KR20130043174A - 타크로리무스를 함유하는 수중유형 크림상 조성물 - Google Patents

타크로리무스를 함유하는 수중유형 크림상 조성물 Download PDF

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마루호 코 엘티디
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Abstract

사용감이 좋은 크림상의 외용제로서, 제제 중의 주약 안정성(주약 잔존율)이 높고, 피부 중 농도를 용이하게 컨트롤 가능한 타크로리무스 함유 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 수중유형의 크림상 조성물로서, 상기 조성물이, (A) 타크로리무스, 그 제제학적으로 허용되는 염, 또는 그 제제학적으로 허용되는 용매화물, (B) (a) 중쇄 지방산 트리글리세라이드와 (b) 살리실산 에틸렌글리콜 및/또는 세바스산 디이소프로필을 혼합해서 이루어지는 유제, (C) HLB값 12 이상의 유화제, 및 (D) 친수성 고분자와를 함유하고, pH 값이 4～7인 것을 특징으로 한다.

Description

타크로리무스를 함유하는 수중유형 크림상 조성물{TACROLIMUS-CONTAINING OIL-IN-WATER TYPE CREAMY COMPOSITION}
본 발명은 타크로리무스를 함유해서 이루어지는 수중유형(O/W) 크림상 조성물에 관한 것이다.
타크로리무스 외용제는 아토피성 피부염에 우수한 치료효과를 가지는 것이 알려져 있고, 현재, 유성기제를 사용한 유성연고제로서 Protopic(등록상표) 연고 0.1% 및 Protopic(등록상표) 연고 0.03% 소아용이 시판되고 있다. 그러나, 유성연고제는 피부 보호작용이 우수하다는 등의 메리트를 가지는 반면, 피부 도포시에 끈적거림이 있어서 사용감이 나쁘기 때문에, 환자나 의료관계자로부터는 사용감이 더 좋은 크림상의 외용제가 요구되고 있다.
크림상의 외용제는 오일과 물을 유화제로 유화해서 이루어지는 유제성 기제를 사용해서 제조된다. 그러나, 타크로리무스는 물에 대해서 불안정하기 때문에, 유제성 기제를 사용하면, 유성기제를 사용했을 경우와 비교해서, 타크로리무스의 잔존율이 낮아져 유효성(피내 농도)을 유지하는 것이 기술적으로 곤란하다는 문제가 있다.
이에 대해서 종래에도, 크림상의 의약 조성물의 조제가 시도되고 있었지만(특허문헌 1 참조), 아직, 사용감ㆍ제제 중의 타크로리무스의 안정성ㆍ경피 흡수성이 모두 우수한 크림상의 의약 조성물은 판매되고 있지 않은 것이 현재의 상태이다.
그 때문에, 타크로리무스를 주약으로 하는 외용제에 대해서, 사용감이 좋은 크림상인 것에 부가해서, 제제 중의 주약 안정성이 양호하고, 추가로 피부 중의 타크로리무스의 농도를 최적범위로 할 수 있는 조성물에 대한 요망이 여전히 존재한다.
일본공개특허공보2000-513739호
따라서, 본 발명은 사용감이 좋은 크림상의 외용제로서, 제제 중의 타크로리무스의 안정성(주약 잔존율)이 높고, 추가로 적용부위에 있어서 소망의 경피 흡수성을 달성할 수 있는 타크로리무스 함유 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 타크로리무스의 용해성이 뛰어난 동시에, 타크로리무스를 안정되게 유지할 수 있는 유제(이하, 용해제라고도 부른다)에 대해서 검토를 거듭한 결과, 특정한 용해제를 혼합해서 이루어지는 유제에 타크로리무스를 용해하고, 이것을 내상(inner phase)(유상)으로 하는 수중유형 조성물을 조제하는 것에 의해, 상기 과제를 효과적으로 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 수중유형의 크림상 조성물로서, 상기 조성물이,
(A) 타크로리무스, 그 제제학적으로 허용되는 염, 또는 그 제제학적으로 허용되는 용매화물
(B) (a) 중쇄 지방산 트리글리세라이드와 (b) 살리실산 에틸렌글리콜 및/또는 세바스산 디이소프로필을 혼합해서 이루어지는 유제;
(C) HLB값 12 이상의 유화제; 및
(D) 친수성 고분자;를 함유하고, pH 값이 4～7인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 크림상 조성물은 내상(inner phase)을 유상으로 하는 수중유형으로서, 유상 중에 주약인 타크로리무스, 그 염, 또는 그 용매화물(이하, 이것들을 대표해서 타크로리무스라고 부른다)을 포함하기 때문에, 주약과 수상(외상(outer phase))의 접촉을 저감시킬 수 있고, 물에 불안정한 타크로리무스를 안정되게 유지할 수 있다. 또, 당해 유상으로서, (a) 중쇄 지방산 트리글리세라이드와 (b)살리실산 에틸렌글리콜 및/또는 세바스산 디이소프로필을 조합시켜서 사용하는 것에 의해, 타크로리무스의 용해성, 제제 중의 타크로리무스의 안정성, 타크로리무스의 경피 흡수성 전부가 우수한 수중유형(O/W형)의 크림상 조성물을 얻을 수 있다.
