CN102985087A - 含有他克莫司的水包油型乳状组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种含有他克莫司的医药组合物，其是使用感良好的乳状外用剂，且制剂中的主药稳定性(主药残存率)高、能够容易控制皮肤中浓度。该医药组合物是水包油型的乳状组合物，其特征在于，上述组合物的pH值为4～7，其含有：(A)他克莫司、其制剂学上允许的盐、或其制剂学上允许的溶剂合物，(B)将(a)中链脂肪酸甘油三酯和(b)水杨酸乙二醇酯及/或癸二酸二异丙酯混合而成的油剂，(C)HLB值为12以上的乳化剂，以及(D)亲水性高分子。

Description

含有他克莫司的水包油型乳状组合物
技术领域
本发明涉及含有他克莫司而成的水包油型(O/W)乳状组合物。
背景技术
已知他克莫司外用剂对特应性皮炎具有优良的治疗效果，目前，作为使用了油性基质的油性软膏剂，市售有0.1％普特皮(Protopic)(注册商标)软膏及适合小儿使用的0.03％普特皮(注册商标)软膏。但是，油性软膏剂在具有优良的皮肤保护作用等优点的另一面，在皮肤涂布时发粘，使用感差，因此患者、医务人员希望有使用感更佳的乳状外用剂。
乳状外用剂使用将油和水用乳化剂乳化而成的乳剂性基质制得。但是，由于他克莫司对水不稳定，因此，在使用乳剂性基质时，存在以下问题：与使用油性基质的情况相比，他克莫司的残存率降低，在技术上难以维持有效性(皮内浓度)。
针对于此，以往就尝试了乳状医药组合物的制备(参照专利文献1)，但现状是使用感、制剂中的他克莫司的稳定性和经皮吸收性均优良的乳状医药组合物还没有上市。
因此，现在仍然对于以他克莫司为主药的外用剂存在以下希望，即，为使用感良好的乳状组合物，而且该组合物能够使制剂中的主药稳定性良好，进而使皮肤中的他克莫司浓度为最佳范围。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2000-513739号公报
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的课题在于提供一种含有他克莫司的医药组合物，其为使用感优良的乳状的外用剂，且制剂中的他克莫司的稳定性(主药残存率)高，进而可以在应用部位达到所希望的经皮吸收性。
用于解决问题的手段
为了解决上述课题，本发明人对于既对他克莫司的溶解性优良又可以稳定保持他克莫司的油剂(以下，也称为溶解剂)反复进行了研究，结果发现，将他克莫司溶解于混合特定的溶解剂而成的油剂中，制备将其作为内相(油相)的水包油型组合物，从而可以有效解决上述课题，由此完成了本发明。
即，本发明为水包油型的乳状组合物，其特征在于，上述组合物的pH值为4～7，其含有：(A)他克莫司、其制剂学上允许的盐或其制剂学上允许的溶剂合物，(B)将(a)中链脂肪酸甘油三酯和(b)水杨酸乙二醇酯及/或癸二酸二异丙酯混合而成的油剂，(C)HLB值为12以上的乳化剂；以及(D)亲水性高分子。
本发明所述的乳状组合物是内相为油相的水包油型，油相中含有作为主药的他克莫司、其盐或其溶剂合物(以下，代表这些物质而称为他克莫司)，因此可以减少主药与水相(外相)的接触，可以稳定地保持对水不稳定的他克莫司。另外，通过组合使用(a)中链脂肪酸甘油三酯和(b)水杨酸乙二醇酯及/或癸二酸二异丙酯作为该油相，可以得到他克莫司的溶解性、制剂中的他克莫司的稳定性、他克莫司的经皮吸收性均优良的水包油型(O/W型)的乳状组合物。
另外，通过使用HLB值为12以上的乳化剂及亲水性高分子，可以达到优良的分散性，通过使pH值为4～7，可以稳定保持他克莫司。
发明效果
根据本发明，能够提供可以稳定保持制剂中的他克莫司、可以发挥优良的药效、并且使用感优良(发粘感小)的乳状组合物。
附图说明
图1是表示与他克莫司相关的体外皮肤透过性试验的结果的图表(人皮肤中)。
