk gastritt, premtur menopause, hannsterilitet, juvenil diabetes mellitus, pemfigus vulgaris, pemfigoid, sympatetisk oftalmitt, linse-indusert uveitis, idiopatisk leukopeni, aktiv kronisk hepatitt, idiopatisk kirrose, diskoid lupuserytematose, autoimmun orchitis, artritt (for eksempel artritt deformans) eller polykondridritt);
human immunsvikt virus (HIV) infeksjon, AIDS;
allergisk konjuktivitt;
hypertrofisk cikatriks eller keloid forårsaket av traume, brannsår eller kirurgi.
I tillegg har den tricykliske forbindelsen (I) leverregenererende aktivitet og/eller aktiviteter som omfatter stimulering av hypertrofy og hyperplasi av hepatocytter.
Den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor nyttig for terapi eller profylakse av leversykdommer (for eksempel immunogene sykdommer (for eksempel kronisk autoimmune leversykdommer så som autoimmune hepatiske sykdommer, primær biliæry kirrosis eller sklerosing kolangitt), partiell leverreseksjon, akutt levernekrose (for eksempel nekrose forårsaket av toksiner, viral hepatitt, sjokk eller anoksia), hepatitt B, ikke-A ikke-B hepatitt, hepatikirrose og hepatisk svikt (for eksempel fulminant hepatitt, late-onset hepatitt og "aktutt-on-kronisk" leversvikt (akutt leversvikt ved kroniske leversykdommer)).
Og videre er foreliggende blanding nyttig for forhindring eller behandling av forskjellige sykdommer forårsaket av deres nyttige farmakologiske aktivitet så som å øke aktiviteten til kjemoterapeutisk effekt, aktivitet ved cytomegalovirusinfeksjon, anti-inflammatorisk aktivet, inhiberende aktivitet overfor peptidyl-prolyl isomerase eller rotamase, antimalaria aktivitet, antitumoraktivtet osv.
Blant forskjellige formuleringer for den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er de formuleringene med redusert dermal irritasjon av verdi for behandling eller forhindring av atopiske og andre sykdommer i huden, mens formuleringer med høy dermal absorberbarhet er spesielt nyttig for behandling eller forhindring av psoriasis og andre hudsykdommer.

Claims (8)

1. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en tricyklisk forbindelse: 17-allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04i9]oktakos 18-ene-2,3.10,16-tetraon, eller dets farmasøytiske akseptable salt, en oljeforbindelse som er en kombinasjon av isopropylmyristat og dietylsebacat, et overflateaktivt middel som er valgt fra gruppen bestående av polyoksyetylenalkyleter, polyoksyetyelnsorbitan fettsyreester, poyetyelnglykolfettsyreester, pentaglycerolfettsyreester og glycerolfettsyreester, en hydrofil forbindelse som kan øke viskositeten til væsker, og vann, og videre eventuelt et pH kontrollerende middel.
2. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert ved at mengden av overflateaktivt middel, oljeforbindelse og hydrofilforbindelse er 0,1 ~ 15% (w/w), 2 - 50% (w/w) og 0,1 ~ 10% (w/w) i forhold til den totale blandingen.
3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at pH er 3,5 - 6.
4. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert ved at den hydrofile substansen er en karboksyvinylpolymer.
5. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert ved at det overflateaktive midlet er polyoxyetylensorbitan-fettsyreester.
6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert ved at den er blitt justert til pH omtrent 4-5.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av den farmasøytiske blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter blanding av en løsning omfattende en tricyklisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en oljeforbindelse og et overflateaktivt middel, med vann for å fremstille en emulsjon; og deretter blanding av denne med en hydrofil forbindelse og ytterligere eventuelt et pH kontrollerende middel.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den omfatter blanding av den hydrofile forbindelsen og eventuelt et pH kontrollerende middel med vann separat; og deretter blanding av den med emulsjonen definert i krav 7.
NO19994003A 1997-02-20 1999-08-19 Farmasoytisk blanding NO325103B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3617297 1997-02-20
JP25635797 1997-09-22
PCT/JP1998/000665 WO1998036747A1 (en) 1997-02-20 1998-02-18 Pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994003D0 NO994003D0 (no) 1999-08-19
NO994003L NO994003L (no) 1999-10-19
NO325103B1 true NO325103B1 (no) 2008-02-04

Family

ID=26375217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994003A NO325103B1 (no) 1997-02-20 1999-08-19 Farmasoytisk blanding