또, HLB값 12 이상의 유화제 및 친수성 고분자를 사용하는 것에 의해, 뛰어난 분산성을 달성할 수 있고, pH 값을 4～7로 하는 것에 의해, 타크로리무스를 안정되 유지할 수 있다.
본 발명에 의하면, 제제 중의 타크로리무스를 안정되게 유지할 수 있고, 뛰어난 약효를 발휘할 수 있는 동시에, 사용감이 좋은(끈적거림이 적다) 크림상 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 타크로리무스에 관한 in vitro 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다(인간 피부 중).
도 2는 타크로리무스에 관한 in vitro 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다(인간 각질층 중).
도 3은 마우스 접촉성 피부염 모델을 사용한 약효시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 레오미터의 차트(예)를 나타낸다.
본원에 따른 크림상 조성물은 타크로리무스를 0.01～0.3중량% 포함하는 것이 바람직하다. 타크로리무스의 함유량이 0.01중량%를 하회하면, 유효성이 부족하게 되고, 0.3중량%를 넘으면 안전성이 걱정될 우려가 있다.
타크로리무스의 제약학적으로 허용되는 염으로서는 무독의, 의약으로서 허용되는 관용의 염을 사용할 수 있다. 이러한 염으로서 예를 들면, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 아민염(트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등)과 같은 무기 또는 유기염기와의 염을 들 수 있다.
타크로리무스의 제약학적으로 허용되는 용매화물로서는 수화물 및 에탄올레이트를 들 수 있다.
본원에 따른 크림상 조성물에서는 유상을 구성하는 유제로서 (a) 중쇄 지방산 트리글리세라이드(이하, MCT라고도 언급한다)과 (b) 살리실산 에틸렌글리콜(이하, EGS라고도 언급한다) 및/또는 세바스산 디이소프로필(이하, IPSE라고도 언급한다)이 병용된다. 즉, 상기 (a)와 (b)의 혼합물이 유제로서 사용된다. 본 발명에서는 유상을 구성하는 유제는 실질적으로 상기 (a)와 (b)의 혼합물로 이루어진다. 실질적으로란, (a)와 (b)의 합계량이 유제 전량의 95중량% 이상(더 바람직하게는 97중량% 이상, 특히 바람직하게는 99중량% 이상)을 차지하는 것을 의미한다.
(a)의 MCT는 3분자의 C6～C12포화 지방산이 글리세린과 에스테르 결합한 것이다. 본 발명에 있어서는, 특히 C8～C10의 포화 지방산의 트리글리세라이드가 바람직하다.
(b)의 EGS와 IPSE는 어느 한쪽만을 사용할 수도 있고, 양자를 병용할 수도 있다. 경피 흡수성을 높이는 점으로부터, EGS를 단독으로 사용거나, 혹은 EGS의 비율을 높게 해서 EGS와 IPSE를 병용하는 것이 바람직하다.
조성물 전량 중에 차지하는 (a)와 (b)의 합계량은 1～50중량％가 바람직하다. 1 중량%를 하회하는 경우에는, 타크로리무스의 안정성과 흡수성이 손상되고, 50중량%를 넘으면, 수중유형의 크림상 조성물을 조제하는 것이 곤란하다. 더 바람직한 함유량은 8～45중량％이고, 특히 바람직한 함유량은 10～30중량％이다.
또, 조성물 전량 중에 차지하는 (a)의 양은 0.5～49.5중량%이 바람직하다. 0.5중량%를 하회하는 경우에는, 타크로리무스의 안정성이 손상되고, 49.5중량%를 넘으면, 수중유형의 크림상 조성물을 조제하는 것이 곤란하다. 더 바람직한 함유량은 5～30중량%이고, 특히 바람직한 함유량은 5～20중량%이다.