图2是表示与他克莫司相关的体外皮肤透过性试验的结果的图表(人角质层中)。
图3是表示使用了小鼠接触性皮肤炎模型的药效试验的结果的图表。
图4示出流变计的谱图(示例)。
具体实施方式
本申请涉及的乳状组合物优选含有他克莫司0.01～0.3重量％。如果他克莫司的含量低于0.01重量％，则缺乏有效性，如果超过0.3重量％，则有可能威胁到安全性。
作为他克莫司的制药学上允许的盐，可以使用无毒的医药上允许的惯用的盐。作为这样的盐，可举出例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)、铵盐、胺盐(三乙基胺盐、N-苄基-N-甲基胺盐等)之类的与无机碱或有机碱形成的盐。
作为他克莫司在制药学上允许的溶剂合物，可举出例如水合物及乙醇盐(ethanolate)。
在本申请涉及的乳状组合物中，作为构成油相的油剂，将(a)中链脂肪酸甘油三酯(以下，也称为MCT)和(b)水杨酸乙二醇酯(以下，也称为EGS)及/或癸二酸二异丙酯(以下，也称为IPSE)并用。即，将上述(a)和(b)的混合物作为油剂使用。本发明中，构成油相的油剂实质上由上述(a)和(b)的混合物构成。实质上是指(a)和(b)的合计量占油剂总量的95重量％以上(更优选为97重量％以上，特别优选为99重量％以上)。
(a)的MCT是3分子的C6～C12饱和脂肪酸与甘油形成酯键而成的化合物，本发明中，特别优选C8～C10的饱和脂肪酸的甘油三酯。
(b)的EGS和IPSE可以仅使用其中的任一者，也可以并用两者。从提高经皮吸收性的方面考虑，优选单独使用EGS、或者提高EGS的比例而并用EGS和IPSE。
组合物总量中所占的(a)和(b)的合计量优选为1～50重量％。当小于1重量％时，他克莫司的稳定性和吸收性受到损害，当超过50重量％时，难以制备水包油型的乳状组合物。更优选的含量为8～45重量％，特别优选的含量为10～30重量％。
另外，组合物总量中所占的(a)的量优选为0.5～49.5重量％。小于0.5重量％时，他克莫司的稳定性受到损害，超过49.5重量％时，难以制备水包油型的乳状组合物。更优选的含量为5～30重量％，特别优选的含量为5～20重量％。
组合物总量中所占的(b)的量优选为0.5～20重量％。小于0.5重量％时，他克莫司的稳定性和吸收性受到损害，超过20重量％时，难以制备水包油型的乳状组合物。更优选的含量为3～15重量％，特别优选的含量为5～15重量％。
在并用(a)和(b)时，如果(a)的比率提高，则乳化性提高，乳化剂的选择范围变宽，因此，具有容易制备水包油型乳状组合物这一优点，另一方面，他克莫司的溶解性变低，因此，水包油型乳状组合物中的主药稳定性有降低的倾向。
另一方面，如果(b)的比率提高，则他克莫司的溶解性提高，具有水包油型乳状组合物中的主药稳定性提高这一优点，另一方面，乳化性降低(特别是使用EGS时)，表面活性剂的选择范围变窄，因此，具有难以制备水包油型乳状组合物的倾向。
另外，根据本发明，通过改变(a)和(b)的比率，可以控制他克莫司的经皮吸收性，通过提高(a)的比率，可以将经皮吸收性控制在较低程度，通过提高(b)的比率，可以将经皮吸收性控制在较高程度。
如果对经皮吸收性的控制进行更详细地说明，则当然是在期待高药效时优选他克莫司的经皮吸收性高的组合物。另一方面，他克莫司具有强免疫抑制作用，因此，可能会随着血中浓度上升而提高副作用的发生频率。例如，在使用于对角质层的屏障功能下降、经皮吸收性提高的皮肤时或者在使用于特定的患者(例如，小儿、孕妇、哺乳妇女、高龄者、肝损害患者等)时，反而会需要吸收性受到抑制的制剂。
本发明中，通过调节构成油相的(a)和(b)的比例、(b)的种类及比例(EGS及/或IPSE)，可以在维持高制剂稳定性的状态下控制对皮肤的吸收性，因此，可以应对这些需求。