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6387918B1 (no)
EP (1) EP0977565B1 (no)
JP (1) JP3396888B2 (no)
KR (1) KR100490357B1 (no)
CN (1) CN1178656C (no)
AR (1) AR011846A1 (no)
AT (1) ATE237325T1 (no)
AU (1) AU727337B2 (no)
BR (1) BR9807234B1 (no)
CA (1) CA2282345C (no)
DE (1) DE69813542T2 (no)
DK (1) DK0977565T3 (no)
EA (1) EA003580B1 (no)
ES (1) ES2193515T3 (no)
HK (1) HK1027957A1 (no)
HU (1) HU226163B1 (no)
IL (1) IL131298A (no)
NO (1) NO325103B1 (no)
PT (1) PT977565E (no)
TW (1) TW450810B (no)
WO (1) WO1998036747A1 (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2284248T3 (es) * 1998-04-27 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. Formulacion farmaceutica en gel que comprende un compuesto triciclico (fk-506/tacrolimus).
GB9817064D0 (en) * 1998-08-05 1998-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CN100473384C (zh) 2001-11-29 2009-04-01 3M创新有限公司 包括免疫反应改性剂的药物制剂
EP2514420B1 (en) * 2002-09-18 2014-08-13 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of rapamycin for the treatment or prevention of age-related macular degeneration
ATE473003T1 (de) 2003-08-29 2010-07-15 Lifecycle Pharma As Tacrolimus enthaltende feste dispersionen
PT1663216E (pt) 2003-08-29 2012-02-14 Veloxis Pharmaceuticals As Dispersões sólidas que compreendem tacrolímus
US7585517B2 (en) * 2003-09-18 2009-09-08 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
DK1848431T3 (en) * 2005-02-09 2016-04-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS
JP5528708B2 (ja) 2006-02-09 2014-06-25 参天製薬株式会社 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法
US7672006B2 (en) * 2006-02-22 2010-03-02 Xerox Corporation Multi-marking engine printing platform
CN103127100A (zh) 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
WO2007120592A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Cgrp antagonist salt
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
PL2167033T4 (pl) 2007-05-30 2018-08-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S Podawana raz dziennie doustna postać dawkowania zawierająca takrolimus
CN102176913B (zh) * 2008-10-08 2014-08-13 高田制药株式会社 外用的他克莫司制剂
ES2591352T3 (es) 2010-02-17 2016-11-28 Veloxis Pharmaceuticals A/S Composición de tacrolimus estabilizada
JP5674786B2 (ja) * 2010-07-23 2015-02-25 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2012011192A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
KR101890011B1 (ko) * 2011-12-07 2018-08-20 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
WO2013111817A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
US20180243224A1 (en) 2015-08-19 2018-08-30 Vivus, Inc. Pharmaceutical formulations
CN110785161B (zh) 2017-06-23 2023-06-20 宝洁公司 用于改善皮肤外观的组合物和方法
WO2019233722A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
CA3102288A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 The Procter & Gamble Company Method of treating a skin condition
JP2023528616A (ja) 2020-06-01 2023-07-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ビタミンb3化合物の皮膚への浸透を改善する方法
US10959933B1 (en) 2020-06-01 2021-03-30 The Procter & Gamble Company Low pH skin care composition and methods of using the same
AU2022230995A1 (en) 2021-03-03 2023-09-14 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0406791B1 (en) * 1989-07-05 1995-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid composition for external use
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
CA2054983A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
JPH06183970A (ja) 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
BR9509530A (pt) * 1994-10-26 1997-10-14 Novartis Ag Composições farmacêuticas

Also Published As

Publication number Publication date
TW450810B (en) 2001-08-21
AU6228998A (en) 1998-09-09
CA2282345C (en) 2008-10-21
AU727337B2 (en) 2000-12-07
CN1252721A (zh) 2000-05-10
DE69813542D1 (de) 2003-05-22
NO994003D0 (no) 1999-08-19
EP0977565B1 (en) 2003-04-16
HUP0000979A1 (hu) 2000-10-28
EP0977565A1 (en) 2000-02-09
BR9807234B1 (pt) 2013-11-05
PT977565E (pt) 2004-01-30
AR011846A1 (es) 2000-09-13
BR9807234A (pt) 2000-04-25
CN1178656C (zh) 2004-12-08
CA2282345A1 (en) 1998-08-27
ES2193515T3 (es) 2003-11-01
HUP0000979A3 (en) 2002-10-28
KR100490357B1 (ko) 2005-05-17
WO1998036747A1 (en) 1998-08-27
DK0977565T3 (da) 2003-08-04
IL131298A (en) 2004-06-20
NO994003L (no) 1999-10-19
IL131298A0 (en) 2001-01-28
HU226163B1 (en) 2008-05-28
EA199900749A1 (ru) 2000-04-24
HK1027957A1 (en) 2001-02-02
ATE237325T1 (de) 2003-05-15
JP3396888B2 (ja) 2003-04-14
KR20000070824A (ko) 2000-11-25
EA003580B1 (ru) 2003-06-26
US20020032212A1 (en) 2002-03-14
JP2000513739A (ja) 2000-10-17
DE69813542T2 (de) 2003-11-20
US6387918B1 (en) 2002-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325103B1 (no) Farmasoytisk blanding
EP0484936B1 (en) Suspensions containing tricyclic compounds
CA2274485C (en) Medicinal composition
US20090074858A1 (en) Sustained-release formulation
US6316473B1 (en) Two surfactant-containing medicinal composition
US20040220204A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases
MXPA99007451A (en) Pharmaceutical composition
AU2002302969A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases
MXPA99005044A (en) Medicinal composition

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN 6 VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0

MM1K Lapsed by not paying the annual fees