조성물 전량 중에 차지하는 (b)의 량은 0.5～20중량%이 바람직하다. 0.5중량%를 하회하는 경우에는, 타크로리무스의 안정성과 흡수성이 손상되고, 20중량%를 넘으면, 수중유형의 크림상 조성물을 조제하는 것이 곤란하다. 더 바람직한 함유량은 3～15중량%이고, 특히 바람직한 함유량은 5～15중량%이다.
(a)와 (b)를 병용할 때, (a)의 비율을 높이면 유화성이 높아지고, 유화제의 선택폭이 넓어지기 때문에, 수중유형 크림상 조성물을 조제하기 쉬워진다는 이점이 있지만, 그 한편, 타크로리무스의 용해성이 낮아지기 때문에, 수중유형 크림상 조성물 중의 주약 안정성이 낮아지는 경향이 있다.
한편, (b)의 비율을 높이면, 타크로리무스의 용해성이 높아지고, 수중유형 크림상 조성물 중의 주약 안정성이 향상된다는 이점이 있지만, 그 한편, 유화성이 낮아져서(특히 EGS를 사용했을 경우), 계면활성제의 선택폭이 좁아지기 때문에, 수중유형 크림상 조성물의 조제가 어려워지는 경향이 있다.
또, 본 발명에 의하면, (a)와 (b)의 비율을 바꾸는 것에 의해, 타크로리무스의 경피 흡수성을 컨트롤하는 것이 가능해서,(a)의 비율을 높이는 것에 의해, 경피 흡수성을 낮음에 컨트롤할 수 있고, (b)의 비율을 높이는 것에 의해, 경피 흡수성을 높은 쪽에 컨트롤할 수 있다.
경피 흡수성의 컨트롤에 대해서, 더 상세하게 기술하면, 당연한 것이지만, 높은 약효를 기대하는 경우에는, 타크로리무스의 경피 흡수성이 높은 조성물인 것이 바람직하다. 한편, 타크로리무스는 강한 면역 억제작용을 가지기 때문에, 혈중농도의 상승에 의해 부작용의 발생빈도가 높아질 가능성이 있다. 예를 들면, 각질층의 배리어 기능이 저하하고, 경피 흡수성이 높아지고 있는 피부에 사용하는 경우나, 특정한 환자(예를 들면 소아, 임산부, 수유부, 고령자, 간 장애가 있는 환자 등)에 사용하는 경우에는 오히려 흡수성을 억제한 제제가 소망되는 경우가 있다.
본 발명에서는 유상을 구성하는 (a)와 (b)의 비율이나 (b)의 종류ㆍ비율(EGS및/또는IPSE)을 조절하는 것에 의해, 높은 제제 안정성을 유지한 채, 피부로의 흡수성을 컨트롤할 수 있기 때문에, 이것들의 요망에 대응하는 것이 가능하다.
(a)와 (b)의 사용 비율은 상기한 점을 고려하고, 소망하는 제제 특성에 맞춰서 적당하게 결정하면 좋지만, 일반적으로 (a)와 (b)의 비율(중량비율)은 a:b=20:1～1:20의 범위 내로 조절하는 것이 바람직하고, 5:1～1:5의 범위 내로 조절하는 것이 더 바람직하다. 특히, 2:1～1:2의 범위 내로 하면, 유화성, 주약 안정성, 경피 흡수성의 모두에 있어서 균형이 잡힌 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 크림상 조성물은 수상과 유상을 유화하고, 안정시키기 위한 유화제(계면활성제)로서, HLB값 12 이상의 유화제(C)를 포함한다. HLB 값이 12 미만의 유화제에서는 뛰어난 유화 안정성을 가지는 수중유형의 크림상 조성물을 조제하것이 곤란하다. 더 바람직한 유화제는 12～18의 HLB값을 가지는 유화제이다.
유화제의 함유량은 0.1～10중량%이 바람직하다. 10중량%를 넘는 경우에는 제제로서의 안전성이 걱정될 우려가 있고, 0.1 중량% 미만의 경우에는 안정된 수중유형 크림상 조성물을 제조하는 것이 곤란하다. 더 바람직한 유화제의 함유량은 0.5～8중량%, 특히 바람직하게는 3～7중량％이다.
유화제는 일종만을 사용할 수도 있고, 복수를 병용할 수도 있다. 바람직한 유화제의 구체예로서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르, 및 폴리글리세린 지방산 에스테르를 들 수 있고, 특히 바람직한 유화제로서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60)를 들 수 있다.