从上述方面考虑，(a)和(b)的使用比例根据所希望的制剂特性来适当决定即可，一般而言，优选将(a)与(b)的比例(重量比率)调节到a∶b＝20∶1～1∶20的范围内，更优选调节到5∶1～1∶5的范围内。尤其在2∶1～1∶2的范围内时，能够得到乳化性、主药稳定性、经皮吸收性均取得平衡的组合物。
本发明涉及的乳状组合物含有HLB值为12以上的乳化剂(C)作为将水相和油相乳化并使之稳定的乳化剂(表面活性剂)。利用HLB值不到12的乳化剂，难以制备具有优良乳化稳定性的水包油型的乳状组合物。更优选的乳化剂为具有12～18的HLB值的乳化剂。
乳化剂的含量优选为0.1～10重量％，超过10重量％时，有可能威胁作为制剂的安全性，不到0.1重量％时，难以制造稳定的水包油型乳状组合物。更优选的乳化剂的含量为0.5～8重量％，特别优选为3～7重量％。
乳化剂可以仅使用一种，也可以并用多种。作为优选的乳化剂的具体例，可举出例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚及聚甘油脂肪酸酯，作为特别优选的乳化剂，可举出聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油60)。
为了增加组合物的粘度、确保作为制剂的稳定性(防止分离)，本发明所述的乳状组合物含有亲水性高分子(D)。亲水性高分子的含量优选为0.1～10重量％。超过10重量％时，可能会因制剂过硬而难以使用，当不到0.1重量％时，难以制造稳定的水包油型乳状组合物。更优选的亲水性高分子的含量为0.2～2重量％。
作为优选的亲水性高分子的具体例，可举出羧基乙烯聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、疏水化羟丙基甲基纤维素等水溶性纤维素衍生物。它们可以单独使用，也可以并用。作为特别优选的亲水性高分子，可举出羧基乙烯聚合物。
本发明所述的乳状组合物具有4～7范围的pH值。pH值不到4时，有可能威胁到作为制剂的安全性，pH值超过7时，影响到上述油剂(a)和(b)的水解。另外，在他克莫司的稳定性方面上述pH值也是最佳pH值。更优选pH值的范围为5～6。
对于用于将组合物调节到上述范围的pH值的pH值调节剂而言，作为为了调节到低pH值范围而使用的pH值调节剂，可举出乳酸、柠檬酸、磷酸等，作为为了调节到高pH值范围而使用的pH值调节剂，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、乳酸钠、柠檬酸钠、L-精氨酸、二异丙醇胺等。
本发明所述的乳状组合物除了含有上述成分之外还可以含有湿润剂、防腐剂、稳定剂、乳化助剂等。
作为上述湿润剂的示例，可举出1，3-丁二醇、甘油、丙二醇、二丙二醇等。作为特别优选的湿润剂，可举出1，3-丁二醇。组合物中的湿润剂的含量优选为0.01～30重量％的范围，更优选为1～20重量％。
作为上述防腐剂的示例，可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、苯氧基乙醇等。组合物中的防腐剂的含量优选为0.01～2重量％的范围，更优选为0.1～1.0重量％的范围。超过2重量％时，有可能威胁到作为制剂的安全性，不到0.01重量％时，难以发挥充分的防腐效力。
作为上述稳定剂的示例，可举出二丁基羟基甲苯、季戊四醇四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]、硫代硫酸钠水合物、没食子酸丙酯、抗坏血酸、生育酚、依地酸钠水合物、偏磷酸钠、苯并三唑、2-巯基苯并咪唑等。组合物中的稳定剂的含量优选为0.005～2重量％的范围，更优选为0.01～0.2重量％的范围。超过2重量％时，有可能威胁到作为制剂的安全性，不到0.005重量％时，难以发挥充分的稳定化作用。