본 발명에 따른 크림상 조성물은 조성물을 증점하고, 제제로서의 안정성을 확보하기(분리를 방지한다)위해서 친수성 고분자(D)를 함유한다. 친수성 고분자의 함유량은 0.1～10중량%이 바람직하다. 10중량%를 넘는 경우에는, 제제가 너무 단단해져서 사용하기 어렵게 될 가능성이 있고, 0.1 중량% 미만인 경우에는 안정된 수중유형 크림상 조성물을 제조하는 것이 곤란하다. 더 바람직한 친수성 고분자의 함유량은 0.2～2중량%이다.
바람직한 친수성 고분자의 구체예로서 카르복시비닐 폴리머나, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소수화 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다. 이것들은 단독으로 사용할 수도 있고, 병용할 수도 있다. 특히 바람직한 친수성 고분자로서 카르복시비닐폴리머를 들 수 있다.
본 발명에 따른 크림상 조성물은 4～7의 범위의 pH값을 가진다. pH 값이 4미만인 경우에는 제제로서의 안전성이 걱정될 우려가 있고, pH 값이 7을 넘는 경우에는 상기 유제(a) 및 (b)의 가수분해가 걱정된다. 또, 상기 pH값은 타크로리무스의 안정성의 면에서도 최적 pH이다. 더 바람직한 pH의 범위는 5～6이다.
조성물을 상기 범위의 pH값으로 조절하기 위한 pH조절제로서는 저pH영역으로 조절하기 위해서 사용되는 것으로서, 락트산, 시트르산, 인산 등을 들 수 있고, 고pH 영역으로 조절하기 위해서 사용되는 것으로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 락트산 나트륨, 시트르산 나트륨, L-아르기닌, 디이소프로판올아민 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 크림상 조성물은 상기 성분 이외에, 습윤제, 보존제, 안정화제, 유화 보조제 등을 포함할 수 있다.
상기 습윤제의 예로서는 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 습윤제로서, 1,3-부틸렌글리콜을 들 수 있다. 조성물 중에 있어서의 습윤제의 함유량은 0.01～30중량%의 범위로 하는 것이 바람직하고, 1～20중량%가 더 바람직하다.
상기 보존제의 예로서는 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 벤조산 나트륨, 페녹시에탄올 등을 들 수 있다. 조성물 중에 있어서의 보존제의 함유량은 0.01～2중량%의 범위로 하는 것이 바람직하고, 0.1～1.0중량%의 범위로 하는 것이 더 바람직하다. 2중량%를 넘는 경우에는 제제로서의 안전성이 걱정될 우려가 있고, 0.01 중량% 미만인 경우에는 충분한 보존 효력을 발휘하는 것이 곤란하다.
상기 안정화제의 예로서는 디부틸하이드록시톨루엔, 펜타에리스리틸-테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트], 티오황산 나트륨 수화물, 갈릭산 프로필, 아스코르브산, 토코페롤, 에데트산 나트륨 수화물, 메타인산 나트륨, 벤조트리아졸, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등을 들 수 있다. 조성물 중에 있어서의 안정화제의 함유량은 0.005～2중량%의 범위로 하는 것이 바람직하고, 0.01～0.2중량%의 범위로 하는 것이 더 바람직하다. 2중량%를 넘는 경우에는 제제로서의 안전성이 걱정될 우려가 있고, 0.005 중량% 미만인 경우에는 충분한 안정화 작용을 발휘하는 것이 곤란하다.
상기 유화 보조제의 예로서는, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 유화 보조제로서 세탄올을 들 수 있다. 조성물 중에 있어서의 유화 보조제의 함유량은 필요에 따라서 0.1～5중량%의 범위로 하는 것이 바람직하고, 0.5～3중량%가 더 바람직하다.
본 발명에 따른 크림상 조성물은 수상을 구성하는 물(정제수)을 포함한다. 조성물 중에 있어서의 물의 함유량은 다른 성분의 함유량에 따라서도 변동하지만, 50～75중량% 정도가 바람직하고, 55～70중량% 정도가 더 바람직하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
(1) 타크로리무스 수화물의 용해제의 검토
타크로리무스 수화물의 용해성ㆍ안정성이 우수한 용해제를 찾아내는 것을 목적으로 하고, 여러 유제를 시험했다.
우선, 일반 외용제로 사용 전례가 있는 저극성～고극성의 유제에 대한 타크로리무스 수화물의 용해성을 평가했다. 다수의 유제를 시험본 결과, 8종의 유제가 타크로리무스 수화물에 대해서 0.5% 이상의 용해성을 나타냈다.
다음에, 상기 8종의 유제에 대해서, 이하의 방법에 의해 타크로리무스 수화물의 안정성을 평가했다.
[안정성 시험]
각종 유제에 대한 최대량의 타크로리무스 수화물을 용해시키고(살리실산 에틸렌글리콜, 탄산 프로필렌: 50㎎/g, 클로타미톤, 트리아세틴, 마크로골400, 1,3-부틸렌글리콜: 20㎎/g, 세바스산 디이소프로필: 10㎎/g, 중쇄 지방산 트리글리세라이드: 5㎎/g), 유제용액으로 했다. 이것을 60℃/주위습도 조건하에서 보관하고, 경시적으로 타크로리무스 수화물 함량을 「제15개정 일본약전 일반시험법 액체 크로마토그래피 <2.01>」에 따라서 측정하고, 이하의 수학식에 의해, 잔존율을 산출했다.
Figure pct00001
안정성 시험의 결과를 표 1에 나타낸다. 중쇄 지방산 트리글리세라이드 중에서의 안정성이 가장 높고, 이어서 세바스산 디이소프로필, 클로타미톤 및 살리실산 에틸렌글리콜 중에서의 안정성이 높았다. 또, 본 실시예에서는 중쇄 지방산 트리글리세라이드로서 중쇄 지방산이 카프릴산 및 카프르산인 트리글리세라이드를 사용했다.
Figure pct00002
용해성, 안정성을 고려하고, MCT를 후보 용해제로 선택했다. 또, 4주간 후의 주약 잔존율이 85% 이상이고, 타크로리무스 수화물의 용해도가 MCT보다 높은 유제도 후보 용해제로 선택했다.
(2) 유화제의 검토
상기 (1)에서 선택한 후보용해제를 사용해서 수중유형(O/W형)크림상 조성물을 조제하기 위해서 적절한 유화제를 검토했다.
여러 유화제를 사용하고, MCT를 20중량%의 양으로 함유하는 O/W형 크림상 조성물, 및 MCT와 EGS를 각각 10중량%의 양으로 함유하는 O/W형 크림상 조성물을 조제했다. 크림상 조성물의 조제방법은 후술하는 (3-1)에 기재된 방법에 준했다.
결과를 표 2에 나타낸다. 크림상 조성물의 제제조제 여부로서, 크림상 조성물에 외관상, 분리 등이 인정된 유화제에 대해서는 「×」를, 분리 등이 인정되지 않은 유화제에 대해서는 「○」을 붙인다.
Figure pct00003
상기 시험의 결과, 표 2의 2-1에 나타나 있는 바와 같이 20% MCT 함유 O/W형 크림상 조성물에서는 HLB값이 9 이상의 유화제를 사용했을 경우, 양호한 조성물이 조제 가능했다.
한편, 표 2의 2-2에 나타나 있는 바와 같이 10% MCT+10% EGS 함유 O/W형 크림상 조성물에서는 HLB값이 12 이상의 유화제를 사용했을 경우, 양호한 조성물이 조제 가능했다.
(3) 타크로리무스 수화물을 함유하는 O/W형 크림상 조성물의 조제와 안정성 평가
상기 (1)의 검토에 의거해서 선택한 후보 용해제 및, (2)의 검토에 의거해서 선택한 유화제를 사용해서, 타크로리무스 수화물을 함유하는 O/W형 크림상 조성물을 조제하고, 그 안정성을 평가했다. 이하에, O/W형 크림상 조성물의 조제방법, 및 안정성의 평가방법을 기재한다.
(3-1) O/W 형 크림상 조성물의 조제방법(1예)
미리, 카르복시비닐 폴리머를 정제수에 팽윤시키고, 카르복시비닐 폴리머 수용액으로 했다. 또, 디이소프로판올아민을 정제수에 용해시켜, 디이소프로판올아민 수용액으로 했다.
처방에 따라서, 타크로리무스 수화물, 디부틸하이드록시톨루엔, 파라옥시벤조산 프로필 및 세탄올을 유제에 용해시키고, 유화제를 첨가하고, 유상부(oil phase)로 했다. 한편, 카르복시비닐 폴리머 수용액, 1,3-부틸렌글리콜, 파라옥시벤조산 메틸, 에데트산 나트륨 수화물 및 정제수를 합쳐서 수상부(water phase)로 했다.
유상부, 수상부를 각각 70～90℃로 가온하고, 용해시킨 후, 유상부에 수상부를 첨가하고, 호모믹서를 사용해서 유화처리를 실시했다. 이어서, 디이소프로판올아민 수용액을 첨가한 후, 생성물 온도가 실온이 될 때까지 교반 막대로 교반하고, 균질한 크림제를 제조했다.
단, O/W형 크림상 조성물의 조제 방법은 이것에 한정되지 않는다.