作为上述乳化助剂的示例，可举出如鲸蜡醇、硬脂醇、十六醇十八醇(cetostearyl alcohol)混合物、山嵛醇等。作为特别优选的乳化助剂，可举出鲸蜡醇。组合物中的乳化助剂的含量根据需要优选在0.1～5重量％的范围内，更优选为0.5～3重量％。
本发明所述的乳状组合物含有构成水相的水(纯净水)。组合物中的水的含量还根据其他成分的含量而发生变化，优选为50～75重量％左右，更优选为55～70重量％左右。
以下，通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不受实施例的限定。
实施例
(1)他克莫司水合物的溶解剂的研究
为了找出对他克莫司水合物的溶解性和稳定性优良的溶解剂，对各种油剂进行了试验。
首先，对于他克莫司水合物在作为先例在一般外用剂中使用过的低极性～高极性油剂中的溶解性进行了评价。对多数油剂进行了试验，结果是8种油剂对他克莫司水合物显示了0.5％以上的溶解性。
接着，利用以下的方法对上述8种油剂评价了他克莫司水合物的稳定性。
[稳定性试验]
对各种油剂溶解最大量的他克莫司水合物(水杨酸乙二醇酯、碳酸亚丙酯：50mg/g；克罗米通(Crotamiton)、三醋精(triacetin)、聚乙二醇(macrogol)400、1，3-丁二醇：20mg/g；癸二酸二异丙酯：10mg/g；中链脂肪酸甘油三酯：5mg/g)，形成油剂溶液。将其在60℃/自然湿度条件下进行保存，根据“第15版日本药典一般试验法液相色谱法<2.01>”测定经时性的他克莫司水合物含量，通过以下式1计算出残存率。
将稳定性试验的结果示于表1。在中链脂肪酸甘油三酯中的稳定性最高，其次，在癸二酸二异丙酯、克罗米通及水杨酸乙二醇酯中的稳定性较高。另外，在本实施例中，作为中链脂肪酸甘油三酯，使用中链脂肪酸为辛酸及癸酸的甘油三酯。
表1.油剂中的主药稳定性结果(在60℃、自然湿度下，n＝1※1或2※2)
Figure BDA00002674196400072
考虑到溶解性、稳定性，选择MCT作为候补溶解剂。另外，还选择4周后的主药残存率为85％以上、他克莫司水合物的溶解度高于MCT的油剂作为候补溶解剂。
(2)乳化剂的研究
为了使用上述(1)中选择的候补溶解剂制备水包油型(O/W型)乳状组合物，研究了合适的乳化剂。
使用各种乳化剂，制备了以20重量％的量含有MCT的O/W型乳状组合物、及分别以10重量％的量含有MCT和EGS的O/W型乳状组合物。乳状组合物的制备方法以后述的(3-1)中记载的方法为基准。
将结果示于表2-1及2-2。就能否制备乳状组合物的制剂而言，对于在外观上确认到与乳状组合物分离等的乳化剂附加“×”，对于没有确认到分离等的乳化剂附加“○”。
表2-1.含有20％MCT的O/W型乳状组合物的制剂化研究中使用的乳化剂
Figure BDA00002674196400081
表2-2.含有10％MCT+10％EGS的O/W型乳状组合物的制剂化研究中使用的乳化剂
Figure BDA00002674196400091
上述试验结果如表2-1所示，对于含有20％MCT的O/W型乳状组合物而言，使用HLB值为9以上的乳化剂时，能够制备良好的组合物。
另一方面，如表2-2所示，对于含有10％MCT+10％EGS的O/W型乳状组合物而言，使用HLB值为12以上的乳化剂时，能够制备良好的组合物。
(3)含有他克莫司水合物的O/W型乳状组合物的制备和稳定性评 价
使用基于上述(1)的研究而选择的候补溶解剂以及基于(2)的研究而选择的乳化剂，制备含有他克莫司水合物的O/W型乳状组合物，评价其稳定性。以下，记载O/W型乳状组合物的制备方法以及稳定性的评价方法。
(3-1)O/W型乳状组合物的制备方法(一个例子)
预先使羧基乙烯聚合物在纯净水中溶胀，制成羧基乙烯聚合物水溶液。另外，使二异丙醇胺溶解于纯净水中，制成二异丙醇胺水溶液。