(3-2) 타크로리무스 수화물의 안정성평가
조제한 크림상 조성물을 소정의 조건하에서 보관하고, 경시적으로 타크로리무스 수화물 함량을 「제15개정 일본약전 일반시험법 액체 크로마토그래피<2.01>」에 따라서 측정하고, 상기한 식 1에 의해, 크림상 조성물 중의 타크로리무스 수화물의 잔존율을 산출하고, 조성물 중의 주약 안정성을 평가했다.
크림상 조성물의 안정성 시험을 실시한 결과, 상기(1) 「용해제의 검토」에 있어서 가장 뛰어난 주약 안정성을 나타낸 MCT를 단독으로 사용하기보다, MCT와, 특정한 유제(구체적으로는 IPSE 또는 EGS)의 혼합물을 사용해서 조제한 크림상 조성물이 타크로리무스 수화물의 안정성(잔존율)이 뛰어나다는 결과가 되었다.
이 결과를 표 3 및 표 4에 정리한다. 표 3은 각크림상 조성물의 조성 및 사용한 시약 등의 정보를, 표 4는 각크림상 조성물 중에 있어서의 주약 안정성의 측정결과를 나타낸다. 유제로서 MCT를 단독으로 사용한 조성물을 cream A, MCT와 IPSE의 혼합물을 사용한 조성물을 cream B, MCT와 EGS의 혼합물을 사용한 조성물을 cream C라고 부른다. 또, cream C을 기본처방으로서 추가로 안정성을 향상시킨 처방을 cream D～G라고 부른다.
또, 각 크림상 조성물의 유화제로서 상기 (2) 「유화제의 검토」에 있어서, MCT+EGS에 대해서 특히 뛰어난 유화성을 나타낸 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60(표 2의 2-2 참조)을 사용한 바, MCT단독(cream A), 또는 MCT와 IPSE의 혼합물(cream B)을 유제로서 사용했을 경우에도, 매우 양호한 O/W형 크림상 조성물을 조제할 수 있었다.
Figure pct00004
Figure pct00005
표 4의 4-1에 나타나 있는 바와 같이 유제로서 MCT만을 사용한 조성물(cream A)에서는, 40℃/75%RH의 조건 하에서, 4주일 후의 주약 잔존율은 9 4% 미만이었지만, 유제로서 MCT와 IPSE를 사용한 조성물(cream B) 및 유제로서 MCT와 EGS를 사용한 조성물(cream C)에서는 주약 잔존율은 96%를 넘었다.
또, 표4-2에 나타나 있는 바와 같이, cream C, E, F, G는 25℃/60%RH 및 30℃/65％RH의 조건 하에서 6개월간 보관했을 경우에도, 비율 높은 주약 잔존율을 나타냈다.
Cream C, E, F, G은 같은 유제를 가지는 조성물이다. Cream E는 세탄올을 포함하는 조성물이고, cream C보다 높은 주약 잔존율을 나타냈다. 이것은 세탄올의 계면안정화 작용에 의해, 타크로리무스가 유상 중에 트래핑되고, 수상으로의 분배가 억제되었기 때문으로 생각된다. 또, cream F는, cream C보다 1,3-부틸렌글리콜의 첨가량이 적은 조성물이고, cream C보다 높은 주약 잔존율을 나타냈다. 이것은, 1,3-부틸렌글리콜을 감량한 것에 의해, 타크로리무스의 수상으로의 분배가 억제되었기 때문으로 생각된다. 또, cream G는 디부틸하이드록시톨루엔, 세탄올을 포함하고, 1,3- 부틸렌글리콜을 감량한 조성물이고, cream C보다 높은 주약 잔존율을 나타냈다. 이것은 상기한 세탄올의 첨가 및 1,3-부틸렌글리콜의 감량에 의한 효과에 부가해서, 디부틸하이드록시톨루엔이,타크로리무스의 산화적 분해를 방지하기 때문으로 생각된다.
이렇게, cream E～G는 6개월간 보존했을 경우에도 95%를 넘는 높은 주약 잔존율을 나타내고, Protopic(등록상표) 연고 0.1%(P연고) 와 비교해도 손색이 없는 주약 안정성을 가지고 있음이 실증되었다.
(4) O/W형 크림상 조성물의 유효성( in vitro 인간 피부투과성 평가)
상기 cream A～C 및 Protopic(등록상표) 연고 0.1%(P연고)를 정상 인간 피부(HAB연구기구를 통해서 입수)에 적용했을 때의, 적용 후 24시간에 있어서의 피부 중 농도 및 각질 중량을 비교했다.
Franz형 셀에 인간 복부피부(1.77㎠)을 장착하고, 10㎎의 상기 cream A, B, C 또는 P연고를 개방 적용했다. 소정의 시간 후에 리셉터액(1w/v% 소혈청알부민 함유 인산완충 생리식염수)을 채취하고, 적용 24시간 후의 피부중 타크로리무스 농도 및 각질층 중 타크로리무스량을 정량했다.
결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다. Cream C를 적용해서 24시간 후의 피부 중 타크로리무스 농도 및 각질층 중 타크로리무스량은 P연고와 근사하고 있었다(도 1 및 도 2). 또, 유제로서 MCT만을 함유하는 크림상 조성물(cream A)에 대해서, MCT와 IPSE 또는 EGS를 병용한 크림상 조성물인 MCT+IPSE(cream B) 및 MCT+EGS(cream C)를 사용한 경우에는 주약의 경피 흡수성을 향상시킬 수 있었다.
(5) O/W형 크림상 조성물의 유효성(약효평가)
마우스 접촉성 피부염 모델을 사용하고, cream C의 효력을 검증했다. 1그룹 5마리로 실시했다.
미리 털을 제거한 Balb/c 마우스의 복부에, 감작물질(3w/v% 염화 피크릴(PCL)-에탄올 용액) 0.1㎖을 도포해서 감작하고, 6일 후에 야기 물질(1w/v% 염화 피크릴-아세톤 용액)을 마우스의 우측 이개의 양면에 각 10㎕(계 20㎕) 도포하고, 알러지 반응을 야기했다. 플라세보, cream C 또는 P연고를 알러지 반응 야기의 1시간 후에 우측 이개 양면에 도포했다(10㎎/ear). 알러지 반응 야기 전(이전 값) 및 알러지 반응 야기 24시간 후, 우 및 좌이의 두께를 dial thickness gauge(Mitutoyo Corporation)으로 측정한 후, 이개두께 증가량(mm)을 산출했다.
도 3에, 감작ㆍ야기 처리를 실시한 후, 플라세보 도포후 23시간 후의 증가 이개두께(도면 중의 플라세보), cream C 도포후 23시간 후의 증가 이개두께(도면 중의 cream C), P연고 도포후 23시간 후의 증가 이개두께(도면 중의 P연고)을 각각 나타낸다. 또, 도면 중의 「비감작」이란 감작을 실시하지 않고 야기 처리만을 수행한 그룹에 있어서의 증가 이개두께를 나타내고, 「감작」이란 감작ㆍ야기 처리만을 수행한 그룹에 있어서의 증가 이개두께를 나타낸다. 시험 방법을 표 5에 정리한다.
Figure pct00006
증가 이개두께의 평균값은 「비감작」그룹 6㎛, 「감작」그룹 260㎛, 「플라세보」그룹 231㎛, 「cream C」그룹 118㎛가 되었다. 이것들로부터, cream C는 PCL에 의해 유발되는 이개부종을 플라세보에 비해 대폭 억제하는 것임이 실증되었다.
또, 「P연고」그룹의 증가 이개두께 80㎛는 「cream C」그룹의 그것과 비교했을 경우, 통계학적으로 유의한 차이는 없고, cream C는 P연고와 동일 정도의 약효를 나타내는 것임이 실증되었다.
(6) O/W형 크림상 조성물의 끈적거림의 평가(선행기술과의 비교)
Cream C 및 특허문헌 1(일본공개특허공보 2000-513739호)에 처방 20로서 기재된 조성물 각각에 대해서, 하기의 방법에 의해 「끈적거림」을 평가했다. 처방20은 주약으로서 FK506물질(타크로리무스)을 0.1중량%, 유제로서 미리스틴산 이소프로필과 세바스산 디에틸을 각각 20.0중량%, 유화제로서 모노올레산 폴리옥시에틸렌[20]소르비탄을 2.5중량 %, 친수성 고분자로서 카르복시비닐 폴리머(Carbopol 940)을 1.0중량 %, pH조절제로서 수산화 나트륨을 적당량 포함하고, 잔부를 정제수로 하는 크림상 조성물이다.