根据处方，使他克莫司水合物、二丁基羟基甲苯、对羟基苯甲酸丙酯及鲸蜡醇溶解于油剂，添加乳化剂，形成油相部。另一方面，将羧基乙烯聚合物水溶液、1，3-丁二醇、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸钠水合物及纯净水混合，形成水相部。
将油相部、水相部分别加热到70～90℃，使之溶解后，向油相部中加入水相部，使用均质机进行乳化处理。接着，加入二异丙醇胺水溶液之后，用搅拌棒搅拌直到品温为室温为止，制成均质的乳剂。
但是，O/W型乳状组合物的制备方法不限于此。
(3-2)他克莫司水合物的稳定性评价
在规定的条件下保存制备好的乳状组合物，根据“第15版日本药典一般试验法液体色谱法<2.01>”测定经时性的他克莫司水合物含量，根据上式1，计算出乳状组合物中的他克莫司水合物的残存率，评价组合物中的主药稳定性。
进行了乳状组合物的稳定性试验，结果是，与单独使用上述(1)“溶解剂的研究”中显示最优良的主药稳定性的MCT相比，使用MCT和特定的油剂(具体而言，IPSE或EGS)的混合物而制备的乳状组合物呈现为他克莫司水合物的稳定性(残存率)更优良。
将其结果总结于表3及表4。表3示出各乳状组合物的组成和使用的试剂等信息，表4示出各乳状组合物中的主药稳定性的测定结果。将单独使用MCT作为油剂的组合物称为乳剂A，将使用MCT和IPSE的混合物作为油剂的组合物称为乳剂B，将使用MCT和EGS的混合物作为油剂的组合物称为乳剂C。另外，将以乳剂C作为基本处方进一步提高稳定性的处方称为乳剂D～G。
另外，作为各乳状组合物的乳化剂，使用了在上述(2)“乳化剂的研究”中对MCT+EGS显示特别优良的乳化性的聚氧乙烯硬化蓖麻油60(参照表2-2)，结果即使在使用MCT单一物质(乳剂A)或者MCT与IPSE的混合物(乳剂B)作为油剂的情况下，也能够制备非常良好的O/W型乳状组合物。
【表3】
表3  O/W型乳状组合物的处方(重量％)
Figure BDA00002674196400111
关于试剂的信息
Figure BDA00002674196400121
【表4】
表4-1.含有他克莫司水合物的O/W型乳状组合物的稳定性试验结果(n＝3)
Figure BDA00002674196400122
表4-2.含有他克莫司水合物的O/W型乳状组合物的稳定性试验结果(n＝3)
Figure BDA00002674196400123
如表4-1所示，对于仅使用MCT作为油剂的组合物(乳剂A)而言，在40℃/75％RH的条件下，4周后的主药残存率不到94％，对于使用MCT和IPSE作为油剂的组合物(乳剂B)及使用MCT和EGS作为油剂的组合物(乳剂C)而言，主药残存率超过了96％。
另外，如表4-2所示，乳剂C、E、F和G即使在25℃/60％RH和30℃/65％RH的条件下保存6个月的情况下，也显示出较高的主药残存率。
乳剂C、E、F和G是具有相同油剂的组合物。乳剂E为含有鲸蜡醇的组合物，显示出比乳剂C更高的主药残存率。认为这是由于以下原因：利用鲸蜡醇的界面稳定化作用，使他克莫司被封入到油相中，并使向水相中的分配受到了抑制。另外，乳剂F是1，3-丁二醇的添加量比乳剂C少的组合物，显示出比乳剂C更高的主药残存率。认为这是由于以下原因：通过减少1，3-丁二醇的量，使他克莫司向水相中的分配受到抑制。另外，乳剂G是含有二丁基羟基甲苯和鲸蜡醇、且减少了1，3-丁二醇的量的组合物，显示出比乳剂C更高的主药残存率。认为这是由于以下原因：在由上述的鲸蜡醇的添加及1，3-丁二醇的减量带来的效果的基础上，二丁基羟基甲苯还抑制他克莫司的氧化分解。
这样，乳剂E～G即使在保存6个月的情况下，也显示出超过95％的高主药残存率，经证实，其具有不逊色于0.1％普特皮(注册商标)软膏(P软膏)的主药稳定性。