「끈적거림」은 피부 면에 대한 손가락의 상하 운동에 의한 부착성에 기인하는 감촉으로 생각되고 있다[참고 문헌 1: 모리타 마사미치 외, 화장품 에멀션의 관능평가와 레올로지적 성질의 관계, J. Soc. Cosmet. Chem, Jpn., 24(2), 91-97(1990)]. 레오미터는 시료가 실린 시료대가 상하로 이동하고, 시료 중에 어댑터가 진입한 후, 박리가 수행된다. 이때, 도 4에 나타나 있는 바와 같은 차트가 수득되고, 일반적으로, +방향의 높이(H+), 면적(A+)는 경도 인자로, -방향의 높이(H-), 면적(A-)는 부착성 인자로 나타난다. 또, A-와 끈적거림에 상관이 있는 것이 보고되고 있고[참고 문헌 2: 이이다 이치로 외, 화장품의 타입분류에 관한 연구, J. Soc. Cosmet. Chem, Jpn., 23(4), 295-300(1990)], 끈적거리기 쉬운 시료일수록, A-가 크고, 즉, 부착성이 큰 값이 된다. 이것으로부터, 본 시험에 있어서도 끈적거림의 지표로서 레오미터에 의한 평가를 실시했다.
<레오미터 측정조건>
레오미터: CR-500DX(Sun Scientific Co., Ltd.)
레오미터 해석 소프트: RHEO DATA ANALYZER for Win(Sun Scientific Co., Ltd.)
사용 어댑터: No.25(20mm)(아크릴제 원주형, 직경 20mm)
측정모드: 20
측정속도(시료대의 이동속도): 120mm/분
시료량: 8g
시료 중으로의 어댑터 진입거리: 2.0mm
결과를 표 6에 나타낸다. 시험의 결과, 본 발명에 따른 cream C는 선행 기술문헌에 따른 처방 20과 비교해서 부착성이 적고, 끈적거리기 어려운 것임이 실증되었다.
Figure pct00007
[정리]
상기 (3)의 결과로부터, MCT를 단독으로 사용한 조성물보다, IPSE 또는 EGS를 MCT와 병용한 조성물이 조성물 중에서의 타크로리무스의 안정성이 향상하는 것임이 실증되었다. 또, 타크로리무스 수화물의 용해성에 대해서도, MCT를 단독으로 사용하는 것 보다, MCT보다도 용해성이 우수한 IPSE 또는 EGS를 병용함으로써 유리하게 작용하는 것으로 생각된다.
또, 상기 (4)의 결과로부터, MCT를 단독으로 사용한 조성물보다, IPSE 또는 EGS를 MCT와 병용한 조성물의 쪽이, 경피 흡수성이 향상하는 것임이 실증되었다. 또, MCT와 병용하는 유제로서 IPSE 또는 EGS의 어느 쪽을 선택하는 가에 따라서, 경피 흡수성의 향상의 정도가 다르기 때문에, 주약의 흡수성을 컨트롤할 수 있는 것임을 알 수 있었다.
즉, 본 발명에 의하면, (a) MCT와 (b) IPSE/EGS의 병용비율(a:b)을 바꾸는 것에 의해서， 또는(b)의 종류나 그 병용 비율(IPSE:EGS)을 바꾸는 것에 의해서, 적응 부위인 병태피부의 피부 중에서 타크로리무스가 최적농도가 되도록 컨트롤할 수 있다.
또, 상기 (5)의 결과로부터, 본 발명에 따른 조성물이 뛰어난 알러지 억제효과를 가지는 것, 상기 (6)의 결과로부터, 본 발명에 따른 조성물이 선행 기술문헌에 개시된 크림상 조성물에 비해서, 뛰어난 사용감을 가지는 것임이 실증되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명에 의하면, 타크로리무스의 안정성이 양호하고, 추가로, 주약의 피부 중 농도를 용이하게 컨트롤 가능한 크림상 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 크림상 조성물은 특히 아토피성 피부염의 치료약으로서 호적하다.

Claims (5)

  1. (A) 타크로리무스, 그 제제학적으로 허용되는 염, 또는 그 제제학적으로 허용되는 용매화물;
    (B) (a) 중쇄 지방산 트리글리세라이드와 (b) 살리실산 에틸렌글리콜 및/또는 세바스산 디이소프로필을 혼합해서 이루어지는 유제;
    (C) HLB값 12 이상의 유화제; 및
    (D) 친수성 고분자를 함유하고,
    pH 값이 4～7인 것을 특징으로 하는 수중유형 크림상 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 중쇄 지방산 트리글리세라이드(a)를 5～30중량%의 양으로, 살리실산 에틸렌글리콜 및/또는 세바스산 디이소프로필(b)를 3～15중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, HLB 값 12 이상의 유화제(C)가 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르, 및 폴리글리세린 지방산 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 고분자(D)가 카르복시비닐 폴리머, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 소수화 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산, 시트르산, 인산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 락트산 나트륨, 시트르산 나트륨, L-아르기닌 및 디이소프로판올아민으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 pH 조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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