(4)O/W型乳状组合物的有效性(体外人皮肤透过性评价)
将上述乳剂A～C及0.1％普特皮(注册商标)软膏(P软膏)应用于正常人皮肤(来自HAB研究机构)时，对应用24小时后的皮肤中浓度和角质层中量进行了比较。
向Franz型元件中装入人腹部皮肤(1.77cm2)，开放应用10mg的上述乳剂A、B、C或P软膏。规定时间后采集受体液(含有1w/v％牛血清白蛋白的磷酸缓冲生理盐水)，对应用24小时后的皮肤中他克莫司浓度及角质层中他克莫司量进行定量。
将结果示于图1及图2。应用乳剂C 24小时后的皮肤中他克莫司浓度及角质层中他克莫司量与P软膏接近(图1及图2)。另外，相对于仅含有MCT作为油剂的乳状组合物(乳剂A)，使用作为并用了MCT和IPSE或EGS的乳状组合物的MCT+IPSE(乳剂B)及MCT+EGS(乳剂C)时，可以使主药的经皮吸收性提高。
(5)O/W型乳状组合物的有效性(药效评价)
使用小鼠接触性皮肤炎模型，验证了乳剂C的效力。以1组5只进行实施。
向预先剃毛后的Balb/c小鼠腹部，涂布致敏物质(3w/v％苦基氯(PCL)-乙醇溶液)0.1mL，进行致敏，6日后向小鼠右耳廓的两面各涂布激发物质(1w/v％苦基氯-丙酮溶液)10μL(计20μL)，引起变态反应。在引起变态反应1小时后，向右耳廓两面涂布安慰剂、乳剂C或P软膏(10mg/耳)。用表盘式厚度规(dial thickness gauge)(MitutoyoCorporation)，测定引起变态反应前(前值)及引起变态反应24小时后的右耳及左耳的厚度，之后计算出耳廓厚度增加量(mm)。
图3中分别示出进行致敏和激发处理之后涂布安慰剂23小时后的增加耳廓厚度(图中的安慰剂)、涂布乳剂C 23小时后的增加耳廓厚度(图中的乳剂C)、涂布P软膏23小时后的增加耳廓厚度(图中的P软膏)。另外，图中的“未致敏”表示没有进行致敏而仅进行了激发处理的组的增加耳廓厚度，“致敏”表示仅进行了致敏和激发处理的组的增加耳廓厚度。将试验方法总结于表5。
【表5】
表5O/W型乳状组合物的药效评价试验设计
Figure BDA00002674196400141
对于增加耳廓厚度的平均值而言，“未致敏”组为6μm，“致敏”组为260μm，“安慰剂”组为231μm，“乳剂C”组为118μm。由此证实，与安慰剂相比，乳剂C大幅抑制由PCL诱发的耳廓浮肿。
另外，将“P软膏”组的增加耳廓厚度80μm与“乳剂C”组的该值相比较时，无统计学上的显著差别，证实了乳剂C显示出与P软膏相同程度的药效。
(6)O/W型乳状组合物的发粘感的评价(与现有技术的比较)
利用下述方法分别对于乳剂C及专利文献1(日本特表2000-513739号公报)中作为处方20记载的组合物评价“发粘感”。处方20为如下的乳状组合物：作为主药含有FK506物质(他克莫司)0.1重量％，作为油剂含有肉豆蔻酸异丙酯和癸二酸二乙酯各20.0重量％，作为乳化剂含有单油酸聚氧乙烯[20]山梨糖醇酐2.5重量％、作为亲水性高分子含有羧乙烯聚合物(Carbopol 940)1.0重量％，作为pH值调节剂含有氢氧化钠适量，余量为纯净水。
“发粘感”被认为是手指相对于皮肤面上下运动所产生的粘着性的感觉[参考文献1：森田正道等、乳剂化妆品的感官评价与流变的性质的关系、妆技志、24(2)，91-97(1990)]。关于流变计，载有试样的试样台上下移动，接合器进入到试样中后进行分离。此时，得到了图4所示的图，一般而言，+方向的高度(H+)、面积(A+)表示硬度因子，-方向的高度(H-)、面积(A-)表示粘着性因子。另外，有报道称A-与发粘感相关[参考文献2：饭田一郎等，有关化妆品分类的研究，妆技志，23(4)，295-300(1990)]，越易发粘的试样，A-越大，即，粘着性呈现越高的值。由此，在本试验中，作为发粘的指标，实施了利用流变计的评价。
<流变计测定条件>
流变计：CR-500DX(太阳科学公司制)
流变计分析软件：RHEO DATA ANALYZER for Win(太阳科学公司制)
使用接合器：No.25(20mm)(丙烯酸酯制圆柱型，直径20mm)
测定模式：20
测定速度(试样台的移动速度)：120mm/分钟
试样量：8g
接合器向试样中的进入距离：2.0mm
将结果示于表6。试验结果证明，本发明涉及的乳剂C与现有技术文献中所述的处方20相比较，粘着性小，不易发粘。
表6.发粘感评价试验的结果
Figure BDA00002674196400161
[总结]
由上述(3)的结果证实，与单独使用MCT的组合物相比较，将IPSE或EGS与MCT并用的组合物中的他克莫司的稳定性提高。进而，就他克莫司水合物的溶解性而言，也认为：与单独使用MCT相比，通过并用溶解性比MCT优良的IPSE或EGS，可以带来有利效果。
另外，由上述(4)的结果证实，与单独使用MCT的组合物相比，将IPSE或EGS与MCT并用的组合物的经皮吸收性提高。进而，明确了由于是否选择IPSE或EGS的任一者作为与MCT并用的油剂会使经皮吸收性的提高程度有所不同，因此，可以控制主药的吸收性。
即，根据本发明，通过改变(a)MCT与(b)IPSE/EGS的并用比率(a∶b)、或者改变(b)的种类及其并用比率(IPSE∶EGS)，可以在应用部位即病变皮肤的皮肤中将他克莫司控制为最佳浓度。
进而，由上述(5)的结果证实，本发明所述的组合物具有优异的抑制变态反应的效果，由上述(6)的结果证实，本发明所述的组合物与在现有技术文献中公开的乳状组合物相比，具有优良的使用感。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供他克莫司的稳定性良好、而且能够容易控制主药的皮肤中浓度的乳状组合物。本发明所述的乳状组合物特别适合作为特应性皮炎的治疗药。

Claims (5)

1.一种水包油型乳状组合物，其是水包油型的乳状组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为4～7，其含有：
(A)他克莫司、其制剂学上允许的盐、或其制剂学上允许的溶剂合物，
(B)将(a)中链脂肪酸甘油三酯和(b)水杨酸乙二醇酯及/或癸二酸二异丙酯混合而成的油剂，
(C)HLB值为12以上的乳化剂，以及
(D)亲水性高分子。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以5～30重量％的量含有(a)中链脂肪酸甘油三酯、以3～15重量％的量含有(b)水杨酸乙二醇酯及/或癸二酸二异丙酯。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，HLB值为12以上的乳化剂(C)为选自聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚及聚甘油脂肪酸酯中的1种或2种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于，亲水性高分子(D)为选自羧基乙烯聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及疏水化羟丙基甲基纤维素中的1种或2种以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其特征在于，含有选自乳酸、柠檬酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、乳酸钠、柠檬酸钠、L-精氨酸和二异丙醇胺中的1种或2种以上的pH值调节剂。
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